Tovorafenib

Tovorafenib is een selectieve, kleinmoleculaire type II-RAF-kinaseremmer die het centrale zenuwstelsel (CZS) penetreert. Pediatrisch laaggradig glioom wordt vaak aangedreven door BRAF-afwijkingen zoals fusies of herschikkingen, die de RAS–RAF–MEK–ERK-signaleringsroute (MAPK) overactiveren. Tovorafenib is ontworpen om die route in dergelijke tumoren uit te schakelen. De werkzaamheid werd beoordeeld in een open-label-onderzoek met één arm (FIREFLY-1) bij 76 patiënten van 6 maanden tot 25 jaar met recidiverend of refractair laaggradig glioom.

Werkingsmechanisme

• Doelwitten: remt de kinasen gemuteerd BRAF V600E, wildtype BRAF en wildtype CRAF, waaronder RAF-monomeren en -dimeren en BRAF-fusies, waardoor de activering van de MAPK-route wordt onderdrukt.
• Route: BRAF wordt geactiveerd door RAS en fosforyleert MEK1/2, die op hun beurt ERK1/2 fosforyleren en celgroei, proliferatie en differentiatie aansturen. Oncogene BRAF-afwijkingen laten deze cascade permanent actief.
• Bindingswijze: als type II-remmer bindt het de kinase in de ‘DFG-out’-conformatie. Er wordt niet gemeld dat het paradoxale activering van de MAPK-route veroorzaakt.
• Preklinische activiteit: antitumoractiviteit werd gezien in gekweekte cellen en xenograftmodellen met BRAF V600E- en V600D-mutaties en in een xenograftmodel met een BRAF-fusie.
• Effecten van blootstelling: hogere blootstelling gaat gepaard met verlaagde z-scores voor lengte naar leeftijd bij kinderen en met een hoger risico op huiduitslag, verhoogde leverenzymen (ASAT, ALAT) en verhoogd creatinefosfokinase.
• Cardiale elektrofysiologie: bij de aanbevolen dosis (380 mg/m² eenmaal per week, maximaal 600 mg) werd geen gemiddelde toename van het QT-interval van meer dan 20 ms gezien.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is 3 uur (bereik 1,5–4) na een enkele dosis tabletten of orale suspensie. Een vetrijke maaltijd veroorzaakte geen klinisch significante verandering van de Cmax of AUC, maar vertraagde de piek tot 6,5 uur, zodat het met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
• Steady state: bij de aanbevolen dosis geeft modellering een Cmax in steady state van 6,9 µg/ml en een AUC van 508 µg·u/ml. De steady state wordt na ongeveer 12 dagen bereikt, de blootstelling neemt evenredig met de dosis toe en er treedt geen klinisch significante accumulatie op.
• Verdeling: het schijnbare distributievolume is ongeveer 60 l/m². Het is in vitro voor 97,5% gebonden aan humane plasma-eiwitten (voornamelijk albumine) en passeert de bloed-hersenbarrière.
• Metabolisme: in vitro voornamelijk door aldehydeoxidase en CYP2C8; CYP3A, CYP2C9 en CYP2C19 dragen in geringe mate bij.
• Eliminatie: de terminale halfwaardetijd is ongeveer 56 uur en de schijnbare klaring 0,7 l/u/m². Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 65% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces (8,6% als onveranderd geneesmiddel) en ongeveer 27% in de urine (0,2% onveranderd).
• Speciale populaties: zie Toediening en dosering voor leverfunctiestoornis en nierfunctiestoornis.

• Pediatrisch laaggradig glioom (LGG): monotherapie bij patiënten van 6 maanden en ouder met pediatrisch laaggradig glioom met een BRAF-fusie of -herschikking, of een BRAF V600-mutatie, bij wie de ziekte is voortgeschreden na een of meer eerdere systemische therapieën.
• Bevestiging van de biomarker: vóór de behandeling moet de BRAF-fusie of -herschikking, of de BRAF V600-mutatie, worden bevestigd met een in-vitrodiagnostisch medisch hulpmiddel met CE-markering met het overeenkomstige beoogde doel of, als er geen beschikbaar is, met een alternatieve gevalideerde test.
• De filmomhulde tabletten en de orale suspensie hebben dezelfde indicatie.

