Tovorafenib

Tovorafenib è un inibitore selettivo a piccole molecole della chinasi RAF di tipo II, che penetra nel sistema nervoso centrale (SNC). Il glioma pediatrico di basso grado è spesso determinato da alterazioni di BRAF, come fusioni o riarrangiamenti, che iperattivano la via di segnalazione RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Tovorafenib è progettato per disattivare tale via in questi tumori. L’efficacia è stata valutata in uno studio in aperto, a braccio singolo (FIREFLY-1), su 76 pazienti di età compresa tra 6 mesi e 25 anni con glioma di basso grado recidivante o refrattario.

Meccanismo d’azione

• Bersagli: inibisce le chinasi BRAF V600E mutata, BRAF wild-type e CRAF wild-type, compresi i monomeri e i dimeri di RAF e le fusioni di BRAF, il che sopprime l’attivazione della via MAPK.
• Via: BRAF è attivata da RAS e fosforila MEK1/2, che a loro volta fosforilano ERK1/2 e promuovono la crescita, la proliferazione e la differenziazione cellulare. Le alterazioni oncogeniche di BRAF lasciano questa cascata permanentemente attiva.
• Modalità di legame: come inibitore di tipo II, si lega alla chinasi nella sua conformazione «DFG-out». Non è riportato che causi un’attivazione paradossa della via MAPK.
• Attività preclinica: è stata osservata attività antitumorale in cellule in coltura e in modelli di xenotrapianto con mutazioni BRAF V600E e V600D e in un modello di xenotrapianto con una fusione di BRAF.
• Effetti dell’esposizione: una maggiore esposizione è associata a una riduzione dei punteggi z di altezza per età nei bambini e a un rischio più elevato di eruzione cutanea, aumento degli enzimi epatici (AST, ALT) e aumento della creatinfosfochinasi.
• Elettrofisiologia cardiaca: alla dose raccomandata (380 mg/m² una volta alla settimana, massimo 600 mg) non è stato osservato alcun aumento medio dell’intervallo QT superiore a 20 ms.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano per raggiungere la concentrazione massima è di 3 ore (intervallo 1,5–4) dopo una singola dose di compresse o di sospensione orale. Un pasto ricco di grassi non ha causato alcuna variazione clinicamente significativa della Cmax o dell’AUC, ma ha ritardato il picco a 6,5 ore, quindi può essere assunto con o senza cibo.
• Stato stazionario: alla dose raccomandata, la modellizzazione fornisce una Cmax allo stato stazionario di 6,9 µg/ml e un’AUC di 508 µg·h/ml. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 12 giorni, l’esposizione aumenta in proporzione alla dose e non si verifica un accumulo clinicamente significativo.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente è di circa 60 l/m². Si lega per il 97,5% alle proteine plasmatiche umane in vitro (principalmente l’albumina) e attraversa la barriera ematoencefalica.
• Metabolismo: principalmente da parte dell’aldeide ossidasi e del CYP2C8 in vitro; CYP3A, CYP2C9 e CYP2C19 contribuiscono in misura minore.
• Eliminazione: l’emivita terminale è di circa 56 ore e la clearance apparente di 0,7 l/h/m². Dopo una dose radiomarcata, circa il 65% della radioattività è stato recuperato nelle feci (l’8,6% come farmaco immodificato) e circa il 27% nelle urine (lo 0,2% immodificato).
• Popolazioni speciali: vedere Somministrazione e posologia per l’insufficienza epatica e renale.

• Glioma pediatrico di basso grado (LGG): monoterapia nei pazienti di età pari o superiore a 6 mesi con glioma pediatrico di basso grado con una fusione o un riarrangiamento di BRAF, o una mutazione BRAF V600, che hanno avuto una progressione dopo una o più terapie sistemiche precedenti.
• Conferma del biomarcatore: prima del trattamento, la fusione o il riarrangiamento di BRAF, o la mutazione BRAF V600, deve essere confermata con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marcatura CE con la corrispondente destinazione d’uso oppure, se non ne è disponibile alcuno, con un test alternativo validato.
• Le compresse rivestite con film e la sospensione orale hanno la stessa indicazione.

