Tovorafénib

Le tovorafénib est un inhibiteur sélectif à petite molécule de la kinase RAF de type II, qui pénètre dans le système nerveux central (SNC). Le gliome pédiatrique de bas grade est souvent déclenché par des altérations de BRAF, telles que des fusions ou des réarrangements, qui hyperactivent la voie de signalisation RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Le tovorafénib est conçu pour désactiver cette voie dans ces tumeurs. L’efficacité a été évaluée dans une étude ouverte à un seul bras (FIREFLY-1) chez 76 patients âgés de 6 mois à 25 ans atteints d’un gliome de bas grade en rechute ou réfractaire.

Mécanisme d’action

• Cibles : inhibe les kinases BRAF V600E mutée, BRAF de type sauvage et CRAF de type sauvage, y compris les monomères et dimères de RAF et les fusions de BRAF, ce qui supprime l’activation de la voie des MAPK.
• Voie : BRAF est activée par RAS et phosphoryle MEK1/2, qui à leur tour phosphorylent ERK1/2 et favorisent la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires. Les altérations oncogéniques de BRAF laissent cette cascade activée en permanence.
• Mode de liaison : en tant qu’inhibiteur de type II, il se lie à la kinase dans sa conformation « DFG-out ». Il n’est pas rapporté qu’il provoque une activation paradoxale de la voie des MAPK.
• Activité préclinique : une activité antitumorale a été observée dans des cellules en culture et dans des modèles de xénogreffe porteurs des mutations BRAF V600E et V600D, ainsi que dans un modèle de xénogreffe porteur d’une fusion de BRAF.
• Effets de l’exposition : une exposition plus élevée est associée à une réduction des scores z de taille pour l’âge chez l’enfant, et à un risque plus élevé d’éruption cutanée, d’élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) et d’élévation de la créatine phosphokinase.
• Électrophysiologie cardiaque : à la dose recommandée (380 mg/m² une fois par semaine, maximum 600 mg), aucune augmentation moyenne de l’intervalle QT de plus de 20 ms n’a été observée.

Pharmacocinétique

• Absorption : le délai médian pour atteindre la concentration maximale est de 3 heures (intervalle 1,5–4) après une dose unique de comprimés ou de suspension buvable. Un repas riche en graisses n’a entraîné aucune modification cliniquement significative de la Cmax ni de l’ASC, mais a retardé le pic à 6,5 heures ; il peut donc être pris pendant ou en dehors des repas.
• État d’équilibre : à la dose recommandée, la modélisation donne une Cmax à l’état d’équilibre de 6,9 µg/ml et une ASC de 508 µg·h/ml. L’état d’équilibre est atteint après environ 12 jours, l’exposition augmente proportionnellement à la dose et il n’y a pas d’accumulation cliniquement significative.
• Distribution : le volume de distribution apparent est d’environ 60 l/m². Il est lié à 97,5 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro (principalement l’albumine) et traverse la barrière hémato-encéphalique.
• Métabolisme : principalement par l’aldéhyde oxydase et le CYP2C8 in vitro ; le CYP3A, le CYP2C9 et le CYP2C19 y contribuent dans une moindre mesure.
• Élimination : la demi-vie terminale est d’environ 56 heures et la clairance apparente de 0,7 l/h/m². Après une dose radiomarquée, environ 65 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces (8,6 % sous forme de médicament inchangé) et environ 27 % dans les urines (0,2 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : voir Administration et posologie pour l’insuffisance hépatique et rénale.

• Gliome pédiatrique de bas grade (GBG) : monothérapie chez les patients âgés de 6 mois et plus atteints d’un gliome pédiatrique de bas grade porteur d’une fusion ou d’un réarrangement de BRAF, ou d’une mutation BRAF V600, en progression après un ou plusieurs traitements systémiques antérieurs.
• Confirmation du biomarqueur : avant le traitement, la fusion ou le réarrangement de BRAF, ou la mutation BRAF V600, doit être confirmé à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE ayant la destination correspondante ou, à défaut, d’un autre test validé.
• Les comprimés pelliculés et la suspension buvable ont la même indication.