• Overgevoeligheid voor tovorafenib of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 137 patiënten van 6 maanden en ouder met recidiverend of refractair pediatrisch LGG en een BRAF-afwijking in FIREFLY-1 (mediane behandelduur 22,5 maanden; mediane leeftijd 9 jaar, bereik 1 tot 24; slechts 3 patiënten, 2%, waren 6 maanden tot jonger dan 2 jaar). De meest voorkomende reacties waren veranderingen in haarkleur (77,4%), verhoogd creatinefosfokinase in het bloed (62,0%), vermoeidheid en anemie (elk 60,6%), braken (56,2%), hypofosfatemie en hoofdpijn (elk 52,6%), maculopapulaire uitslag (50,4%), koorts (46,7%) en groeivertraging (43,1%). De tabel in de SmPC bevat slechts twee frequentiegroepen.

Zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, paronychia, virale infectie; anemie; verminderde eetlust, hypokaliëmie, hypoalbuminemie, hyponatriëmie; hoofdpijn; bloeding (een gegroepeerde term die epistaxis, contusie, tandvleesbloeding, hematoom, petechiën en gastro-intestinale bloeding omvat), intratumorale bloeding, blozen; braken, misselijkheid, obstipatie, buikpijn, stomatitis, diarree; huiduitslag (een gegroepeerde term die maculopapulaire uitslag en eczeem omvat), veranderingen in haarkleur, droge huid, acneïforme dermatitis, pruritus, huidverkleuring, alopecia, fotosensitiviteitsreactie; groeivertraging, pijn in extremiteit, myalgie, artralgie; vermoeidheid, koorts, oedeem; verlaagd bloedfosfor en verhoogd creatinefosfokinase, lactaatdehydrogenase, aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase en bilirubine in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): blefaritis, droge ogen.

Andere laboratoriumbevindingen die in de rij onderzoeken van de SmPC worden vermeld, zijn gewichtsafname, verlaagd aantal lymfocyten, verlaagd aantal witte bloedcellen en eosinofilie; zie de SmPC voor hun frequentiegroepen.

Belangrijke ernstige reacties:

• Ernstige reacties: de meest voorkomende waren groeivertraging (6,6%), braken (6,6%) en tumorbloeding (5,1%). Reacties die bij meer dan één patiënt tot permanente stopzetting leidden, waren groeivertraging en tumorbloeding (elk 2,9%).
• Intratumorale bloeding: 13,9% van de patiënten (graad 3 of hoger bij 3,6%; een fatale gebeurtenis van graad 5 bij 0,7%). Overige bloedingen: 40,1% van de patiënten, meestal epistaxis (32,1%, voornamelijk graad 1).
• Groeivertraging: gemeld bij 44,5% van de patiënten van 18 jaar of jonger. De groeisnelheid herstelde zich bij patiënten die na onderbreking van de behandeling werden gevolgd, en bij degenen bij wie röntgenfoto’s van de hand werden gemaakt om de botleeftijd te beoordelen, werd geen voortijdige sluiting van de groeischijven of voorsprong in de botleeftijd gezien.
• Lever en spieren: verhoogd ALAT bij 24,8%, ASAT bij 38% en bilirubine bij 14,6% van de patiënten; verhoogd creatinefosfokinase bij 62% (allemaal niet-ernstig).
• Huid: huiduitslag bij 83,2% (graad 3 of hoger bij 12,4%); fotosensitiviteit bij 14,6%.

• Sterke of matige CYP2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil): naar verwachting verhogen zij de blootstelling aan tovorafenib en het risico op bijwerkingen. Gelijktijdige toediening vermijden.
• Sterke of matige CYP2C8-inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine): naar verwachting verlagen zij de blootstelling aan tovorafenib en de werkzaamheid. Gelijktijdige toediening vermijden.
• CYP3A-substraten: tovorafenib is een CYP3A-inductor en verlaagt naar verwachting de blootstelling aan bepaalde CYP3A-substraten. Het gebruik met substraten waarbij kleine concentratieveranderingen ernstig therapiefalen kunnen veroorzaken (bijvoorbeeld tacrolimus) moet worden vermeden; als dit niet te vermijden is, moet op verlies van werkzaamheid worden gecontroleerd, tenzij de SmPC van het substraat anders vermeldt.
• Hormonale anticonceptiva: als CYP3A-substraten kunnen zij ineffectief worden. De combinatie vermijden; als dit onvermijdelijk is, een aanvullende effectieve niet-hormonale methode gebruiken tijdens de gelijktijdige toediening en gedurende 28 dagen nadat tovorafenib is gestopt.
• In-vitrogegevens: tovorafenib remt CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 en MATE1 en induceert CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 en CYP2C19, mogelijk bij klinisch relevante concentraties. Het is geen substraat van BCRP, P-glycoproteïne, OATP1B1 of OATP1B3. Zie rubriek 4.5 van de SmPC voor meer details.
• Voedsel: het kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, nadat de BRAF-afwijking is bevestigd. Ojemda wordt eenmaal per week op een regelmatig vastgesteld tijdstip via de mond ingenomen, met of zonder voedsel, en pediatrische patiënten nemen het in onder toezicht van een volwassene. De filmomhulde tabletten en de orale suspensie kunnen onderling uitwisselbaar worden gebruikt.

