Tovorafenib

Tovorafenib es un inhibidor de la cinasa RAF de tipo II, selectivo, de molécula pequeña y con penetración en el sistema nervioso central (SNC). El glioma pediátrico de bajo grado suele estar impulsado por alteraciones de BRAF, como fusiones o reordenamientos, que hiperactivan la vía de señalización RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Tovorafenib está diseñado para desactivar esa vía en dichos tumores. La eficacia se evaluó en un estudio abierto de un solo grupo (FIREFLY-1) en 76 pacientes de entre 6 meses y 25 años con glioma de bajo grado recidivante o refractario.

Mecanismo de acción

• Dianas: inhibe las cinasas BRAF V600E mutada, BRAF de tipo natural y CRAF de tipo natural, incluidos los monómeros y dímeros de RAF y las fusiones de BRAF, lo que suprime la activación de la vía de la MAPK.
• Vía: BRAF es activado por RAS y fosforila MEK1/2, que a su vez fosforila ERK1/2 e impulsa el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares. Las alteraciones oncogénicas de BRAF dejan esta cascada permanentemente activa.
• Modo de unión: como inhibidor de tipo II, se une a la cinasa en su conformación «DFG-out». No se ha notificado que provoque una activación paradójica de la vía de la MAPK.
• Actividad preclínica: se observó actividad antitumoral en células cultivadas y en modelos de xenoinjerto con mutaciones BRAF V600E y V600D, y en un modelo de xenoinjerto con una fusión de BRAF.
• Efectos de la exposición: una mayor exposición se asocia a una reducción de las puntuaciones z de talla para la edad en los niños, y a un mayor riesgo de erupción cutánea, aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALT) y aumento de la creatina fosfocinasa.
• Electrofisiología cardíaca: con la dosis recomendada (380 mg/m² una vez a la semana, máximo 600 mg), no se observó ningún aumento medio del intervalo QT superior a 20 ms.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 3 horas (intervalo 1,5–4) tras una dosis única de comprimidos o de suspensión oral. Una comida rica en grasas no causó ningún cambio clínicamente significativo en la Cmax ni en el AUC, pero retrasó el pico hasta las 6,5 horas, por lo que puede tomarse con o sin alimentos.
• Estado estacionario: con la dosis recomendada, el modelado arroja una Cmax en estado estacionario de 6,9 µg/ml y un AUC de 508 µg·h/ml. El estado estacionario se alcanza al cabo de unos 12 días, la exposición aumenta de forma proporcional a la dosis y no se produce una acumulación clínicamente significativa.
• Distribución: el volumen de distribución aparente es de unos 60 l/m². Se une en un 97,5 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro (principalmente la albúmina) y atraviesa la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: principalmente por la aldehído oxidasa y la CYP2C8 in vitro; la CYP3A, la CYP2C9 y la CYP2C19 contribuyen en menor medida.
• Eliminación: la semivida terminal es de unas 56 horas y el aclaramiento aparente de 0,7 l/h/m². Tras una dosis radiomarcada, alrededor del 65 % de la radiactividad se recuperó en las heces (el 8,6 % como fármaco inalterado) y alrededor del 27 % en la orina (el 0,2 % inalterado).
• Poblaciones especiales: véase Administración y posología para la insuficiencia hepática y renal.

• Glioma pediátrico de bajo grado (LGG): monoterapia en pacientes a partir de 6 meses de edad con glioma pediátrico de bajo grado con una fusión o un reordenamiento de BRAF, o una mutación BRAF V600, que han progresado tras uno o más tratamientos sistémicos previos.
• Confirmación del biomarcador: antes del tratamiento, la fusión o el reordenamiento de BRAF, o la mutación BRAF V600, debe confirmarse con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE con la finalidad prevista correspondiente o, si no hay ninguno disponible, con una prueba alternativa validada.
• Los comprimidos recubiertos con película y la suspensión oral tienen la misma indicación.

• Hipersensibilidad a tovorafenib o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de 137 pacientes de 6 meses de edad o más con LGG pediátrico recidivante o refractario y una alteración de BRAF en FIREFLY-1 (mediana de tratamiento de 22,5 meses; mediana de edad de 9 años, intervalo de 1 a 24; solo 3 pacientes, el 2 %, tenían entre 6 meses y menos de 2 años). Las reacciones más frecuentes fueron los cambios en el color del pelo (77,4 %), el aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (62,0 %), la fatiga y la anemia (60,6 % cada una), los vómitos (56,2 %), la hipofosfatemia y la cefalea (52,6 % cada una), la erupción maculopapular (50,4 %), la pirexia (46,7 %) y el retraso del crecimiento (43,1 %). La tabla de la ficha técnica solo tiene dos grupos de frecuencia.

