Toworafenib

Toworafenib jest selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF typu II, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Glejak niskiego stopnia złośliwości u dzieci jest często wywoływany przez zmiany BRAF, takie jak fuzje lub rearanżacje, które nadmiernie aktywują szlak sygnałowy RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK). Toworafenib został zaprojektowany tak, aby wyłączać ten szlak w takich nowotworach. Skuteczność oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (FIREFLY-1) u 76 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 25 lat z nawrotowym lub opornym na leczenie glejakiem niskiego stopnia złośliwości.

Mechanizm działania

• Cele: hamuje kinazy BRAF V600E (zmutowaną), BRAF typu dzikiego i CRAF typu dzikiego, w tym monomery i dimery RAF oraz fuzje BRAF, co tłumi aktywację szlaku MAPK.
• Szlak: BRAF jest aktywowany przez RAS i fosforyluje MEK1/2, które z kolei fosforylują ERK1/2 i napędzają wzrost, proliferację i różnicowanie komórek. Onkogenne zmiany BRAF powodują, że ta kaskada pozostaje stale aktywna.
• Sposób wiązania: jako inhibitor typu II wiąże kinazę w jej konformacji „DFG-out”. Nie zgłaszano, aby powodował paradoksalną aktywację szlaku MAPK.
• Aktywność przedkliniczna: aktywność przeciwnowotworową obserwowano w hodowanych komórkach i modelach ksenoprzeszczepów z mutacjami BRAF V600E i V600D oraz w modelu ksenoprzeszczepu z fuzją BRAF.
• Wpływ ekspozycji: wyższa ekspozycja wiąże się z obniżonymi wartościami z-score wzrostu względem wieku u dzieci oraz z wyższym ryzykiem wysypki, zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) i zwiększonej aktywności kinazy fosfokreatynowej.
• Elektrofizjologia serca: po zastosowaniu zalecanej dawki (380 mg/m² raz w tygodniu, maksymalnie 600 mg) nie obserwowano średniego wydłużenia odstępu QT o więcej niż 20 ms.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 3 godziny (zakres 1,5–4) po pojedynczej dawce tabletek lub zawiesiny doustnej. Posiłek wysokotłuszczowy nie powodował klinicznie istotnej zmiany Cmax ani AUC, ale opóźniał szczyt do 6,5 godziny, dlatego lek można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Stan stacjonarny: przy zalecanej dawce modelowanie daje Cmax w stanie stacjonarnym wynoszące 6,9 µg/ml i AUC wynoszące 508 µg·h/ml. Stan stacjonarny osiągany jest po około 12 dniach, ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki i nie dochodzi do klinicznie istotnej kumulacji.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi około 60 l/m². In vitro lek wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97,5% (głównie z albuminą) i przenika przez barierę krew–mózg.
• Metabolizm: in vitro głównie przez oksydazę aldehydową i CYP2C8; CYP3A, CYP2C9 i CYP2C19 przyczyniają się w niewielkim stopniu.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania wynosi około 56 godzin, a klirens pozorny 0,7 l/h/m². Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 65% radioaktywności odzyskano w kale (8,6% w postaci niezmienionej) i około 27% w moczu (0,2% w postaci niezmienionej).
• Populacje szczególne: patrz Podawanie i dawkowanie w odniesieniu do niewydolności wątroby i nerek.

• Glejak niskiego stopnia złośliwości u dzieci (LGG): monoterapia u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z glejakiem niskiego stopnia złośliwości u dzieci, z fuzją lub rearanżacją BRAF albo mutacją BRAF V600, u których doszło do progresji po jednej lub kilku wcześniejszych terapiach ogólnoustrojowych.
• Potwierdzenie biomarkera: przed leczeniem fuzję lub rearanżację BRAF albo mutację BRAF V600 należy potwierdzić za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE o odpowiednim przeznaczeniu lub, jeśli taki nie jest dostępny, za pomocą alternatywnego zwalidowanego testu.
• Tabletki powlekane i zawiesina doustna mają takie samo wskazanie.