Aanbevolen dosis

• 380 mg/m² lichaamsoppervlak (BSA) eenmaal per week, met een maximum van 600 mg eenmaal per week. Een dosis voor patiënten met een BSA kleiner dan 0,3 m² is niet vastgesteld.
• Duur: eenmaal per week voortzetten tot ziekteprogressie, verlies van klinisch voordeel of onaanvaardbare toxiciteit.

Filmomhulde tabletten (100 mg)

• BSA 0,90–1,12 m²: 400 mg eenmaal per week.
• BSA 1,13–1,39 m²: 500 mg eenmaal per week.
• BSA 1,40 m² of meer: 600 mg eenmaal per week.
• BSA 0,30–0,89 m²: het poeder voor orale suspensie gebruiken.
• De tabletten heel doorslikken met water; ze mogen niet worden gekauwd, doorgesneden of fijngemaakt. Patiënten die niet kunnen slikken, of met een BSA kleiner dan 0,9 m², moeten de orale suspensie krijgen.

Poeder voor orale suspensie (25 mg/ml)

Dosisvolumes van de gereconstitueerde suspensie van 25 mg/ml, eenmaal per week, naar BSA:

• 0,30–0,35 m²: 5 ml (125 mg)
• 0,36–0,42 m²: 6 ml (150 mg)
• 0,43–0,48 m²: 7 ml (175 mg)
• 0,49–0,54 m²: 8 ml (200 mg)
• 0,55–0,63 m²: 9 ml (225 mg)
• 0,64–0,77 m²: 11 ml (275 mg)
• 0,78–0,83 m²: 12 ml (300 mg)
• 0,84–0,89 m²: 14 ml (350 mg)
• 0,90–1,05 m²: 15 ml (375 mg)
• 1,06–1,25 m²: 18 ml (450 mg)
• 1,26–1,39 m²: 21 ml (525 mg)
• 1,40 m² of meer: 24 ml (600 mg)

De maximale dosis per fles is 300 mg (12 ml). Het poeder moet vóór gebruik worden gereconstitueerd (zie rubriek 6.6 van de SmPC); de gereconstitueerde suspensie heeft een houdbaarheid van 15 minuten. Als de patiënt niet kan slikken en een neus-maagsonde heeft, kan de suspensie via de sonde worden gegeven.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Bijwerkingen kunnen dosisverlaging, onderbreking of stopzetting noodzakelijk maken (graden volgens NCI CTCAE versie 5.0).

• Dosisverlagingen voor de tabletten: bij een BSA van 0,30–1,12 m² overschakelen op de orale suspensie (zie de SmPC daarvan voor de verlaagde doses). Bij een BSA van 1,13–1,39 m² is de eerste verlaging 400 mg eenmaal per week en de tweede de orale suspensie. Bij een BSA van 1,40 m² of meer is de eerste verlaging 500 mg eenmaal per week en de tweede 400 mg eenmaal per week. De verlaagde doses voor de suspensie staan in de SmPC van het poeder voor orale suspensie.
• Bloeding en intratumorale bloeding: bij een niet te tolereren graad 2 of bij graad 3 onderbreken; bij verbetering tot graad 0–1 hervatten met een verlaagde dosis en, als er geen verbetering is, definitieve stopzetting overwegen. Hetzelfde geldt voor een eerste gebeurtenis van graad 4; bij een terugkerende gebeurtenis van graad 4 definitief stopzetten.
• Huidtoxiciteit waaronder fotosensitiviteit: bij een niet te tolereren graad 2, of bij graad 3 of 4, onderbreken; bij verbetering tot graad 0–1 hervatten met een verlaagde dosis en, als er geen verbetering is, definitieve stopzetting overwegen.
• Levergerelateerde gebeurtenissen: bij graad 3 ASAT of ALAT, of graad 3 bilirubine, onderbreken. Na verbetering tot graad 2 of lager (of de uitgangswaarde) hervatten met dezelfde dosis als de afwijking binnen 8 dagen verdwijnt, of met een lagere dosis als dat niet het geval is. Bij een eerste gebeurtenis van graad 4 onderbreken en hervatten met een lagere dosis na verbetering tot graad 0–1 (stopzetting overwegen als er geen verbetering is); bij een terugkerende gebeurtenis van graad 4 definitief stopzetten.
• Overige bijwerkingen: bij een niet te tolereren graad 2 of bij graad 3 onderbreken en hervatten met een verlaagde dosis na verbetering tot graad 0–1, waarbij definitieve stopzetting wordt overwogen als er geen verbetering is. Bij graad 4 onderbreken, hervatten met een verlaagde dosis na verbetering tot graad 0–1 en stopzetting overwegen als er geen verbetering is.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij licht afwijkende leverfunctietests (bilirubine tot de bovengrens van normaal met verhoogd ASAT, of bilirubine boven 1 en tot 1,5 maal de grens met elk ASAT). Niet onderzocht bij matig afwijkende tests (bilirubine boven 1,5 en tot 3 maal de grens) of ernstig afwijkende tests (boven 3 maal); deze patiënten nauwkeurig controleren.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis (eGFR 30 ml/min/1,73 m² of meer). Niet onderzocht bij ernstige stoornis.
• Kinderen: de pediatrische klinische ervaring is beperkt, vooral tussen 6 maanden en 2 jaar. De veiligheid en werkzaamheid onder 6 maanden zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Als een dosis met 3 dagen of minder is gemist, deze zo snel mogelijk innemen en de volgende dosis op de gebruikelijke dag innemen. Als een dosis met meer dan 3 dagen is gemist, deze overslaan en de volgende dosis op de gebruikelijke dag innemen. Tussen de doses moeten ten minste 4 dagen liggen.
• Als er onmiddellijk na een dosis braken optreedt, de dosis herhalen.