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, paroniquia, infección vírica; anemia; disminución del apetito, hipopotasemia, hipoalbuminemia, hiponatremia; cefalea; hemorragia (término agrupado que incluye epistaxis, contusión, hemorragia gingival, hematoma, petequias y hemorragia gastrointestinal), hemorragia intratumoral, rubefacción; vómitos, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, estomatitis, diarrea; erupción cutánea (término agrupado que incluye erupción maculopapular y eccema), cambios en el color del pelo, piel seca, dermatitis acneiforme, prurito, decoloración de la piel, alopecia, reacción de fotosensibilidad; retraso del crecimiento, dolor en una extremidad, mialgia, artralgia; fatiga, pirexia, edema; disminución del fósforo en sangre y aumento de la creatina fosfocinasa, la lactato deshidrogenasa, la aspartato aminotransferasa, la alanina aminotransferasa y la bilirrubina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): blefaritis, ojo seco.

Otros hallazgos de laboratorio incluidos en la fila de exploraciones complementarias de la ficha técnica son la disminución del peso, la disminución del recuento de linfocitos, la disminución del recuento de leucocitos y la eosinofilia; véase la ficha técnica para sus grupos de frecuencia.

Reacciones graves importantes:

• Reacciones graves: las más frecuentes fueron el retraso del crecimiento (6,6 %), los vómitos (6,6 %) y la hemorragia tumoral (5,1 %). Las reacciones que condujeron a la suspensión definitiva en más de un paciente fueron el retraso del crecimiento y la hemorragia tumoral (2,9 % cada una).
• Hemorragia intratumoral: 13,9 % de los pacientes (grado 3 o superior en el 3,6 %; un acontecimiento mortal de grado 5 en el 0,7 %). Otras hemorragias: 40,1 % de los pacientes, con mayor frecuencia epistaxis (32,1 %, en su mayoría de grado 1).
• Retraso del crecimiento: notificado en el 44,5 % de los pacientes de 18 años o menos. La velocidad de crecimiento se recuperó en los pacientes seguidos tras la interrupción del tratamiento y, entre los que se sometieron a radiografías de la mano para evaluar la edad ósea, no se observó cierre prematuro de las placas de crecimiento ni adelanto de la edad ósea.
• Hígado y músculo: aumento de la ALT en el 24,8 %, de la AST en el 38 % y de la bilirrubina en el 14,6 % de los pacientes; aumento de la creatina fosfocinasa en el 62 % (todos no graves).
• Piel: erupción cutánea en el 83,2 % (grado 3 o superior en el 12,4 %); fotosensibilidad en el 14,6 %.

• Inhibidores potentes o moderados de la CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo): se prevé que aumenten la exposición a tovorafenib y el riesgo de reacciones adversas. Evitar la administración conjunta.
• Inductores potentes o moderados de la CYP2C8 (por ejemplo, carbamazepina): se prevé que reduzcan la exposición a tovorafenib y su eficacia. Evitar la administración conjunta.
• Sustratos de la CYP3A: tovorafenib es un inductor de la CYP3A y se espera que reduzca la exposición a determinados sustratos de la CYP3A. Evitar su uso con sustratos en los que pequeños cambios de concentración podrían causar un fracaso terapéutico grave (por ejemplo, tacrolimus); si no se puede evitar, vigilar la pérdida de eficacia, salvo que la ficha técnica del sustrato indique otra cosa.
• Anticonceptivos hormonales: al ser sustratos de la CYP3A, pueden volverse ineficaces. Evitar la combinación; si es inevitable, utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz adicional durante la administración conjunta y durante los 28 días posteriores a la suspensión de tovorafenib.
• Datos in vitro: tovorafenib inhibe la CYP2C8, la CYP2C9, la CYP2C19, la CYP3A, la BCRP, la OATP1B1, la OATP1B3 y la MATE1, e induce la CYP3A, la CYP2C8, la CYP1A2, la CYP2B6, la CYP2C9 y la CYP2C19, posiblemente a concentraciones clínicamente relevantes. No es sustrato de la BCRP, de la glucoproteína P, de la OATP1B1 ni de la OATP1B3. Véase la sección 4.5 de la ficha técnica para más detalles.
• Alimentos: puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer, una vez confirmada la alteración de BRAF. Ojemda se toma por vía oral una vez a la semana a una hora programada con regularidad, con o sin alimentos, y los pacientes pediátricos lo toman bajo la supervisión de un adulto. Los comprimidos recubiertos con película y la suspensión oral pueden utilizarse indistintamente.