• Nadwrażliwość na toworafenib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 137 pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z nawrotowym lub opornym na leczenie LGG u dzieci i zmianą BRAF w badaniu FIREFLY-1 (mediana czasu leczenia 22,5 miesiąca; mediana wieku 9 lat, zakres od 1 do 24; tylko 3 pacjentów, 2%, było w wieku od 6 miesięcy do poniżej 2 lat). Najczęstszymi reakcjami były zmiany koloru włosów (77,4%), zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi (62,0%), zmęczenie i niedokrwistość (po 60,6%), wymioty (56,2%), hipofosfatemia i ból głowy (po 52,6%), wysypka plamisto-grudkowa (50,4%), gorączka (46,7%) i zahamowanie wzrostu (43,1%). Tabela w SmPC zawiera tylko dwie grupy częstości.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, zanokcica, zakażenie wirusowe; niedokrwistość; zmniejszony apetyt, hipokaliemia, hipoalbuminemia, hiponatremia; ból głowy; krwotok (termin zbiorczy obejmujący krwawienie z nosa, stłuczenie, krwawienie z dziąseł, krwiak, wybroczyny i krwotok z przewodu pokarmowego), krwotok wewnątrzguzowy, nagłe zaczerwienienie skóry; wymioty, nudności, zaparcie, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, biegunka; wysypka (termin zbiorczy obejmujący wysypkę plamisto-grudkową i wyprysk), zmiany koloru włosów, sucha skóra, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, przebarwienie skóry, łysienie, reakcja nadwrażliwości na światło; zahamowanie wzrostu, ból kończyny, ból mięśni, ból stawów; zmęczenie, gorączka, obrzęk; zmniejszone stężenie fosforu we krwi oraz zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej, dehydrogenazy mleczanowej, aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie brzegów powiek, suchość oka.

Inne wyniki badań laboratoryjnych wymienione w wierszu badań diagnostycznych w SmPC to zmniejszenie masy ciała, zmniejszona liczba limfocytów, zmniejszona liczba białych krwinek i eozynofilia; grupy częstości tych zdarzeń podano w SmPC.

Ważne ciężkie reakcje:

• Ciężkie reakcje: najczęstsze to zahamowanie wzrostu (6,6%), wymioty (6,6%) i krwotok do guza (5,1%). Reakcjami, które u więcej niż jednego pacjenta prowadziły do trwałego odstawienia leku, były zahamowanie wzrostu i krwotok do guza (po 2,9%).
• Krwotok wewnątrzguzowy: u 13,9% pacjentów (stopnia 3 lub wyższego u 3,6%; zdarzenie śmiertelne stopnia 5 u 0,7%). Inne krwotoki: u 40,1% pacjentów, najczęściej krwawienie z nosa (32,1%, w większości stopnia 1).
• Zahamowanie wzrostu: zgłaszane u 44,5% pacjentów w wieku 18 lat lub młodszych. Tempo wzrostu wracało do normy u pacjentów obserwowanych po przerwaniu leczenia, a u tych, u których wykonano zdjęcia rentgenowskie ręki w celu oceny wieku kostnego, nie obserwowano przedwczesnego zamknięcia płytek wzrostowych ani przyspieszenia wieku kostnego.
• Wątroba i mięśnie: zwiększona aktywność AlAT u 24,8%, AspAT u 38% oraz zwiększone stężenie bilirubiny u 14,6% pacjentów; zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej u 62% (wszystkie nieciężkie).
• Skóra: wysypka u 83,2% (stopnia 3 lub wyższego u 12,4%); nadwrażliwość na światło u 14,6%.

• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8 (na przykład gemfibrozyl): przewiduje się, że zwiększają ekspozycję na toworafenib i ryzyko działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania.
• Silne lub umiarkowane induktory CYP2C8 (na przykład karbamazepina): przewiduje się, że zmniejszają ekspozycję na toworafenib i jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego podawania.
• Substraty CYP3A: toworafenib jest induktorem CYP3A i oczekuje się, że zmniejsza ekspozycję na niektóre substraty CYP3A. Należy unikać jego stosowania z substratami, w przypadku których niewielkie zmiany stężenia mogłyby spowodować poważny brak skuteczności terapii (na przykład takrolimus); jeśli nie można tego uniknąć, należy monitorować utratę skuteczności, chyba że SmPC substratu stanowi inaczej.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: jako substraty CYP3A mogą stać się nieskuteczne. Należy unikać tego połączenia; jeśli jest to nieuniknione, należy stosować dodatkową skuteczną niehormonalną metodę podczas jednoczesnego podawania oraz przez 28 dni po odstawieniu toworafenibu.
• Dane in vitro: toworafenib hamuje CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i MATE1 oraz indukuje CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP2C19, potencjalnie w stężeniach istotnych klinicznie. Nie jest substratem BCRP, glikoproteiny P, OATP1B1 ani OATP1B3. Dalsze szczegóły podano w punkcie 4.5 SmPC.
• Pokarm: można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu zmiany BRAF. Ojemda jest przyjmowana doustnie raz w tygodniu o regularnie ustalonej porze, z jedzeniem lub bez jedzenia, a pacjenci pediatryczni przyjmują ją pod nadzorem osoby dorosłej. Tabletki powlekane i zawiesinę doustną można stosować zamiennie.

