Tovorafenib

Tovorafenib ist ein selektiver niedermolekularer Typ-II-RAF-Kinase-Inhibitor, der das zentrale Nervensystem (ZNS) penetriert. Das pädiatrische niedriggradige Gliom wird häufig durch BRAF-Veränderungen wie Fusionen oder Rearrangements angetrieben, die den RAS–RAF–MEK–ERK-Signalweg (MAPK) überaktivieren. Tovorafenib soll diesen Signalweg in solchen Tumoren abschalten. Die Wirksamkeit wurde in einer einarmigen, offenen Studie (FIREFLY-1) an 76 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 25 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem niedriggradigem Gliom untersucht.

Wirkmechanismus

• Zielstrukturen: hemmt die Kinasen BRAF V600E (mutiert), Wildtyp-BRAF und Wildtyp-CRAF, einschließlich RAF-Monomeren und -Dimeren sowie BRAF-Fusionen, wodurch die Aktivierung des MAPK-Signalwegs unterdrückt wird.
• Signalweg: BRAF wird durch RAS aktiviert und phosphoryliert MEK1/2, das wiederum ERK1/2 phosphoryliert und Zellwachstum, Proliferation und Differenzierung antreibt. Onkogene BRAF-Veränderungen halten diese Kaskade dauerhaft aktiv.
• Bindungsmodus: Als Typ-II-Inhibitor bindet er die Kinase in ihrer „DFG-out“-Konformation. Es wird nicht berichtet, dass er eine paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs verursacht.
• Präklinische Aktivität: Antitumorale Aktivität wurde in kultivierten Zellen und Xenotransplantat-Modellen mit BRAF-V600E- und BRAF-V600D-Mutationen sowie in einem Xenotransplantat-Modell mit einer BRAF-Fusion beobachtet.
• Auswirkungen der Exposition: Eine höhere Exposition ist bei Kindern mit verringerten Z-Scores der Körpergröße für das Alter sowie mit einem höheren Risiko für Hautausschlag, erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT) und eine erhöhte Kreatinphosphokinase verbunden.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei der empfohlenen Dosis (380 mg/m² einmal wöchentlich, maximal 600 mg) wurde kein mittlerer Anstieg des QT-Intervalls um mehr als 20 ms beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration beträgt nach einer Einzeldosis Tabletten oder Suspension zum Einnehmen 3 Stunden (Bereich 1,5–4). Eine fettreiche Mahlzeit bewirkte keine klinisch signifikante Änderung der Cmax oder AUC, verzögerte aber den Spitzenwert auf 6,5 Stunden, sodass es mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• Steady State: Bei der empfohlenen Dosis ergibt die Modellierung eine Cmax im Steady State von 6,9 µg/ml und eine AUC von 508 µg·h/ml. Der Steady State wird nach etwa 12 Tagen erreicht, die Exposition steigt dosisproportional an, und es kommt zu keiner klinisch signifikanten Akkumulation.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 60 l/m². In vitro ist es zu 97,5 % an humane Plasmaproteine gebunden (hauptsächlich Albumin) und überwindet die Blut-Hirn-Schranke.
• Metabolismus: In vitro hauptsächlich durch Aldehydoxidase und CYP2C8; CYP3A, CYP2C9 und CYP2C19 tragen in geringem Maße bei.
• Elimination: Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 56 Stunden und die scheinbare Clearance 0,7 l/h/m². Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 65 % der Radioaktivität im Stuhl wiedergefunden (8,6 % als unveränderter Wirkstoff) und etwa 27 % im Urin (0,2 % unverändert).
• Besondere Patientengruppen: Siehe Verabreichung und Dosierung für Leber- und Nierenfunktionsstörungen.

• Pädiatrisches niedriggradiges Gliom (LGG): Monotherapie bei Patienten ab 6 Monaten mit pädiatrischem niedriggradigem Gliom mit BRAF-Fusion oder -Rearrangement oder BRAF-V600-Mutation, die nach einer oder mehreren vorangegangenen systemischen Therapien fortgeschritten sind.
• Bestätigung des Biomarkers: Vor der Behandlung muss die BRAF-Fusion oder das BRAF-Rearrangement bzw. die BRAF-V600-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum mit entsprechender Zweckbestimmung oder, falls keines verfügbar ist, durch einen alternativen validierten Test bestätigt werden.
• Die Filmtabletten und die Suspension zum Einnehmen haben dasselbe Anwendungsgebiet.

