Товорафеніб

Товорафеніб — селективний низькомолекулярний інгібітор кінази RAF типу II, що проникає в центральну нервову систему (ЦНС). Гліома низького ступеня злоякісності в дітей часто зумовлена змінами BRAF, такими як злиття або перебудови, які гіперактивують сигнальний шлях RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Товорафеніб призначений для вимкнення цього шляху в таких пухлинах. Ефективність оцінювали в одногруповому відкритому дослідженні (FIREFLY-1) за участю 76 пацієнтів віком від 6 місяців до 25 років із рецидивуючою або рефрактерною гліомою низького ступеня злоякісності.

Механізм дії

• Мішені: інгібує кінази BRAF V600E (мутантну), BRAF дикого типу та CRAF дикого типу, зокрема мономери та димери RAF і злиті білки BRAF, що пригнічує активацію шляху MAPK.
• Шлях: BRAF активується білком RAS і фосфорилює MEK1/2, які, у свою чергу, фосфорилюють ERK1/2 і запускають ріст, проліферацію та диференціацію клітин. Онкогенні зміни BRAF залишають цей каскад постійно активним.
• Спосіб зв’язування: як інгібітор типу II, він зв’язується з кіназою в її конформації «DFG-out». Повідомлень про те, що він спричиняє парадоксальну активацію шляху MAPK, немає.
• Доклінічна активність: протипухлинну активність спостерігали в культивованих клітинах і ксенографтних моделях із мутаціями BRAF V600E та V600D, а також у ксенографтній моделі зі злиттям BRAF.
• Вплив експозиції: вища експозиція пов’язана зі зниженими z-показниками зросту за віком у дітей, а також із вищим ризиком висипу, підвищення печінкових ферментів (АСТ, АЛТ) і підвищення креатинфосфокінази.
• Серцева електрофізіологія: при рекомендованій дозі (380 мг/м² один раз на тиждень, максимум 600 мг) середнього збільшення інтервалу QT більш ніж на 20 мс не спостерігали.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить 3 години (діапазон 1,5–4) після одноразового прийому таблеток або суспензії для перорального застосування. Їжа з високим вмістом жирів не спричинила клінічно значущої зміни Cmax або AUC, але затримала пік до 6,5 години, тому препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Рівноважний стан: при рекомендованій дозі моделювання дає Cmax у рівноважному стані 6,9 мкг/мл та AUC 508 мкг·год/мл. Рівноважний стан досягається приблизно через 12 днів, експозиція зростає пропорційно дозі, клінічно значущого накопичення не відбувається.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу становить приблизно 60 л/м². In vitro препарат на 97,5 % зв’язується з білками плазми крові людини (переважно з альбуміном) і проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.
• Метаболізм: in vitro переважно альдегідоксидазою та CYP2C8; CYP3A, CYP2C9 і CYP2C19 роблять незначний внесок.
• Виведення: термінальний період напіввиведення становить приблизно 56 годин, уявний кліренс — 0,7 л/год/м². Після прийому дози з радіоактивною міткою приблизно 65 % радіоактивності виявлено в калі (8,6 % — у незміненому вигляді) і приблизно 27 % — у сечі (0,2 % — у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: щодо печінкової та ниркової недостатності див. «Застосування та дозування».

• Гліома низького ступеня злоякісності в дітей (LGG): монотерапія в пацієнтів віком від 6 місяців і старше з гліомою низького ступеня злоякісності в дітей, що має злиття або перебудову гена BRAF чи мутацію BRAF V600, у яких захворювання прогресувало після однієї або кількох попередніх системних терапій.
• Підтвердження біомаркера: перед лікуванням злиття або перебудову BRAF чи мутацію BRAF V600 необхідно підтвердити за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням або, якщо такого немає, за допомогою альтернативного валідованого тесту.
• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, і суспензія для перорального застосування мають одне й те саме показання.

• Гіперчутливість до товорафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано в 137 пацієнтів віком від 6 місяців і старше з рецидивуючою або рефрактерною LGG у дітей і зміною BRAF у дослідженні FIREFLY-1 (медіана тривалості лікування 22,5 місяця; медіана віку 9 років, діапазон від 1 до 24; лише 3 пацієнти, 2 %, були віком від 6 місяців і молодше 2 років). Найпоширенішими реакціями були зміна кольору волосся (77,4 %), підвищення креатинфосфокінази в крові (62,0 %), втома й анемія (по 60,6 %), блювання (56,2 %), гіпофосфатемія та головний біль (по 52,6 %), макуло-папульозний висип (50,4 %), гарячка (46,7 %) і затримка росту (43,1 %). У таблиці SmPC лише дві групи частоти.

Дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, паронихія, вірусна інфекція; анемія; зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпоальбумінемія, гіпонатріємія; головний біль; кровотеча (збірний термін, що охоплює носову кровотечу, забій, кровоточивість ясен, гематому, петехії та шлунково-кишкову кровотечу), внутрішньопухлинна кровотеча, припливи; блювання, нудота, запор, біль у животі, стоматит, діарея; висип (збірний термін, що охоплює макуло-папульозний висип і екзему), зміна кольору волосся, сухість шкіри, акнеформний дерматит, свербіж, зміна кольору шкіри, алопеція, реакція фоточутливості; затримка росту, біль у кінцівці, міалгія, артралгія; втома, гарячка, набряк; зниження фосфору в крові та підвищення в крові рівня креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази та білірубіну.

Часті (≥1/100 до <1/10): блефарит, сухість очей.

Інші лабораторні показники, наведені в рядку досліджень таблиці SmPC, — зменшення маси тіла, зменшення кількості лімфоцитів, зменшення кількості лейкоцитів та еозинофілія; групи їх частоти див. у SmPC.

Важливі серйозні реакції:

• Серйозні реакції: найпоширенішими були затримка росту (6,6 %), блювання (6,6 %) і кровотеча з пухлини (5,1 %). Реакціями, що призвели до остаточної відміни препарату більш ніж в одного пацієнта, були затримка росту та кровотеча з пухлини (по 2,9 %).
• Внутрішньопухлинна кровотеча: у 13,9 % пацієнтів (3-го ступеня або вище — у 3,6 %; одна фатальна подія 5-го ступеня — у 0,7 %). Інші кровотечі: у 40,1 % пацієнтів, найчастіше носова кровотеча (32,1 %, переважно 1-го ступеня).
• Затримка росту: зареєстрована у 44,5 % пацієнтів віком 18 років і молодше. Швидкість росту відновилася в пацієнтів, за якими спостерігали після переривання лікування, а в тих, кому проводили рентгенографію кисті для оцінки кісткового віку, передчасного закриття зон росту чи випередження кісткового віку не спостерігали.
• Печінка та м’язи: підвищення АЛТ у 24,8 %, АСТ у 38 % і білірубіну у 14,6 % пацієнтів; підвищення креатинфосфокінази у 62 % (усі несерйозні).
• Шкіра: висип у 83,2 % (3-го ступеня або вище — у 12,4 %); фоточутливість у 14,6 %.

• Сильні або помірні інгібітори CYP2C8 (наприклад, гемфіброзил): імовірно підвищують експозицію товорафенібу та ризик небажаних реакцій. Слід уникати одночасного застосування.
• Сильні або помірні індуктори CYP2C8 (наприклад, карбамазепін): імовірно знижують експозицію товорафенібу та його ефективність. Слід уникати одночасного застосування.
• Субстрати CYP3A: товорафеніб є індуктором CYP3A і, як очікується, знижує експозицію деяких субстратів CYP3A. Слід уникати його застосування із субстратами, у яких невеликі зміни концентрації можуть призвести до серйозної терапевтичної невдачі (наприклад, такролімус); якщо цього уникнути неможливо, слід контролювати втрату ефективності, якщо в SmPC субстрату не зазначено іншого.
• Гормональні контрацептиви: як субстрати CYP3A вони можуть стати неефективними. Слід уникати цієї комбінації; якщо вона неминуча, на період одночасного застосування та протягом 28 днів після припинення прийому товорафенібу слід використовувати додатковий ефективний негормональний метод.
• Дані in vitro: товорафеніб інгібує CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 і MATE1 та індукує CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 і CYP2C19, можливо, у клінічно значущих концентраціях. Він не є субстратом BCRP, P-глікопротеїну, OATP1B1 чи OATP1B3. Докладніше див. розділ 4.5 SmPC.
• Їжа: його можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування має розпочинати й контролювати кваліфікований лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, після підтвердження зміни BRAF. Ojemda приймають перорально один раз на тиждень у регулярно запланований час, незалежно від прийому їжі, а педіатричні пацієнти приймають його під наглядом дорослого. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, і суспензію для перорального застосування можна використовувати взаємозамінно.