Intratumorale en andere bloedingen

Hemorragische voorvallen, waaronder intratumorale en intracraniale tumorbloeding, komen zeer vaak voor. Gelijktijdig gebruik van anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmers kan het risico verhogen. Patiënten en verzorgers moeten over het risico worden geïnformeerd en tekenen en symptomen van bloeding moeten routinematig worden gecontroleerd. Voorvallen worden behandeld met dosisonderbreking, dosisverlaging of stopzetting.

Effect op de groei

Verminderingen van de groeisnelheid komen zeer vaak voor. Groei en ontwikkeling controleren vóór de start, routinematig tijdens de behandeling en nadat deze is gestopt.

Leverfunctie

ASAT, ALAT en bilirubine controleren vóór de start, 1 maand na de start en routinematig tijdens de behandeling. De behandeling onderbreken en na verbetering hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis, of definitief stopzetten, afhankelijk van de ernst.

Huidtoxiciteit en fotosensitiviteit

Controleren op nieuwe of verergerende huidreacties en een dermatologisch consult en ondersteunende zorg overwegen. Patiënten en verzorgers moeten worden geadviseerd zich te beschermen tegen ultraviolette straling met zonnebrandcrème (SPF 50 of hoger), een zonnebril en beschermende kleding.

Neurofibromatose type 1 (NF1)

Niet-klinische gegevens in NF1-modellen zonder BRAF-afwijkingen suggereren dat tovorafenib de tumorgroei kan bevorderen bij patiënten met NF1-gerelateerde tumoren; daarom moet vóór de behandeling een BRAF-afwijking worden bevestigd.

Anticonceptie, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór de start een zwangerschapstest laten doen en moeten tijdens de behandeling en gedurende 28 dagen na de laatste dosis effectieve niet-hormonale anticonceptie gebruiken, zoals een barrièremethode, omdat tovorafenib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis condooms en effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Het mag niet aan zwangere vrouwen worden gegeven, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of tovorafenib in de moedermelk terechtkomt. Borstvoeding moet tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Bevindingen bij dieren duiden erop dat het de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen kan beïnvloeden en dat dit mogelijk niet omkeerbaar is.

Hulpstoffen

Elke tablet van 100 mg bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Effect op de rijvaardigheid

Tovorafenib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat het vermoeidheid kan veroorzaken.

De tabletten en het poeder voor orale suspensie van Ojemda vereisen geen speciale bewaarcondities. De tabletten worden geleverd in blisters (PCTFE gelamineerd tussen PVC, met aluminiumfolie als achterzijde) van 4, 5 of 6 tabletten, in dozen van 16, 20 of 24 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

• Filmomhulde tabletten: 3 jaar.
• Poeder voor orale suspensie: 3 jaar.
• Gereconstitueerde orale suspensie: 15 minuten.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift. De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Kinderen nemen Ojemda eenmaal per week thuis in onder toezicht van een volwassene; daarom worden de tabletten en het poeder voor orale suspensie op recept geleverd aan het gezin of de verzorgers van de patiënt, of aan de behandelende kliniek.