• Hypersensibilité au tovorafénib ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de 137 patients âgés de 6 mois et plus atteints d’un GBG pédiatrique en rechute ou réfractaire avec une altération de BRAF dans l’étude FIREFLY-1 (durée médiane de traitement 22,5 mois ; âge médian 9 ans, intervalle de 1 à 24 ; seulement 3 patients, soit 2 %, étaient âgés de 6 mois à moins de 2 ans). Les réactions les plus fréquentes ont été des modifications de la couleur des cheveux (77,4 %), une augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (62,0 %), la fatigue et l’anémie (60,6 % chacune), les vomissements (56,2 %), l’hypophosphatémie et les céphalées (52,6 % chacune), l’éruption maculo-papuleuse (50,4 %), la fièvre (46,7 %) et le retard de croissance (43,1 %). Le tableau du RCP ne comporte que deux groupes de fréquence.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, paronychie, infection virale ; anémie ; diminution de l’appétit, hypokaliémie, hypoalbuminémie, hyponatrémie ; céphalées ; hémorragie (terme regroupé incluant épistaxis, contusion, saignement gingival, hématome, pétéchies et hémorragie gastro-intestinale), hémorragie intratumorale, bouffées vasomotrices ; vomissements, nausées, constipation, douleur abdominale, stomatite, diarrhée ; éruption cutanée (terme regroupé incluant l’éruption maculo-papuleuse et l’eczéma), modifications de la couleur des cheveux, sécheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, décoloration cutanée, alopécie, réaction de photosensibilité ; retard de croissance, douleur dans un membre, myalgie, arthralgie ; fatigue, fièvre, œdème ; diminution du phosphore sanguin et augmentation de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase, de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase et de la bilirubine sanguines.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : blépharite, sécheresse oculaire.

Les autres anomalies biologiques listées dans la ligne des investigations du RCP sont la perte de poids, la diminution du nombre de lymphocytes, la diminution du nombre de globules blancs et l’éosinophilie ; voir le RCP pour leurs groupes de fréquence.

Réactions graves importantes :

• Réactions graves : les plus fréquentes ont été le retard de croissance (6,6 %), les vomissements (6,6 %) et l’hémorragie tumorale (5,1 %). Les réactions ayant conduit à l’arrêt définitif chez plus d’un patient ont été le retard de croissance et l’hémorragie tumorale (2,9 % chacune).
• Hémorragie intratumorale : 13,9 % des patients (grade 3 ou supérieur chez 3,6 % ; un événement fatal de grade 5 chez 0,7 %). Autres hémorragies : 40,1 % des patients, le plus souvent épistaxis (32,1 %, principalement de grade 1).
• Retard de croissance : rapporté chez 44,5 % des patients âgés de 18 ans ou moins. La vitesse de croissance s’est rétablie chez les patients suivis après l’interruption du traitement et, parmi ceux ayant eu des radiographies de la main pour évaluer l’âge osseux, aucune fermeture prématurée des cartilages de croissance ni avance de l’âge osseux n’a été observée.
• Foie et muscle : élévation de l’ALAT chez 24,8 %, de l’ASAT chez 38 % et de la bilirubine chez 14,6 % des patients ; élévation de la créatine phosphokinase chez 62 % (toutes non graves).
• Peau : éruption cutanée chez 83,2 % (grade 3 ou supérieur chez 12,4 %) ; photosensibilité chez 14,6 %.

• Inhibiteurs forts ou modérés du CYP2C8 (par exemple le gemfibrozil) : on prévoit qu’ils augmentent l’exposition au tovorafénib et le risque d’effets indésirables. Éviter l’administration concomitante.
• Inducteurs forts ou modérés du CYP2C8 (par exemple la carbamazépine) : on prévoit qu’ils diminuent l’exposition au tovorafénib et son efficacité. Éviter l’administration concomitante.
• Substrats du CYP3A : le tovorafénib est un inducteur du CYP3A et devrait diminuer l’exposition à certains substrats du CYP3A. L’éviter avec les substrats pour lesquels de petites variations de concentration pourraient entraîner un échec thérapeutique grave (par exemple le tacrolimus) ; si cela ne peut être évité, surveiller la perte d’efficacité, sauf indication contraire dans le RCP du substrat.
• Contraceptifs hormonaux : en tant que substrats du CYP3A, ils peuvent devenir inefficaces. Éviter l’association ; si elle est inévitable, utiliser une méthode non hormonale efficace supplémentaire pendant l’administration concomitante et pendant 28 jours après l’arrêt du tovorafénib.
• Données in vitro : le tovorafénib inhibe le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A, la BCRP, l’OATP1B1, l’OATP1B3 et la MATE1, et induit le CYP3A, le CYP2C8, le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9 et le CYP2C19, éventuellement à des concentrations cliniquement pertinentes. Il n’est pas un substrat de la BCRP, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 ni de l’OATP1B3. Voir la rubrique 4.5 du RCP pour plus de détails.
• Aliments : il peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié ayant l’expérience de l’utilisation des médicaments anticancéreux, après confirmation de l’altération de BRAF. Ojemda se prend par voie orale une fois par semaine à un moment régulièrement planifié, pendant ou en dehors des repas, et les patients pédiatriques le prennent sous la surveillance d’un adulte. Les comprimés pelliculés et la suspension buvable peuvent être utilisés de manière interchangeable.