Рекомендована доза

• 380 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) один раз на тиждень, максимум 600 мг один раз на тиждень. Дозу для пацієнтів із ППТ менше 0,3 м² не встановлено.
• Тривалість: продовжувати один раз на тиждень до прогресування захворювання, втрати клінічної користі або неприйнятної токсичності.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (100 мг)

• ППТ 0,90–1,12 м²: 400 мг один раз на тиждень.
• ППТ 1,13–1,39 м²: 500 мг один раз на тиждень.
• ППТ 1,40 м² або більше: 600 мг один раз на тиждень.
• ППТ 0,30–0,89 м²: використовувати порошок для приготування суспензії для перорального застосування.
• Таблетки ковтати цілими, запиваючи водою; їх не можна жувати, розрізати чи подрібнювати. Пацієнтам, які не можуть ковтати, або з ППТ менше 0,9 м² слід призначати суспензію для перорального застосування.

Порошок для приготування суспензії для перорального застосування (25 мг/мл)

Об’єми дози приготовленої суспензії 25 мг/мл один раз на тиждень залежно від ППТ:

• 0,30–0,35 м²: 5 мл (125 мг)
• 0,36–0,42 м²: 6 мл (150 мг)
• 0,43–0,48 м²: 7 мл (175 мг)
• 0,49–0,54 м²: 8 мл (200 мг)
• 0,55–0,63 м²: 9 мл (225 мг)
• 0,64–0,77 м²: 11 мл (275 мг)
• 0,78–0,83 м²: 12 мл (300 мг)
• 0,84–0,89 м²: 14 мл (350 мг)
• 0,90–1,05 м²: 15 мл (375 мг)
• 1,06–1,25 м²: 18 мл (450 мг)
• 1,26–1,39 м²: 21 мл (525 мг)
• 1,40 м² або більше: 24 мл (600 мг)

Максимальна доза на флакон становить 300 мг (12 мл). Порошок необхідно приготувати перед використанням (див. розділ 6.6 SmPC); термін придатності приготовленої суспензії становить 15 хвилин. Якщо пацієнт не може ковтати й має назогастральний зонд, суспензію можна вводити через зонд.

Зміна дози при небажаних реакціях

Небажані реакції можуть потребувати зниження дози, переривання або відміни лікування (ступені за NCI CTCAE версії 5.0).

• Зниження дози для таблеток: при ППТ 0,30–1,12 м² перейти на суспензію для перорального застосування (знижені дози див. у її SmPC). При ППТ 1,13–1,39 м² перше зниження — 400 мг один раз на тиждень, друге — суспензія для перорального застосування. При ППТ 1,40 м² або більше перше зниження — 500 мг один раз на тиждень, друге — 400 мг один раз на тиждень. Знижені дози для суспензії наведено в SmPC порошку для приготування суспензії для перорального застосування.
• Кровотеча та внутрішньопухлинна кровотеча: при непереносимій події 2-го ступеня або події 3-го ступеня призупинити лікування; при покращенні до 0–1-го ступеня відновити у зниженій дозі, а за відсутності покращення розглянути остаточну відміну. Те саме стосується першої події 4-го ступеня; при повторній події 4-го ступеня відмінити препарат остаточно.
• Токсичність з боку шкіри, зокрема фоточутливість: при непереносимій події 2-го ступеня або події 3-го чи 4-го ступеня призупинити лікування; при покращенні до 0–1-го ступеня відновити у зниженій дозі, а за відсутності покращення розглянути остаточну відміну.
• Події з боку печінки: при підвищенні АСТ або АЛТ 3-го ступеня чи білірубіну 3-го ступеня призупинити лікування. Після покращення до 2-го ступеня або нижче (або до вихідного рівня) відновити в колишній дозі, якщо відхилення минає протягом 8 днів, або в нижчій дозі, якщо ні. При першій події 4-го ступеня призупинити лікування й відновити в нижчій дозі після покращення до 0–1-го ступеня (за відсутності покращення розглянути відміну); при повторній події 4-го ступеня відмінити препарат остаточно.
• Інші небажані реакції: при непереносимій події 2-го ступеня або події 3-го ступеня призупинити лікування й відновити у зниженій дозі після покращення до 0–1-го ступеня, розглянувши остаточну відміну за відсутності покращення. При 4-му ступені призупинити лікування, відновити у зниженій дозі після покращення до 0–1-го ступеня та розглянути відміну за відсутності покращення.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при незначно змінених показниках функції печінки (білірубін до верхньої межі норми при підвищеній АСТ або білірубін вище 1 і до 1,5 раза від верхньої межі при будь-якій АСТ). Не вивчалося при помірно (білірубін вище 1,5 і до 3 разів від верхньої межі) або різко (більше 3 разів від верхньої межі) змінених показниках; таких пацієнтів слід ретельно спостерігати.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності (рШКФ 30 мл/хв/1,73 м² або більше). Не вивчалося при тяжкій недостатності.
• Діти: клінічний досвід застосування в дітей обмежений, особливо у віці від 6 місяців до 2 років. Безпеку та ефективність у дітей віком до 6 місяців не встановлено, дані відсутні.