• Ipersensibilità a tovorafenib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da 137 pazienti di età pari o superiore a 6 mesi con LGG pediatrico recidivante o refrattario e un’alterazione di BRAF nello studio FIREFLY-1 (trattamento mediano di 22,5 mesi; età mediana 9 anni, intervallo da 1 a 24; solo 3 pazienti, il 2%, avevano un’età compresa tra 6 mesi e meno di 2 anni). Le reazioni più comuni sono state alterazioni del colore dei capelli (77,4%), aumento della creatinfosfochinasi ematica (62,0%), affaticamento e anemia (60,6% ciascuno), vomito (56,2%), ipofosfatemia e cefalea (52,6% ciascuna), eruzione cutanea maculo-papulare (50,4%), piressia (46,7%) e ritardo della crescita (43,1%). La tabella dell’RCP comprende solo due gruppi di frequenza.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, paronichia, infezione virale; anemia; appetito ridotto, ipopotassiemia, ipoalbuminemia, iponatriemia; cefalea; emorragia (termine raggruppato che comprende epistassi, contusione, sanguinamento gengivale, ematoma, petecchie ed emorragia gastrointestinale), emorragia intratumorale, rossore; vomito, nausea, stipsi, dolore addominale, stomatite, diarrea; eruzione cutanea (termine raggruppato che comprende eruzione maculo-papulare ed eczema), alterazioni del colore dei capelli, cute secca, dermatite acneiforme, prurito, alterazione del colore della cute, alopecia, reazione di fotosensibilità; ritardo della crescita, dolore a un arto, mialgia, artralgia; affaticamento, piressia, edema; fosforo ematico diminuito e aumento della creatinfosfochinasi, della lattato deidrogenasi, dell’aspartato aminotransferasi, dell’alanina aminotransferasi e della bilirubina ematiche.

Comuni (≥1/100, <1/10): blefarite, secchezza oculare.

Altri reperti di laboratorio elencati nella riga degli esami diagnostici dell’RCP sono peso diminuito, conta dei linfociti diminuita, conta dei globuli bianchi diminuita ed eosinofilia; per i relativi gruppi di frequenza vedere l’RCP.

Reazioni gravi importanti:

• Reazioni gravi: le più comuni sono state ritardo della crescita (6,6%), vomito (6,6%) ed emorragia tumorale (5,1%). Le reazioni che hanno portato alla sospensione definitiva in più di un paziente sono state ritardo della crescita ed emorragia tumorale (2,9% ciascuna).
• Emorragia intratumorale: 13,9% dei pazienti (grado 3 o superiore nel 3,6%; un evento fatale di grado 5 nello 0,7%). Altre emorragie: 40,1% dei pazienti, più spesso epistassi (32,1%, per lo più di grado 1).
• Ritardo della crescita: segnalato nel 44,5% dei pazienti di età pari o inferiore a 18 anni. La velocità di crescita si è ripresa nei pazienti seguiti dopo l’interruzione del trattamento e, tra quelli sottoposti a radiografia della mano per valutare l’età ossea, non sono stati osservati né chiusura prematura delle cartilagini di accrescimento né avanzamento dell’età ossea.
• Fegato e muscoli: ALT aumentata nel 24,8%, AST nel 38% e bilirubina nel 14,6% dei pazienti; creatinfosfochinasi aumentata nel 62% (tutte non gravi).
• Cute: eruzione cutanea nell’83,2% (grado 3 o superiore nel 12,4%); fotosensibilità nel 14,6%.

• Inibitori forti o moderati del CYP2C8 (ad esempio gemfibrozil): si prevede che aumentino l’esposizione a tovorafenib e il rischio di reazioni avverse. Evitare la co-somministrazione.
• Induttori forti o moderati del CYP2C8 (ad esempio carbamazepina): si prevede che riducano l’esposizione a tovorafenib e la sua efficacia. Evitare la co-somministrazione.
• Substrati del CYP3A: tovorafenib è un induttore del CYP3A e si prevede che riduca l’esposizione di alcuni substrati del CYP3A. Evitarlo con substrati per i quali piccole variazioni della concentrazione potrebbero causare un grave fallimento terapeutico (ad esempio tacrolimus); se ciò non è evitabile, monitorare la perdita di efficacia, salvo diversa indicazione dell’RCP del substrato.
• Contraccettivi ormonali: essendo substrati del CYP3A, possono diventare inefficaci. Evitare l’associazione; se inevitabile, usare un metodo non ormonale efficace aggiuntivo durante la co-somministrazione e per 28 giorni dopo l’interruzione di tovorafenib.
• Dati in vitro: tovorafenib inibisce CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e MATE1 e induce CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19, potenzialmente a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non è un substrato di BCRP, della glicoproteina P, di OATP1B1 o di OATP1B3. Per ulteriori dettagli vedere il paragrafo 4.5 dell’RCP.
• Cibo: può essere assunto con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali, dopo la conferma dell’alterazione di BRAF. Ojemda si assume per via orale una volta alla settimana in un orario stabilito regolarmente, con o senza cibo, e i pazienti pediatrici lo assumono sotto la supervisione di un adulto. Le compresse rivestite con film e la sospensione orale possono essere usate in modo intercambiabile.