Zalecana dawka

• 380 mg/m² powierzchni ciała (BSA) raz w tygodniu, maksymalnie 600 mg raz w tygodniu. Nie ustalono dawki dla pacjentów z BSA poniżej 0,3 m².
• Czas trwania: kontynuować raz w tygodniu do progresji choroby, utraty korzyści klinicznych lub nieakceptowalnej toksyczności.

Tabletki powlekane (100 mg)

• BSA 0,90–1,12 m²: 400 mg raz w tygodniu.
• BSA 1,13–1,39 m²: 500 mg raz w tygodniu.
• BSA 1,40 m² lub więcej: 600 mg raz w tygodniu.
• BSA 0,30–0,89 m²: stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.
• Tabletki połykać w całości, popijając wodą; nie wolno ich żuć, przecinać ani kruszyć. Pacjenci, którzy nie mogą połykać, lub z BSA poniżej 0,9 m², powinni otrzymać zawiesinę doustną.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (25 mg/ml)

Objętości dawek rekonstytuowanej zawiesiny 25 mg/ml, raz w tygodniu, w zależności od BSA:

• 0,30–0,35 m²: 5 ml (125 mg)
• 0,36–0,42 m²: 6 ml (150 mg)
• 0,43–0,48 m²: 7 ml (175 mg)
• 0,49–0,54 m²: 8 ml (200 mg)
• 0,55–0,63 m²: 9 ml (225 mg)
• 0,64–0,77 m²: 11 ml (275 mg)
• 0,78–0,83 m²: 12 ml (300 mg)
• 0,84–0,89 m²: 14 ml (350 mg)
• 0,90–1,05 m²: 15 ml (375 mg)
• 1,06–1,25 m²: 18 ml (450 mg)
• 1,26–1,39 m²: 21 ml (525 mg)
• 1,40 m² lub więcej: 24 ml (600 mg)

Maksymalna dawka na butelkę wynosi 300 mg (12 ml). Proszek należy rekonstytuować przed użyciem (patrz punkt 6.6 SmPC); zawiesina po rekonstytucji ma okres ważności 15 minut. Jeśli pacjent nie może połykać i ma założoną sondę nosowo-żołądkową, zawiesinę można podawać przez sondę.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Działania niepożądane mogą wymagać zmniejszenia dawki, przerwania lub odstawienia leczenia (stopnie wg NCI CTCAE w wersji 5.0).

• Zmniejszenie dawki w przypadku tabletek: przy BSA 0,30–1,12 m² przejść na zawiesinę doustną (zmniejszone dawki patrz jej SmPC). Przy BSA 1,13–1,39 m² pierwsze zmniejszenie to 400 mg raz w tygodniu, a drugie to zawiesina doustna. Przy BSA 1,40 m² lub więcej pierwsze zmniejszenie to 500 mg raz w tygodniu, a drugie to 400 mg raz w tygodniu. Zmniejszone dawki zawiesiny podano w SmPC proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
• Krwotok i krwotok wewnątrzguzowy: przy nietolerowanym stopniu 2 lub stopniu 3 wstrzymać leczenie; jeśli nastąpi poprawa do stopnia 0–1, wznowić w zmniejszonej dawce, a jeśli poprawy nie ma, rozważyć trwałe odstawienie. To samo dotyczy pierwszego zdarzenia stopnia 4; w przypadku nawracającego zdarzenia stopnia 4 odstawić na stałe.
• Toksyczność skórna, w tym nadwrażliwość na światło: przy nietolerowanym stopniu 2 lub stopniu 3 lub 4 wstrzymać leczenie; jeśli nastąpi poprawa do stopnia 0–1, wznowić w zmniejszonej dawce, a jeśli poprawy nie ma, rozważyć trwałe odstawienie.
• Zdarzenia dotyczące wątroby: przy AspAT lub AlAT stopnia 3 albo bilirubinie stopnia 3 wstrzymać leczenie. Po poprawie do stopnia 2 lub niższego (lub do wartości wyjściowej) wznowić w tej samej dawce, jeśli nieprawidłowość ustąpi w ciągu 8 dni, lub w niższej dawce, jeśli nie ustąpi. W przypadku pierwszego zdarzenia stopnia 4 wstrzymać leczenie i wznowić w niższej dawce po poprawie do stopnia 0–1 (rozważyć odstawienie, jeśli poprawy nie ma); w przypadku nawracającego zdarzenia stopnia 4 odstawić na stałe.
• Inne działania niepożądane: przy nietolerowanym stopniu 2 lub stopniu 3 wstrzymać leczenie i wznowić w zmniejszonej dawce po poprawie do stopnia 0–1, rozważając trwałe odstawienie, jeśli poprawy nie ma. W przypadku stopnia 4 wstrzymać leczenie, wznowić w zmniejszonej dawce po poprawie do stopnia 0–1 i rozważyć odstawienie, jeśli poprawy nie ma.