Dosis recomendada

• 380 mg/m² de superficie corporal (SC) una vez a la semana, con un máximo de 600 mg una vez a la semana. No se ha establecido una dosis para pacientes con una SC inferior a 0,3 m².
• Duración: continuar una vez a la semana hasta la progresión de la enfermedad, la pérdida del beneficio clínico o una toxicidad inaceptable.

Comprimidos recubiertos con película (100 mg)

• SC 0,90–1,12 m²: 400 mg una vez a la semana.
• SC 1,13–1,39 m²: 500 mg una vez a la semana.
• SC de 1,40 m² o más: 600 mg una vez a la semana.
• SC 0,30–0,89 m²: usar el polvo para suspensión oral.
• Tragar los comprimidos enteros con agua; no deben masticarse, partirse ni triturarse. A los pacientes que no puedan tragar, o con una SC inferior a 0,9 m², se les debe administrar la suspensión oral.

Polvo para suspensión oral (25 mg/ml)

Volúmenes de dosis de la suspensión reconstituida de 25 mg/ml, una vez a la semana, según la SC:

• 0,30–0,35 m²: 5 ml (125 mg)
• 0,36–0,42 m²: 6 ml (150 mg)
• 0,43–0,48 m²: 7 ml (175 mg)
• 0,49–0,54 m²: 8 ml (200 mg)
• 0,55–0,63 m²: 9 ml (225 mg)
• 0,64–0,77 m²: 11 ml (275 mg)
• 0,78–0,83 m²: 12 ml (300 mg)
• 0,84–0,89 m²: 14 ml (350 mg)
• 0,90–1,05 m²: 15 ml (375 mg)
• 1,06–1,25 m²: 18 ml (450 mg)
• 1,26–1,39 m²: 21 ml (525 mg)
• 1,40 m² o más: 24 ml (600 mg)

La dosis máxima por frasco es de 300 mg (12 ml). El polvo debe reconstituirse antes de su uso (véase la sección 6.6 de la ficha técnica); la suspensión reconstituida tiene un período de validez de 15 minutos. Si el paciente no puede tragar y tiene colocada una sonda nasogástrica, la suspensión puede administrarse a través de la sonda.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

Las reacciones adversas pueden requerir la reducción de la dosis, su interrupción o la suspensión definitiva del tratamiento (grados según NCI CTCAE versión 5.0).

• Reducciones de la dosis para los comprimidos: con una SC de 0,30–1,12 m², cambiar a la suspensión oral (véase su ficha técnica para las dosis reducidas). Con una SC de 1,13–1,39 m², la primera reducción es de 400 mg una vez a la semana y la segunda es la suspensión oral. Con una SC de 1,40 m² o más, la primera reducción es de 500 mg una vez a la semana y la segunda es de 400 mg una vez a la semana. Las dosis reducidas para la suspensión figuran en la ficha técnica del polvo para suspensión oral.
• Hemorragia y hemorragia intratumoral: ante un grado 2 intolerable o un grado 3, interrumpir el tratamiento; si mejora a grado 0–1, reanudarlo con una dosis reducida y, si no mejora, considerar la suspensión definitiva. Lo mismo se aplica a un primer acontecimiento de grado 4; suspender definitivamente ante un acontecimiento de grado 4 recurrente.
• Toxicidad cutánea, incluida la fotosensibilidad: ante un grado 2 intolerable, o un grado 3 o 4, interrumpir el tratamiento; si mejora a grado 0–1, reanudarlo con una dosis reducida y, si no mejora, considerar la suspensión definitiva.
• Acontecimientos hepáticos: ante un grado 3 de AST o ALT, o un grado 3 de bilirrubina, interrumpir el tratamiento. Una vez que mejore a grado 2 o inferior (o al valor basal), reanudarlo con la misma dosis si la anomalía se resuelve en 8 días, o con una dosis menor si no se resuelve. Ante un primer acontecimiento de grado 4, interrumpir el tratamiento y reanudarlo con una dosis menor cuando mejore a grado 0–1 (considerar la suspensión si no mejora); suspender definitivamente ante un acontecimiento de grado 4 recurrente.
• Otras reacciones adversas: ante un grado 2 intolerable o un grado 3, interrumpir el tratamiento y reanudarlo con una dosis reducida cuando mejore a grado 0–1, considerando la suspensión definitiva si no mejora. Ante un grado 4, interrumpir el tratamiento, reanudarlo con una dosis reducida cuando mejore a grado 0–1 y considerar la suspensión si no mejora.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin ajuste en caso de pruebas de función hepática levemente anormales (bilirrubina hasta el límite superior de la normalidad con AST elevada, o bilirrubina por encima de 1 y hasta 1,5 veces el límite con cualquier AST). No se ha estudiado con pruebas moderadamente anormales (bilirrubina por encima de 1,5 y hasta 3 veces el límite) ni gravemente anormales (por encima de 3 veces); vigilar cuidadosamente a estos pacientes.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada (TFGe de 30 ml/min/1,73 m² o más). No se ha estudiado en la insuficiencia grave.
• Niños: la experiencia clínica pediátrica es limitada, en particular entre los 6 meses y los 2 años de edad. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 6 meses, y no hay datos disponibles.