• Überempfindlichkeit gegen Tovorafenib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen von 137 Patienten ab 6 Monaten mit rezidiviertem oder refraktärem pädiatrischem LGG und einer BRAF-Veränderung in FIREFLY-1 (mediane Behandlungsdauer 22,5 Monate; medianes Alter 9 Jahre, Bereich 1 bis 24; nur 3 Patienten, 2 %, waren zwischen 6 Monaten und unter 2 Jahren alt). Die häufigsten Reaktionen waren Veränderungen der Haarfarbe (77,4 %), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (62,0 %), Fatigue und Anämie (je 60,6 %), Erbrechen (56,2 %), Hypophosphatämie und Kopfschmerzen (je 52,6 %), makulopapulöser Hautausschlag (50,4 %), Fieber (46,7 %) und Wachstumsverzögerung (43,1 %). Die Tabelle der Fachinformation enthält nur zwei Häufigkeitsgruppen.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, Paronychie, Virusinfektion; Anämie; verminderter Appetit, Hypokaliämie, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie; Kopfschmerzen; Blutung (ein Sammelbegriff, der Epistaxis, Kontusion, Zahnfleischbluten, Hämatom, Petechien und gastrointestinale Blutung umfasst), intratumorale Blutung, Flush; Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Bauchschmerzen, Stomatitis, Diarrhö; Hautausschlag (ein Sammelbegriff, der makulopapulösen Hautausschlag und Ekzem umfasst), Veränderungen der Haarfarbe, trockene Haut, akneiforme Dermatitis, Pruritus, Hautverfärbung, Alopezie, Photosensibilitätsreaktion; Wachstumsverzögerung, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Arthralgie; Fatigue, Fieber, Ödem; erniedrigter Phosphorspiegel im Blut sowie erhöhte Werte von Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase und Bilirubin im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Blepharitis, trockenes Auge.

Weitere Laborbefunde, die in der Zeile Untersuchungen der Fachinformation aufgeführt sind, sind Gewichtsabnahme, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Leukozytenzahl und Eosinophilie; ihre Häufigkeitsgruppen sind der Fachinformation zu entnehmen.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• Schwerwiegende Reaktionen: Am häufigsten waren Wachstumsverzögerung (6,6 %), Erbrechen (6,6 %) und Tumorblutung (5,1 %). Reaktionen, die bei mehr als einem Patienten zum dauerhaften Absetzen führten, waren Wachstumsverzögerung und Tumorblutung (je 2,9 %).
• Intratumorale Blutung: 13,9 % der Patienten (Grad 3 oder höher bei 3,6 %; ein tödliches Ereignis Grad 5 bei 0,7 %). Andere Blutungen: 40,1 % der Patienten, am häufigsten Epistaxis (32,1 %, überwiegend Grad 1).
• Wachstumsverzögerung: Bei 44,5 % der Patienten im Alter von 18 Jahren oder jünger berichtet. Die Wachstumsgeschwindigkeit erholte sich bei Patienten, die nach Unterbrechung der Behandlung weiter beobachtet wurden, und bei denjenigen, bei denen Röntgenaufnahmen der Hand zur Beurteilung des Knochenalters angefertigt wurden, wurden weder ein vorzeitiger Schluss der Wachstumsfugen noch eine Beschleunigung des Knochenalters beobachtet.
• Leber und Muskeln: Erhöhte ALT bei 24,8 %, AST bei 38 % und Bilirubin bei 14,6 % der Patienten; erhöhte Kreatinphosphokinase bei 62 % (alle nicht schwerwiegend).
• Haut: Hautausschlag bei 83,2 % (Grad 3 oder höher bei 12,4 %); Photosensibilität bei 14,6 %.

• Starke oder moderate CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil): Es wird erwartet, dass sie die Tovorafenib-Exposition und das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• Starke oder moderate CYP2C8-Induktoren (z. B. Carbamazepin): Es wird erwartet, dass sie die Tovorafenib-Exposition und die Wirksamkeit verringern. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• CYP3A-Substrate: Tovorafenib ist ein CYP3A-Induktor und dürfte die Exposition bestimmter CYP3A-Substrate verringern. Die Anwendung mit Substraten, bei denen geringe Konzentrationsänderungen zu einem schwerwiegenden Therapieversagen führen könnten (z. B. Tacrolimus), ist zu vermeiden; ist dies nicht möglich, ist auf einen Wirksamkeitsverlust zu achten, sofern in der Fachinformation des Substrats nichts anderes angegeben ist.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Da sie CYP3A-Substrate sind, können sie unwirksam werden. Die Kombination ist zu vermeiden; ist sie unvermeidbar, ist während der gleichzeitigen Anwendung und für 28 Tage nach Absetzen von Tovorafenib eine zusätzliche wirksame nicht hormonelle Methode anzuwenden.
• In-vitro-Daten: Tovorafenib hemmt CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und MATE1 und induziert CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP2C19, möglicherweise in klinisch relevanten Konzentrationen. Es ist kein Substrat von BCRP, P-Glykoprotein, OATP1B1 oder OATP1B3. Weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5 der Fachinformation.
• Nahrung: Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung muss nach Bestätigung der BRAF-Veränderung von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Ojemda wird einmal wöchentlich zu einem regelmäßig festgelegten Zeitpunkt oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung, und pädiatrische Patienten nehmen es unter Aufsicht eines Erwachsenen ein. Die Filmtabletten und die Suspension zum Einnehmen können austauschbar angewendet werden.