Dose raccomandata

• 380 mg/m² di superficie corporea (BSA) una volta alla settimana, con un massimo di 600 mg una volta alla settimana. Non è stata stabilita una dose per i pazienti con BSA inferiore a 0,3 m².
• Durata: continuare una volta alla settimana fino a progressione della malattia, perdita del beneficio clinico o tossicità inaccettabile.

Compresse rivestite con film (100 mg)

• BSA 0,90–1,12 m²: 400 mg una volta alla settimana.
• BSA 1,13–1,39 m²: 500 mg una volta alla settimana.
• BSA di 1,40 m² o superiore: 600 mg una volta alla settimana.
• BSA 0,30–0,89 m²: usare la polvere per sospensione orale.
• Deglutire le compresse intere con acqua; non devono essere masticate, tagliate o frantumate. Ai pazienti che non riescono a deglutire, o con BSA inferiore a 0,9 m², deve essere somministrata la sospensione orale.

Polvere per sospensione orale (25 mg/ml)

Volumi di dose della sospensione ricostituita da 25 mg/ml, una volta alla settimana, in base alla BSA:

• 0,30–0,35 m²: 5 ml (125 mg)
• 0,36–0,42 m²: 6 ml (150 mg)
• 0,43–0,48 m²: 7 ml (175 mg)
• 0,49–0,54 m²: 8 ml (200 mg)
• 0,55–0,63 m²: 9 ml (225 mg)
• 0,64–0,77 m²: 11 ml (275 mg)
• 0,78–0,83 m²: 12 ml (300 mg)
• 0,84–0,89 m²: 14 ml (350 mg)
• 0,90–1,05 m²: 15 ml (375 mg)
• 1,06–1,25 m²: 18 ml (450 mg)
• 1,26–1,39 m²: 21 ml (525 mg)
• 1,40 m² o superiore: 24 ml (600 mg)

La dose massima per flacone è di 300 mg (12 ml). La polvere deve essere ricostituita prima dell’uso (vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP); la sospensione ricostituita ha una durata di conservazione di 15 minuti. Se il paziente non è in grado di deglutire e ha un sondino nasogastrico in sede, la sospensione può essere somministrata attraverso il sondino.

Modifiche della dose per reazioni avverse

Le reazioni avverse possono richiedere la riduzione della dose, l’interruzione o la sospensione definitiva del trattamento (gradi secondo NCI CTCAE versione 5.0).

• Riduzioni della dose per le compresse: per una BSA di 0,30–1,12 m², passare alla sospensione orale (per le dosi ridotte vedere il relativo RCP). Per una BSA di 1,13–1,39 m², la prima riduzione è di 400 mg una volta alla settimana e la seconda è la sospensione orale. Per una BSA di 1,40 m² o superiore, la prima riduzione è di 500 mg una volta alla settimana e la seconda è di 400 mg una volta alla settimana. Le dosi ridotte per la sospensione sono riportate nell’RCP della polvere per sospensione orale.
• Emorragia ed emorragia intratumorale: per un grado 2 non tollerabile o un grado 3, sospendere; se migliora a grado 0–1, riprendere a dose ridotta e, se non migliora, considerare la sospensione definitiva. Lo stesso vale per un primo evento di grado 4; sospendere definitivamente in caso di evento di grado 4 ricorrente.
• Tossicità cutanea inclusa la fotosensibilità: per un grado 2 non tollerabile, o un grado 3 o 4, sospendere; se migliora a grado 0–1, riprendere a dose ridotta e, se non migliora, considerare la sospensione definitiva.
• Eventi epatici: per AST o ALT di grado 3, o bilirubina di grado 3, sospendere. Dopo il miglioramento a grado 2 o inferiore (o al valore basale), riprendere alla stessa dose se l’anomalia si risolve entro 8 giorni, oppure a una dose inferiore se non si risolve. In caso di un primo evento di grado 4, sospendere e riprendere a una dose inferiore quando migliora a grado 0–1 (considerare la sospensione definitiva se non migliora); sospendere definitivamente in caso di evento di grado 4 ricorrente.
• Altre reazioni avverse: per un grado 2 non tollerabile o un grado 3, sospendere e riprendere a dose ridotta quando migliora a grado 0–1, considerando la sospensione definitiva se non migliora. Per un grado 4, sospendere, riprendere a dose ridotta quando migliora a grado 0–1 e considerare la sospensione definitiva se non migliora.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento per test di funzionalità epatica lievemente anomali (bilirubina fino al limite superiore della norma con AST aumentata, oppure bilirubina superiore a 1 e fino a 1,5 volte il limite con qualsiasi AST). Non studiato con test moderatamente anomali (bilirubina superiore a 1,5 e fino a 3 volte il limite) o gravemente anomali (superiore a 3 volte); monitorare attentamente questi pazienti.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento per compromissione da lieve a moderata (eGFR di 30 ml/min/1,73 m² o superiore). Non studiato nella compromissione grave.
• Bambini: l’esperienza clinica pediatrica è limitata, in particolare tra i 6 mesi e i 2 anni di età. La sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 6 mesi non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