Dose recommandée

• 380 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine, avec un maximum de 600 mg une fois par semaine. Aucune dose n’a été établie pour les patients dont la SC est inférieure à 0,3 m².
• Durée : poursuivre une fois par semaine jusqu’à la progression de la maladie, la perte du bénéfice clinique ou une toxicité inacceptable.

Comprimés pelliculés (100 mg)

• SC de 0,90–1,12 m² : 400 mg une fois par semaine.
• SC de 1,13–1,39 m² : 500 mg une fois par semaine.
• SC de 1,40 m² ou plus : 600 mg une fois par semaine.
• SC de 0,30–0,89 m² : utiliser la poudre pour suspension buvable.
• Avaler les comprimés entiers avec de l’eau ; ils ne doivent pas être mâchés, coupés ni écrasés. Les patients qui ne peuvent pas avaler, ou dont la SC est inférieure à 0,9 m², doivent recevoir la suspension buvable.

Poudre pour suspension buvable (25 mg/ml)

Volumes de dose de la suspension reconstituée à 25 mg/ml, une fois par semaine, selon la SC :

• 0,30–0,35 m² : 5 ml (125 mg)
• 0,36–0,42 m² : 6 ml (150 mg)
• 0,43–0,48 m² : 7 ml (175 mg)
• 0,49–0,54 m² : 8 ml (200 mg)
• 0,55–0,63 m² : 9 ml (225 mg)
• 0,64–0,77 m² : 11 ml (275 mg)
• 0,78–0,83 m² : 12 ml (300 mg)
• 0,84–0,89 m² : 14 ml (350 mg)
• 0,90–1,05 m² : 15 ml (375 mg)
• 1,06–1,25 m² : 18 ml (450 mg)
• 1,26–1,39 m² : 21 ml (525 mg)
• 1,40 m² ou plus : 24 ml (600 mg)

La dose maximale par flacon est de 300 mg (12 ml). La poudre doit être reconstituée avant utilisation (voir la rubrique 6.6 du RCP) ; la suspension reconstituée a une durée de conservation de 15 minutes. Si le patient ne peut pas avaler et qu’une sonde nasogastrique est en place, la suspension peut être administrée par la sonde.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

Les effets indésirables peuvent nécessiter une réduction de dose, une interruption ou un arrêt du traitement (grades selon la NCI CTCAE version 5.0).

• Réductions de dose pour les comprimés : pour une SC de 0,30–1,12 m², passer à la suspension buvable (voir son RCP pour les doses réduites). Pour une SC de 1,13–1,39 m², la première réduction est de 400 mg une fois par semaine et la seconde est la suspension buvable. Pour une SC de 1,40 m² ou plus, la première réduction est de 500 mg une fois par semaine et la seconde de 400 mg une fois par semaine. Les doses réduites pour la suspension figurent dans le RCP de la poudre pour suspension buvable.
• Hémorragie et hémorragie intratumorale : en cas de grade 2 intolérable ou de grade 3, interrompre le traitement ; en cas d’amélioration jusqu’au grade 0–1, le reprendre à dose réduite et, en l’absence d’amélioration, envisager l’arrêt définitif. Il en va de même pour un premier événement de grade 4 ; arrêter définitivement en cas d’événement de grade 4 récurrent.
• Toxicité cutanée, y compris la photosensibilité : en cas de grade 2 intolérable, ou de grade 3 ou 4, interrompre le traitement ; en cas d’amélioration jusqu’au grade 0–1, le reprendre à dose réduite et, en l’absence d’amélioration, envisager l’arrêt définitif.
• Événements hépatiques : en cas d’ASAT ou d’ALAT de grade 3, ou de bilirubine de grade 3, interrompre le traitement. Une fois l’amélioration obtenue jusqu’au grade 2 ou moins (ou à la valeur initiale), le reprendre à la même dose si l’anomalie se résorbe en 8 jours, ou à une dose plus faible dans le cas contraire. En cas de premier événement de grade 4, interrompre le traitement et le reprendre à une dose plus faible après amélioration jusqu’au grade 0–1 (envisager l’arrêt en l’absence d’amélioration) ; arrêter définitivement en cas d’événement de grade 4 récurrent.
• Autres effets indésirables : en cas de grade 2 intolérable ou de grade 3, interrompre le traitement et le reprendre à dose réduite après amélioration jusqu’au grade 0–1, en envisageant l’arrêt définitif en l’absence d’amélioration. En cas de grade 4, interrompre le traitement, le reprendre à dose réduite après amélioration jusqu’au grade 0–1 et envisager l’arrêt en l’absence d’amélioration.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas de tests de la fonction hépatique légèrement anormaux (bilirubine jusqu’à la limite supérieure de la normale avec ASAT élevée, ou bilirubine supérieure à 1 et jusqu’à 1,5 fois la limite avec toute valeur d’ASAT). Non étudié en cas de tests modérément anormaux (bilirubine supérieure à 1,5 et jusqu’à 3 fois la limite) ou sévèrement anormaux (supérieure à 3 fois) ; surveiller attentivement ces patients.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée (DFGe de 30 ml/min/1,73 m² ou plus). Non étudié en cas d’insuffisance sévère.
• Enfants : l’expérience clinique pédiatrique est limitée, en particulier entre 6 mois et 2 ans. La sécurité et l’efficacité avant l’âge de 6 mois n’ont pas été établies et aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