Empfohlene Dosis

• 380 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich, maximal 600 mg einmal wöchentlich. Eine Dosis für Patienten mit einer KOF unter 0,3 m² wurde nicht ermittelt.
• Dauer: Einmal wöchentlich fortsetzen bis zur Krankheitsprogression, zum Verlust des klinischen Nutzens oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.

Filmtabletten (100 mg)

• KOF 0,90–1,12 m²: 400 mg einmal wöchentlich.
• KOF 1,13–1,39 m²: 500 mg einmal wöchentlich.
• KOF 1,40 m² oder mehr: 600 mg einmal wöchentlich.
• KOF 0,30–0,89 m²: das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen anwenden.
• Die Tabletten im Ganzen mit Wasser schlucken; sie dürfen nicht zerkaut, zerschnitten oder zerdrückt werden. Patienten, die nicht schlucken können oder eine KOF unter 0,9 m² haben, sollten die Suspension zum Einnehmen erhalten.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (25 mg/ml)

Dosisvolumina der rekonstituierten Suspension (25 mg/ml), einmal wöchentlich, nach KOF:

• 0,30–0,35 m²: 5 ml (125 mg)
• 0,36–0,42 m²: 6 ml (150 mg)
• 0,43–0,48 m²: 7 ml (175 mg)
• 0,49–0,54 m²: 8 ml (200 mg)
• 0,55–0,63 m²: 9 ml (225 mg)
• 0,64–0,77 m²: 11 ml (275 mg)
• 0,78–0,83 m²: 12 ml (300 mg)
• 0,84–0,89 m²: 14 ml (350 mg)
• 0,90–1,05 m²: 15 ml (375 mg)
• 1,06–1,25 m²: 18 ml (450 mg)
• 1,26–1,39 m²: 21 ml (525 mg)
• 1,40 m² oder mehr: 24 ml (600 mg)

Die maximale Dosis pro Flasche beträgt 300 mg (12 ml). Das Pulver muss vor der Anwendung rekonstituiert werden (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation); die rekonstituierte Suspension hat eine Haltbarkeit von 15 Minuten. Kann der Patient nicht schlucken und ist eine nasogastrale Sonde gelegt, kann die Suspension über die Sonde gegeben werden.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein Absetzen erforderlich machen (Grade nach NCI CTCAE Version 5.0).

• Dosisreduktionen für die Tabletten: Bei einer KOF von 0,30–1,12 m² auf die Suspension zum Einnehmen umstellen (die reduzierten Dosen siehe deren Fachinformation). Bei einer KOF von 1,13–1,39 m² beträgt die erste Reduktion 400 mg einmal wöchentlich und die zweite die Suspension zum Einnehmen. Bei einer KOF von 1,40 m² oder mehr beträgt die erste Reduktion 500 mg einmal wöchentlich und die zweite 400 mg einmal wöchentlich. Die reduzierten Dosen für die Suspension sind in der Fachinformation des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen angegeben.
• Blutung und intratumorale Blutung: Bei nicht tolerierbarem Grad 2 oder bei Grad 3 unterbrechen; bei Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen, und bei ausbleibender Besserung ein dauerhaftes Absetzen erwägen. Dasselbe gilt für ein erstes Ereignis von Grad 4; bei einem wiederholt auftretenden Ereignis von Grad 4 dauerhaft absetzen.
• Hauttoxizität einschließlich Photosensibilität: Bei nicht tolerierbarem Grad 2 oder bei Grad 3 oder 4 unterbrechen; bei Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen, und bei ausbleibender Besserung ein dauerhaftes Absetzen erwägen.
• Leberbezogene Ereignisse: Bei AST oder ALT Grad 3 oder bei Bilirubin Grad 3 unterbrechen. Nach Besserung auf Grad 2 oder darunter (oder auf den Ausgangswert) mit derselben Dosis wieder aufnehmen, wenn sich die Auffälligkeit innerhalb von 8 Tagen zurückbildet, oder mit einer niedrigeren Dosis, wenn dies nicht der Fall ist. Bei einem ersten Ereignis von Grad 4 unterbrechen und nach Besserung auf Grad 0–1 mit einer niedrigeren Dosis wieder aufnehmen (bei ausbleibender Besserung ein Absetzen erwägen); bei einem wiederholt auftretenden Ereignis von Grad 4 dauerhaft absetzen.
• Andere Nebenwirkungen: Bei nicht tolerierbarem Grad 2 oder bei Grad 3 unterbrechen und nach Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen, wobei bei ausbleibender Besserung ein dauerhaftes Absetzen erwogen wird. Bei Grad 4 unterbrechen, nach Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen und bei ausbleibender Besserung ein Absetzen erwägen.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leicht auffälligen Leberfunktionstests (Bilirubin bis zur Obergrenze des Normbereichs bei erhöhter AST oder Bilirubin über dem 1-Fachen bis zum 1,5-Fachen der Obergrenze bei beliebiger AST). Nicht untersucht bei mäßig (Bilirubin über dem 1,5-Fachen bis zum 3-Fachen der Obergrenze) oder stark (über dem 3-Fachen) auffälligen Tests; diese Patienten sind sorgfältig zu überwachen.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Einschränkung (eGFR 30 ml/min/1,73 m² oder mehr). Bei schwerer Einschränkung nicht untersucht.
• Kinder: Die klinische Erfahrung bei Kindern ist begrenzt, insbesondere im Alter zwischen 6 Monaten und 2 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 6 Monaten sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