• Se una dose viene dimenticata da 3 giorni o meno, assumerla il prima possibile e assumere la dose successiva nel giorno consueto. Se viene dimenticata da più di 3 giorni, saltarla e assumere la dose successiva nel giorno consueto. Tra le dosi devono trascorrere almeno 4 giorni.
• Se il vomito si verifica subito dopo una dose, ripetere la dose.

Emorragia intratumorale e altre emorragie

Gli eventi emorragici, compresa l’emorragia tumorale intratumorale e intracranica, sono molto comuni. L’uso concomitante di anticoagulanti e di terapia antiaggregante piastrinica può aumentare il rischio. I pazienti e i caregiver devono essere informati del rischio e i segni e sintomi di sanguinamento devono essere monitorati regolarmente. Gestire gli eventi con interruzione, riduzione della dose o sospensione definitiva.

Effetto sulla crescita

Le riduzioni della velocità di crescita sono molto comuni. Monitorare la crescita e lo sviluppo prima di iniziare, regolarmente durante il trattamento e dopo la sua interruzione.

Funzionalità epatica

Controllare AST, ALT e bilirubina prima di iniziare, 1 mese dopo l’inizio e regolarmente durante il trattamento. Sospendere il trattamento e riprenderlo alla stessa dose o a una dose ridotta dopo il miglioramento, oppure sospenderlo definitivamente, a seconda della gravità.

Tossicità cutanea e fotosensibilità

Monitorare la comparsa o il peggioramento di reazioni cutanee e considerare una consulenza dermatologica e cure di supporto. Ai pazienti e ai caregiver si deve consigliare di proteggersi dall’esposizione ai raggi ultravioletti con una crema solare (SPF 50 o superiore), occhiali da sole e indumenti protettivi.

Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)

I dati non clinici in modelli di NF1 senza alterazioni di BRAF suggeriscono che tovorafenib possa favorire la crescita tumorale nei pazienti con tumori associati a NF1, pertanto prima del trattamento deve essere confermata un’alterazione di BRAF.

Contraccezione, gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare e devono usare una contraccezione non ormonale efficace, come un metodo di barriera, durante la terapia e per 28 giorni dopo l’ultima dose, poiché tovorafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare il preservativo e una contraccezione efficace durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il possibile rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se tovorafenib passi nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo. I risultati negli animali suggeriscono che potrebbe influire sulla fertilità nei maschi e nelle femmine e che ciò potrebbe non essere reversibile.

Eccipienti

Ogni compressa da 100 mg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Effetto sulla guida

Tovorafenib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere consapevoli che può causare affaticamento.

Le compresse e la polvere per sospensione orale di Ojemda non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Le compresse sono fornite in blister (PCTFE laminato tra PVC, con supporto di foglio di alluminio) da 4, 5 o 6 compresse, in astucci da 16, 20 o 24 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

• Compresse rivestite con film: 3 anni.
• Polvere per sospensione orale: 3 anni.
• Sospensione orale ricostituita: 15 minuti.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa. Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali. I bambini assumono Ojemda a casa una volta alla settimana sotto la supervisione di un adulto, perciò le compresse e la polvere per sospensione orale sono fornite, su prescrizione, alla famiglia o ai caregiver del paziente, oppure alla clinica che lo ha in cura.