Populacje szczególne

• Zaburzenia czynności wątroby: nie jest wymagana modyfikacja dawki w przypadku nieznacznie nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby (bilirubina do górnej granicy normy przy zwiększonej AspAT lub bilirubina powyżej 1 i do 1,5-krotności tej granicy przy dowolnej wartości AspAT). Nie badano w przypadku umiarkowanie nieprawidłowych wyników (bilirubina powyżej 1,5 i do 3-krotności granicy) ani znacznie nieprawidłowych (powyżej 3-krotności); takich pacjentów należy uważnie monitorować.
• Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagana modyfikacja dawki w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń (eGFR 30 ml/min/1,73 m² lub więcej). Nie badano w ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci: doświadczenie kliniczne u dzieci jest ograniczone, zwłaszcza w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, a dane nie są dostępne.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Jeśli dawkę pominięto o 3 dni lub mniej, należy ją przyjąć jak najszybciej, a następną dawkę przyjąć w zwykłym dniu. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż 3 dni, należy ją pominąć i przyjąć następną dawkę w zwykłym dniu. Odstęp między dawkami musi wynosić co najmniej 4 dni.
• Jeśli wymioty wystąpią bezpośrednio po przyjęciu dawki, należy powtórzyć dawkę.

Krwotok wewnątrzguzowy i inne krwotoki

Zdarzenia krwotoczne, w tym krwotok wewnątrzguzowy i wewnątrzczaszkowy do guza, występują bardzo często. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych i leczenia przeciwpłytkowego może zwiększać ryzyko. Pacjentów i opiekunów należy poinformować o ryzyku, a objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia należy rutynowo monitorować. Zdarzenia należy leczyć przez przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie leku.

Wpływ na wzrost

Zmniejszenie tempa wzrostu występuje bardzo często. Należy monitorować wzrost i rozwój przed rozpoczęciem leczenia, rutynowo w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu.

Czynność wątroby

Należy kontrolować AspAT, AlAT i bilirubinę przed rozpoczęciem leczenia, 1 miesiąc po rozpoczęciu oraz rutynowo w trakcie leczenia. W zależności od ciężkości należy wstrzymać leczenie i wznowić je w tej samej lub zmniejszonej dawce po poprawie albo odstawić je na stałe.

Toksyczność skórna i nadwrażliwość na światło

Należy monitorować występowanie nowych lub nasilających się reakcji skórnych oraz rozważyć konsultację dermatologiczną i leczenie wspomagające. Pacjentom i opiekunom należy zalecić ochronę przed promieniowaniem ultrafioletowym za pomocą kremu przeciwsłonecznego (SPF 50 lub wyższy), okularów przeciwsłonecznych i odzieży ochronnej.

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1)

Dane niekliniczne z modeli NF1 bez zmian BRAF wskazują, że toworafenib może sprzyjać wzrostowi nowotworu u pacjentów z nowotworami związanymi z NF1, dlatego przed leczeniem należy potwierdzić zmianę BRAF.

Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i muszą stosować skuteczną niehormonalną antykoncepcję, taką jak metoda mechaniczna (barierowa), w trakcie terapii i przez 28 dni po ostatniej dawce, ponieważ toworafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy i skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Nie należy go podawać kobietom w ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy toworafenib przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 2 tygodnie po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że może on wpływać na płodność u samców i samic oraz że może to być nieodwracalne.

Substancje pomocnicze

Każda tabletka 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Toworafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być świadomi, że może on powodować zmęczenie.

Tabletki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Ojemda nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Tabletki dostarczane są w blistrach (PCTFE laminowany pomiędzy PVC, z podkładem z folii aluminiowej) po 4, 5 lub 6 tabletek, w pudełkach po 16, 20 lub 24 tabletki; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

• Tabletki powlekane: 3 lata.
• Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej: 3 lata.
• Zawiesina doustna po rekonstytucji: 15 minut.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim. Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dzieci przyjmują Ojemda w domu raz w tygodniu pod nadzorem osoby dorosłej, dlatego tabletki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej są dostarczane na receptę rodzinie lub opiekunom pacjenta albo do leczącej go kliniki.