Dosis omitida o vomitada

• Si se omite una dosis durante 3 días o menos, tomarla lo antes posible y tomar la siguiente dosis en su día habitual. Si se omite durante más de 3 días, saltársela y tomar la siguiente dosis en su día habitual. Deben transcurrir al menos 4 días entre las dosis.
• Si se producen vómitos inmediatamente después de una dosis, repetir la dosis.

Hemorragia intratumoral y otras hemorragias

Los acontecimientos hemorrágicos, incluida la hemorragia tumoral intratumoral e intracraneal, son muy frecuentes. El uso concomitante de anticoagulantes y de tratamiento antiagregante plaquetario puede aumentar el riesgo. Debe informarse a los pacientes y a los cuidadores del riesgo, y deben vigilarse sistemáticamente los signos y síntomas de hemorragia. Los acontecimientos se tratan con interrupción de la dosis, reducción de la dosis o suspensión del tratamiento.

Efecto sobre el crecimiento

Las reducciones de la velocidad de crecimiento son muy frecuentes. Vigilar el crecimiento y el desarrollo antes de iniciar el tratamiento, de forma sistemática durante este y después de haberlo suspendido.

Función hepática

Comprobar la AST, la ALT y la bilirrubina antes de iniciar el tratamiento, 1 mes después de iniciarlo y de forma sistemática durante el tratamiento. Interrumpir el tratamiento y reanudarlo con la misma dosis o con una dosis reducida tras la mejoría, o suspenderlo definitivamente, según la gravedad.

Toxicidad cutánea y fotosensibilidad

Vigilar la aparición de reacciones cutáneas nuevas o que empeoren y considerar la consulta dermatológica y los cuidados de apoyo. Debe aconsejarse a los pacientes y a los cuidadores que se protejan de la exposición a la radiación ultravioleta con protector solar (FPS 50 o superior), gafas de sol y ropa protectora.

Neurofibromatosis de tipo 1 (NF1)

Los datos no clínicos en modelos de NF1 sin alteraciones de BRAF sugieren que tovorafenib podría favorecer el crecimiento tumoral en pacientes con tumores asociados a la NF1, por lo que debe confirmarse una alteración de BRAF antes del tratamiento.

Anticoncepción, embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo antes de empezar y deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz, como un método de barrera, durante el tratamiento y durante los 28 días posteriores a la última dosis, porque tovorafenib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar preservativos y un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante las 2 semanas posteriores a la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si tovorafenib pasa a la leche materna. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento y durante las 2 semanas posteriores a la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos. Los hallazgos en animales indican que podría afectar a la fertilidad en machos y hembras y que esto podría no ser reversible.

Excipientes

Cada comprimido de 100 mg contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, esencialmente está «exento de sodio».

Efecto sobre la conducción

Tovorafenib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser conscientes de que puede causar fatiga.

Los comprimidos y el polvo para suspensión oral de Ojemda no requieren condiciones especiales de conservación. Los comprimidos se presentan en blísteres (PCTFE laminado entre PVC, con soporte de lámina de aluminio) de 4, 5 o 6 comprimidos, en cajas de 16, 20 o 24 comprimidos; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

• Comprimidos recubiertos con película: 3 años.
• Polvo para suspensión oral: 3 años.
• Suspensión oral reconstituida: 15 minutos.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los niños toman Ojemda en casa una vez a la semana bajo la supervisión de un adulto, por lo que los comprimidos y el polvo para suspensión oral se suministran, con receta, a la familia o a los cuidadores del paciente, o a la clínica que lo trata.