Пропущена доза або блювання

• Якщо дозу пропущено на 3 дні або менше, її слід прийняти якомога швидше, а наступну дозу — у звичайний день. Якщо пропуск становить понад 3 дні, дозу слід пропустити й прийняти наступну у звичайний день. Між прийомами доз має минати щонайменше 4 дні.
• Якщо блювання виникає одразу після прийому дози, дозу слід повторити.

Внутрішньопухлинні та інші кровотечі

Геморагічні події, зокрема внутрішньопухлинна та внутрішньочерепна кровотеча з пухлини, трапляються дуже часто. Одночасне застосування антикоагулянтів і антитромбоцитарної терапії може підвищувати ризик. Пацієнтів і осіб, які доглядають за ними, слід інформувати про ризик, а ознаки й симптоми кровотечі слід регулярно контролювати. Події коригують перериванням прийому, зниженням дози або відміною препарату.

Вплив на ріст

Зниження швидкості росту трапляється дуже часто. Ріст і розвиток слід контролювати до початку лікування, регулярно під час лікування та після його припинення.

Функція печінки

АСТ, АЛТ і білірубін слід визначати до початку лікування, через 1 місяць після початку та регулярно під час лікування. Залежно від тяжкості лікування призупиняють і відновлюють у колишній або зниженій дозі після покращення чи остаточно відміняють.

Токсичність з боку шкіри та фоточутливість

Слід контролювати появу нових або посилення наявних шкірних реакцій і розглянути консультацію дерматолога та підтримувальну терапію. Пацієнтам та особам, які доглядають за ними, слід радити захищатися від ультрафіолетового випромінювання сонцезахисним засобом (SPF 50 або вище), сонцезахисними окулярами та захисним одягом.

Нейрофіброматоз 1-го типу (НФ1)

Доклінічні дані на моделях НФ1 без змін BRAF дають змогу припустити, що товорафеніб може сприяти росту пухлини в пацієнтів із пухлинами, пов’язаними з НФ1, тому перед лікуванням зміну BRAF необхідно підтвердити.

Контрацепція, вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку перед початком лікування слід зробити тест на вагітність, а під час терапії та протягом 28 днів після останньої дози вони повинні використовувати ефективну негормональну контрацепцію, наприклад бар’єрний метод, оскільки товорафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів. Пацієнти чоловічої статі, партнерки яких мають репродуктивний потенціал, повинні використовувати презервативи та ефективну контрацепцію під час лікування й протягом 2 тижнів після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування в жінок під час вагітності немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Його не слід призначати вагітним жінкам, якщо потенційна користь для матері не переважає можливий ризик для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає товорафеніб у грудне молоко. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та протягом 2 тижнів після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людини немає. Результати досліджень на тваринах свідчать, що препарат може впливати на фертильність у самців і самок і що це може бути незворотним.

Допоміжні речовини

Кожна таблетка 100 мг містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично «не містить натрію».

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Товорафеніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам слід враховувати, що він може спричиняти втому.

Таблетки та порошок для приготування суспензії для перорального застосування Ojemda не потребують особливих умов зберігання. Таблетки постачаються в блістерах (PCTFE, ламінований між шарами PVC, з підкладкою з алюмінієвої фольги) по 4, 5 або 6 таблеток у картонних пачках по 16, 20 або 24 таблетки; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж.

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: 3 роки.
• Порошок для приготування суспензії для перорального застосування: 3 роки.
• Приготовлена суспензія для перорального застосування: 15 хвилин.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням. Лікування має розпочинати й контролювати кваліфікований лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Діти приймають Ojemda вдома один раз на тиждень під наглядом дорослого, тому таблетки та порошок для приготування суспензії для перорального застосування постачаються за рецептом родині чи особам, які доглядають за пацієнтом, або до клініки, що його лікує.