• Si une dose est oubliée depuis 3 jours ou moins, la prendre dès que possible et prendre la dose suivante au jour habituel. Si elle est oubliée depuis plus de 3 jours, la sauter et prendre la dose suivante au jour habituel. Au moins 4 jours doivent séparer les doses.
• Si des vomissements surviennent immédiatement après une dose, répéter la dose.

Hémorragie intratumorale et autres hémorragies

Les événements hémorragiques, y compris l’hémorragie tumorale intratumorale et intracrânienne, sont très fréquents. L’utilisation concomitante d’anticoagulants et d’antiagrégants plaquettaires peut augmenter le risque. Les patients et les aidants doivent être informés du risque, et les signes et symptômes de saignement doivent être surveillés régulièrement. Les événements sont pris en charge par une interruption de dose, une réduction de dose ou un arrêt du traitement.

Effet sur la croissance

Les réductions de la vitesse de croissance sont très fréquentes. Surveiller la croissance et le développement avant le début du traitement, régulièrement pendant celui-ci et après son arrêt.

Fonction hépatique

Contrôler l’ASAT, l’ALAT et la bilirubine avant le début du traitement, 1 mois après le début et régulièrement pendant le traitement. Interrompre le traitement et le reprendre à la même dose ou à une dose réduite après amélioration, ou l’arrêter définitivement, selon la gravité.

Toxicité cutanée et photosensibilité

Surveiller l’apparition ou l’aggravation de réactions cutanées et envisager une consultation dermatologique et des soins de support. Il convient de conseiller aux patients et aux aidants de se protéger de l’exposition aux ultraviolets avec un écran solaire (FPS 50 ou plus), des lunettes de soleil et des vêtements protecteurs.

Neurofibromatose de type 1 (NF1)

Les données non cliniques issues de modèles de NF1 sans altération de BRAF suggèrent que le tovorafénib pourrait favoriser la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs associées à la NF1 ; une altération de BRAF doit donc être confirmée avant le traitement.

Contraception, grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant le début du traitement et doivent utiliser une contraception non hormonale efficace, telle qu’une méthode barrière, pendant le traitement et pendant 28 jours après la dernière dose, car le tovorafénib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs et une contraception efficace pendant le traitement et pendant 2 semaines après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte et les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Il ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque possible pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le tovorafénib passe dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant 2 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Les observations chez l’animal suggèrent qu’il pourrait affecter la fertilité chez les mâles et les femelles et que cela pourrait ne pas être réversible.

Excipients

Chaque comprimé de 100 mg contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite

Le tovorafénib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent savoir qu’il peut provoquer de la fatigue.

Les comprimés et la poudre pour suspension buvable d’Ojemda ne nécessitent aucune précaution particulière de conservation. Les comprimés sont présentés en plaquettes (PCTFE laminé entre PVC, avec un support en feuille d’aluminium) de 4, 5 ou 6 comprimés, en boîtes de 16, 20 ou 24 comprimés ; il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.

• Comprimés pelliculés : 3 ans.
• Poudre pour suspension buvable : 3 ans.
• Suspension buvable reconstituée : 15 minutes.

Sur ordonnance uniquement (Rx), à prescription médicale restreinte. Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié ayant l’expérience de l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les enfants prennent Ojemda à domicile une fois par semaine sous la surveillance d’un adulte ; les comprimés et la poudre pour suspension buvable sont donc fournis, sur ordonnance, à la famille ou aux aidants du patient, ou à la clinique qui le traite.