Товорафениб

Товорафениб — селективный низкомолекулярный ингибитор киназы RAF типа II, проникающий в центральную нервную систему (ЦНС). Глиома низкой степени злокачественности у детей часто обусловлена изменениями BRAF, такими как слияния или перестройки, которые гиперактивируют сигнальный путь RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Товорафениб предназначен для отключения этого пути в таких опухолях. Эффективность оценивали в одногрупповом открытом исследовании (FIREFLY-1) с участием 76 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 25 лет с рецидивирующей или рефрактерной глиомой низкой степени злокачественности.

Механизм действия

• Мишени: ингибирует киназы BRAF V600E (мутантную), BRAF дикого типа и CRAF дикого типа, включая мономеры и димеры RAF и слитые белки BRAF, что подавляет активацию пути MAPK.
• Путь: BRAF активируется белком RAS и фосфорилирует MEK1/2, которые, в свою очередь, фосфорилируют ERK1/2 и запускают рост, пролиферацию и дифференцировку клеток. Онкогенные изменения BRAF оставляют этот каскад постоянно активным.
• Способ связывания: как ингибитор типа II, он связывается с киназой в её конформации «DFG-out». Сведений о том, что он вызывает парадоксальную активацию пути MAPK, нет.
• Доклиническая активность: противоопухолевая активность наблюдалась в культивируемых клетках и ксенографтных моделях с мутациями BRAF V600E и V600D, а также в ксенографтной модели со слиянием BRAF.
• Влияние экспозиции: более высокая экспозиция связана со сниженными z-показателями роста для возраста у детей, а также с более высоким риском сыпи, повышения печёночных ферментов (АСТ, АЛТ) и повышения креатинфосфокиназы.
• Сердечная электрофизиология: при рекомендуемой дозе (380 мг/м² один раз в неделю, максимум 600 мг) среднего увеличения интервала QT более чем на 20 мс не наблюдалось.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет 3 часа (диапазон 1,5–4) после однократного приёма таблеток или суспензии для приёма внутрь. Приём пищи с высоким содержанием жиров не вызвал клинически значимого изменения Cmax или AUC, но отсрочил достижение пика до 6,5 часа, поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи.
• Равновесное состояние: при рекомендуемой дозе моделирование даёт Cmax в равновесном состоянии 6,9 мкг/мл и AUC 508 мкг·ч/мл. Равновесное состояние достигается примерно через 12 дней, экспозиция возрастает пропорционально дозе, клинически значимой кумуляции не происходит.
• Распределение: кажущийся объём распределения составляет около 60 л/м². Препарат in vitro на 97,5 % связывается с белками плазмы крови человека (главным образом с альбумином) и проникает через гематоэнцефалический барьер.
• Метаболизм: in vitro главным образом альдегидоксидазой и CYP2C8; CYP3A, CYP2C9 и CYP2C19 вносят незначительный вклад.
• Выведение: терминальный период полувыведения составляет около 56 часов, кажущийся клиренс — 0,7 л/ч/м². После приёма дозы с радиоактивной меткой около 65 % радиоактивности обнаружено в кале (8,6 % — в неизменённом виде) и около 27 % — в моче (0,2 % — в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: о печёночной и почечной недостаточности см. «Применение и дозировка».

• Глиома низкой степени злокачественности у детей (LGG): монотерапия у пациентов в возрасте от 6 месяцев и старше с глиомой низкой степени злокачественности у детей, имеющей слияние или перестройку гена BRAF либо мутацию BRAF V600, у которых заболевание прогрессировало после одной или нескольких предшествующих системных терапий.
• Подтверждение биомаркера: перед лечением слияние или перестройку BRAF либо мутацию BRAF V600 необходимо подтвердить с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE и соответствующим назначением либо, если такового нет, с помощью альтернативного валидированного теста.
• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, и суспензия для приёма внутрь имеют одно и то же показание.