• Wird eine Dosis um 3 Tage oder weniger versäumt, ist sie so bald wie möglich einzunehmen und die nächste Dosis am regulären Tag einzunehmen. Wird sie um mehr als 3 Tage versäumt, ist sie auszulassen und die nächste Dosis am regulären Tag einzunehmen. Zwischen den Dosen müssen mindestens 4 Tage liegen.
• Tritt unmittelbar nach einer Dosis Erbrechen auf, ist die Dosis zu wiederholen.

Intratumorale und andere Blutungen

Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich intratumoraler und intrakranieller Tumorblutungen, sind sehr häufig. Die gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Risiko erhöhen. Patienten und Betreuungspersonen sollten über das Risiko informiert werden, und Anzeichen und Symptome von Blutungen sollten routinemäßig überwacht werden. Ereignisse sind durch Dosisunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen zu behandeln.

Auswirkung auf das Wachstum

Verringerungen der Wachstumsgeschwindigkeit sind sehr häufig. Wachstum und Entwicklung sind vor Beginn, routinemäßig während der Behandlung und nach deren Beendigung zu überwachen.

Leberfunktion

AST, ALT und Bilirubin sind vor Beginn, 1 Monat nach Beginn und routinemäßig während der Behandlung zu kontrollieren. Je nach Schweregrad ist die Behandlung zu unterbrechen und nach Besserung mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen oder dauerhaft abzusetzen.

Hauttoxizität und Photosensibilität

Auf neue oder sich verschlechternde Hautreaktionen ist zu achten, und eine dermatologische Konsultation sowie unterstützende Maßnahmen sind zu erwägen. Patienten und Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, sich mit Sonnenschutzmittel (LSF 50 oder höher), Sonnenbrille und Schutzkleidung vor ultravioletter Strahlung zu schützen.

Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

Nicht klinische Daten aus NF1-Modellen ohne BRAF-Veränderungen legen nahe, dass Tovorafenib bei Patienten mit NF1-assoziierten Tumoren das Tumorwachstum fördern könnte; daher muss vor der Behandlung eine BRAF-Veränderung bestätigt werden.

Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Behandlungsbeginn einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und müssen während der Therapie und für 28 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame nicht hormonelle Kontrazeption, z. B. eine Barrieremethode, anwenden, da Tovorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis Kondome und eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Es sollte Schwangeren nicht gegeben werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fetus.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tovorafenib in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis abgebrochen werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierexperimentelle Befunde deuten darauf hin, dass es die Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen könnte und dass dies möglicherweise nicht reversibel ist.

Sonstige Bestandteile

Jede 100-mg-Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Tovorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten sich bewusst sein, dass es Fatigue verursachen kann.

Ojemda-Tabletten und das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Tabletten werden in Blisterpackungen (PCTFE, zwischen PVC laminiert, mit Aluminiumfolie als Rückseite) mit 4, 5 oder 6 Tabletten in Faltschachteln mit 16, 20 oder 24 Tabletten geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

• Filmtabletten: 3 Jahre.
• Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 3 Jahre.
• Rekonstituierte Suspension zum Einnehmen: 15 Minuten.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung. Die Behandlung muss von einem qualifizierten Arzt begonnen und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Kinder nehmen Ojemda einmal wöchentlich zu Hause unter Aufsicht eines Erwachsenen ein; daher werden die Tabletten und das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf Verschreibung an die Familie oder die Betreuungspersonen des Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.