• Гиперчувствительность к товорафенибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности получены у 137 пациентов в возрасте от 6 месяцев и старше с рецидивирующей или рефрактерной LGG у детей и изменением BRAF в исследовании FIREFLY-1 (медиана длительности лечения 22,5 месяца; медиана возраста 9 лет, диапазон от 1 до 24; только 3 пациента, 2 %, были в возрасте от 6 месяцев и младше 2 лет). Наиболее частыми реакциями были изменение цвета волос (77,4 %), повышение креатинфосфокиназы в крови (62,0 %), утомляемость и анемия (по 60,6 %), рвота (56,2 %), гипофосфатемия и головная боль (по 52,6 %), макулопапулёзная сыпь (50,4 %), лихорадка (46,7 %) и задержка роста (43,1 %). В таблице SmPC только две группы частоты.

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, паронихия, вирусная инфекция; анемия; снижение аппетита, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия; головная боль; кровотечение (сборный термин, включающий носовое кровотечение, ушиб, кровоточивость дёсен, гематому, петехии и желудочно-кишечное кровотечение), внутриопухолевое кровотечение, приливы; рвота, тошнота, запор, боль в животе, стоматит, диарея; сыпь (сборный термин, включающий макулопапулёзную сыпь и экзему), изменение цвета волос, сухость кожи, акнеформный дерматит, зуд, изменение цвета кожи, алопеция, реакция фоточувствительности; задержка роста, боль в конечности, миалгия, артралгия; утомляемость, лихорадка, отёк; снижение уровня фосфора в крови и повышение в крови уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и билирубина.

Частые (≥1/100 до <1/10): блефарит, сухость глаз.

Другие лабораторные показатели, перечисленные в строке исследований таблицы SmPC, — снижение массы тела, снижение числа лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов и эозинофилия; группы их частоты см. в SmPC.

Важные серьёзные реакции:

• Серьёзные реакции: наиболее частыми были задержка роста (6,6 %), рвота (6,6 %) и кровотечение из опухоли (5,1 %). Реакциями, приведшими к окончательной отмене препарата более чем у одного пациента, были задержка роста и кровотечение из опухоли (по 2,9 %).
• Внутриопухолевое кровотечение: у 13,9 % пациентов (3-й степени или выше — у 3,6 %; одно фатальное явление 5-й степени — у 0,7 %). Другие кровотечения: у 40,1 % пациентов, чаще всего носовое кровотечение (32,1 %, преимущественно 1-й степени).
• Задержка роста: отмечена у 44,5 % пациентов в возрасте 18 лет и младше. Скорость роста восстановилась у пациентов, за которыми наблюдали после прерывания лечения, а у тех, кому проводили рентгенографию кисти для оценки костного возраста, преждевременного закрытия зон роста или опережения костного возраста не наблюдалось.
• Печень и мышцы: повышение АЛТ у 24,8 %, АСТ у 38 % и билирубина у 14,6 % пациентов; повышение креатинфосфокиназы у 62 % (все несерьёзные).
• Кожа: сыпь у 83,2 % (3-й степени или выше — у 12,4 %); фоточувствительность у 14,6 %.

• Сильные или умеренные ингибиторы CYP2C8 (например, гемфиброзил): предположительно повышают экспозицию товорафениба и риск нежелательных реакций. Следует избегать одновременного применения.
• Сильные или умеренные индукторы CYP2C8 (например, карбамазепин): предположительно снижают экспозицию товорафениба и его эффективность. Следует избегать одновременного применения.
• Субстраты CYP3A: товорафениб является индуктором CYP3A и, как ожидается, снижает экспозицию некоторых субстратов CYP3A. Следует избегать его применения с субстратами, у которых небольшие изменения концентрации могут привести к серьёзной терапевтической неудаче (например, такролимус); если этого избежать нельзя, следует контролировать потерю эффективности, если в SmPC субстрата не указано иное.
• Гормональные контрацептивы: как субстраты CYP3A они могут стать неэффективными. Следует избегать этой комбинации; если она неизбежна, на период одновременного применения и в течение 28 дней после прекращения приёма товорафениба необходимо использовать дополнительный эффективный негормональный метод.
• Данные in vitro: товорафениб ингибирует CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и MATE1 и индуцирует CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP2C19, возможно, в клинически значимых концентрациях. Он не является субстратом BCRP, P-гликопротеина, OATP1B1 или OATP1B3. Подробнее см. раздел 4.5 SmPC.
• Пища: его можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, после подтверждения изменения BRAF. Ojemda принимают внутрь один раз в неделю в регулярно запланированное время, независимо от приёма пищи, а педиатрические пациенты принимают его под присмотром взрослого. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, и суспензия для приёма внутрь могут использоваться взаимозаменяемо.

Рекомендуемая доза

• 380 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) один раз в неделю, максимум 600 мг один раз в неделю. Доза для пациентов с ППТ менее 0,3 м² не установлена.
• Продолжительность: продолжать приём один раз в неделю до прогрессирования заболевания, потери клинической пользы или неприемлемой токсичности.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой (100 мг)

• ППТ 0,90–1,12 м²: 400 мг один раз в неделю.
• ППТ 1,13–1,39 м²: 500 мг один раз в неделю.
• ППТ 1,40 м² или более: 600 мг один раз в неделю.
• ППТ 0,30–0,89 м²: использовать порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь.
• Таблетки глотать целиком, запивая водой; их нельзя жевать, разрезать или измельчать. Пациентам, которые не могут глотать, или с ППТ менее 0,9 м² следует назначать суспензию для приёма внутрь.

Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь (25 мг/мл)

Объёмы дозы приготовленной суспензии 25 мг/мл один раз в неделю в зависимости от ППТ:

• 0,30–0,35 м²: 5 мл (125 мг)
• 0,36–0,42 м²: 6 мл (150 мг)
• 0,43–0,48 м²: 7 мл (175 мг)
• 0,49–0,54 м²: 8 мл (200 мг)
• 0,55–0,63 м²: 9 мл (225 мг)
• 0,64–0,77 м²: 11 мл (275 мг)
• 0,78–0,83 м²: 12 мл (300 мг)
• 0,84–0,89 м²: 14 мл (350 мг)
• 0,90–1,05 м²: 15 мл (375 мг)
• 1,06–1,25 м²: 18 мл (450 мг)
• 1,26–1,39 м²: 21 мл (525 мг)
• 1,40 м² или более: 24 мл (600 мг)

Максимальная доза на флакон составляет 300 мг (12 мл). Порошок необходимо приготовить перед использованием (см. раздел 6.6 SmPC); срок годности приготовленной суспензии составляет 15 минут. Если пациент не может глотать и ему установлен назогастральный зонд, суспензию можно вводить через зонд.

Изменение дозы при нежелательных реакциях

Нежелательные реакции могут потребовать снижения дозы, прерывания или отмены лечения (степени по NCI CTCAE версии 5.0).

• Снижение дозы для таблеток: при ППТ 0,30–1,12 м² перейти на суспензию для приёма внутрь (сниженные дозы см. в её SmPC). При ППТ 1,13–1,39 м² первое снижение — 400 мг один раз в неделю, второе — суспензия для приёма внутрь. При ППТ 1,40 м² или более первое снижение — 500 мг один раз в неделю, второе — 400 мг один раз в неделю. Сниженные дозы для суспензии приведены в SmPC порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь.
• Кровотечение и внутриопухолевое кровотечение: при непереносимом явлении 2-й степени или явлении 3-й степени приостановить лечение; при улучшении до 0–1-й степени возобновить в сниженной дозе, а при отсутствии улучшения рассмотреть окончательную отмену. То же относится к первому явлению 4-й степени; при повторном явлении 4-й степени отменить препарат окончательно.
• Токсичность со стороны кожи, включая фоточувствительность: при непереносимом явлении 2-й степени либо явлении 3-й или 4-й степени приостановить лечение; при улучшении до 0–1-й степени возобновить в сниженной дозе, а при отсутствии улучшения рассмотреть окончательную отмену.
• Печёночные явления: при повышении АСТ или АЛТ 3-й степени либо билирубина 3-й степени приостановить лечение. После улучшения до 2-й степени или ниже (или до исходного уровня) возобновить в прежней дозе, если отклонение разрешается в течение 8 дней, или в более низкой дозе, если нет. При первом явлении 4-й степени приостановить лечение и возобновить в более низкой дозе после улучшения до 0–1-й степени (при отсутствии улучшения рассмотреть отмену); при повторном явлении 4-й степени отменить препарат окончательно.
• Другие нежелательные реакции: при непереносимом явлении 2-й степени или явлении 3-й степени приостановить лечение и возобновить в сниженной дозе после улучшения до 0–1-й степени, рассмотрев окончательную отмену при отсутствии улучшения. При 4-й степени приостановить лечение, возобновить в сниженной дозе после улучшения до 0–1-й степени и рассмотреть отмену при отсутствии улучшения.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при слабо изменённых показателях функции печени (билирубин до верхней границы нормы при повышенной АСТ или билирубин выше 1 и до 1,5 раза от верхней границы при любой АСТ). Не изучалось при умеренно (билирубин выше 1,5 и до 3 раз от верхней границы) или резко (более 3 раз от верхней границы) изменённых показателях; таких пациентов следует тщательно наблюдать.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой и умеренной недостаточности (рСКФ 30 мл/мин/1,73 м² или более). Не изучалось при тяжёлой недостаточности.
• Дети: клинический опыт применения у детей ограничен, особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Безопасность и эффективность у детей младше 6 месяцев не установлены, данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота

• Если доза пропущена на 3 дня или менее, её следует принять как можно скорее, а следующую дозу — в обычный день. Если пропуск составляет более 3 дней, дозу следует пропустить и принять следующую в обычный день. Между приёмами доз должно проходить не менее 4 дней.
• Если рвота возникает сразу после приёма дозы, дозу следует повторить.

Внутриопухолевые и другие кровотечения

Геморрагические явления, включая внутриопухолевое и внутричерепное кровотечение из опухоли, встречаются очень часто. Одновременное применение антикоагулянтов и антитромбоцитарной терапии может повышать риск. Пациентов и лиц, осуществляющих уход, следует информировать о риске, а признаки и симптомы кровотечения следует регулярно контролировать. Явления купируют прерыванием приёма, снижением дозы или отменой препарата.

Влияние на рост

Снижение скорости роста встречается очень часто. Рост и развитие необходимо контролировать до начала лечения, регулярно во время лечения и после его прекращения.

Функция печени

АСТ, АЛТ и билирубин необходимо определять до начала лечения, через 1 месяц после начала и регулярно во время лечения. В зависимости от тяжести лечение приостанавливают и возобновляют в прежней или сниженной дозе после улучшения либо окончательно отменяют.

Токсичность со стороны кожи и фоточувствительность

Необходимо контролировать появление новых или усугубление имеющихся кожных реакций и рассмотреть консультацию дерматолога и поддерживающую терапию. Пациентам и лицам, осуществляющим уход, следует рекомендовать защищаться от воздействия ультрафиолета солнцезащитным средством (SPF 50 или выше), солнцезащитными очками и защитной одеждой.

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1)

Доклинические данные на моделях НФ1 без изменений BRAF позволяют предположить, что товорафениб может способствовать росту опухоли у пациентов с опухолями, связанными с НФ1, поэтому перед лечением изменение BRAF необходимо подтвердить.

Контрацепция, беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом перед началом лечения следует сделать тест на беременность, а во время терапии и в течение 28 дней после последней дозы они должны использовать эффективную негормональную контрацепцию, например барьерный метод, поскольку товорафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Пациенты мужского пола, партнёрши которых имеют репродуктивный потенциал, должны использовать презервативы и эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Его не следует назначать беременным женщинам, если потенциальная польза для матери не превосходит возможный риск для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, выделяется ли товорафениб с грудным молоком. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 2 недель после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет. Данные, полученные на животных, позволяют предположить, что препарат может влиять на фертильность у самцов и самок и что это может быть необратимым.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка 100 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически «не содержит натрия».

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Товорафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует учитывать, что он может вызывать утомляемость.

Таблетки и порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь Ojemda не требуют особых условий хранения. Таблетки поставляются в блистерах (PCTFE, ламинированный между слоями PVC, с подложкой из алюминиевой фольги) по 4, 5 или 6 таблеток в картонных пачках по 16, 20 или 24 таблетки; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу.

• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: 3 года.
• Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь: 3 года.
• Приготовленная суспензия для приёма внутрь: 15 минут.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением. Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Дети принимают Ojemda дома один раз в неделю под присмотром взрослого, поэтому таблетки и порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь поставляются по рецепту семье или лицам, осуществляющим уход за пациентом, либо в лечащую клинику.