Toripalimab

O toripalimab é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra o recetor PD-1, produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. A via de PD-1 limita a atividade das células T e mantém a autotolerância, e alguns tumores utilizam-na para escapar à vigilância imunitária. Ao bloqueá-la, o toripalimab restabelece a atividade das células T contra o tumor.

Mecanismo de ação

• Ligação ao alvo: liga-se ao recetor PD-1 e bloqueia a sua interação com os ligandos PD-L1 e PD-L2.
• Efeito imunitário: a ligação destes ligandos ao PD-1 nas células T inibe a proliferação das células T, a produção de citocinas e a atividade citotóxica. O bloqueio da interação elimina esta inibição da resposta imunitária, incluindo a resposta antitumoral.
• Evidência pré-clínica: em modelos tumorais em ratinhos, o bloqueio de PD-1 reduziu o crescimento tumoral.
• Exposição e resposta: as relações exposição-resposta para a eficácia são essencialmente planas no intervalo de exposições alcançado nos estudos de carcinoma nasofaríngeo e de carcinoma do esófago.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por via intravenosa, pelo que é completamente biodisponível.
• Distribuição: principalmente no plasma; o volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 3,8 l.
• Metabolismo: não foram realizados estudos específicos de metabolismo. Sendo um anticorpo monoclonal, prevê-se que o toripalimab seja degradado por vias catabólicas ou por endocitose mediada por recetores em pequenos péptidos, aminoácidos e hidratos de carbono; não é um substrato das enzimas do citocromo P450 nem de transportadores.
• Eliminação: a farmacocinética segue um modelo de dois compartimentos com depuração variável no tempo, em média de 12,01 ml/h após a primeira dose e de 8,49 ml/h no estado estacionário. A semivida terminal no estado estacionário com 240 mg a cada 3 semanas é de cerca de 14 dias.
• Linearidade: as concentrações máximas aumentaram proporcionalmente à dose entre 80 e 480 mg a cada 2 semanas. Com 240 mg a cada 3 semanas, a concentração mínima no estado estacionário é de cerca de 26,3 µg/ml, uma acumulação de 2,7 vezes em comparação com a primeira dose.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais, no compromisso renal ligeiro ou moderado nem no compromisso hepático ligeiro. Os dados são insuficientes no compromisso renal grave e no compromisso hepático moderado ou grave.

• Carcinoma nasofaríngeo: em associação com cisplatina e gemcitabina, tratamento de primeira linha de adultos com carcinoma nasofaríngeo recorrente não passível de cirurgia ou radioterapia, ou com doença metastática.
• Carcinoma de células escamosas do esófago: em associação com cisplatina e paclitaxel, tratamento de primeira linha de adultos com carcinoma de células escamosas do esófago irressecável, avançado, recorrente ou metastático.

• Hipersensibilidade ao toripalimab ou a qualquer um dos excipientes.

Em 403 doentes tratados com toripalimab 240 mg a cada 3 semanas com quimioterapia à base de platina, as reações mais frequentes foram anemia (44,9%), leucopenia (41,7%), neutropenia (39,0%), trombocitopenia (30,3%), náuseas (29,8%), vómitos (27,3%), diminuição do apetite e erupção cutânea (23,8% cada), fadiga (23,6%), testes anómalos da função hepática (22,3%) e hipotiroidismo (18,4%). As reações de grau 3–5 ocorreram em 81,5% dos doentes com carcinoma nasofaríngeo tratados com toripalimab mais quimioterapia (83,9% com quimioterapia isolada) e em 24,9% dos doentes com carcinoma do esófago (13,6% com quimioterapia isolada). As frequências indicadas abaixo provêm de 1514 doentes (1100 em monoterapia, 514 com quimioterapia) em 15 estudos.

Muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores; anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; hipotiroidismo; diminuição do apetite, hiponatremia, diminuição de peso, hipoproteinemia, hiperglicemia, hipocaliemia, hiperuricemia ou gota; neuropatia; arritmia; tosse; náuseas, dispepsia, eructação, vómitos, obstipação, disquesia, colite ou diarreia, dor abdominal; hiperbilirrubinemia ou icterícia; erupção cutânea, prurido; dor musculosquelética; proteinúria, hematúria; fadiga, pirexia, dor; testes anómalos da função hepática e da função tiroideia, aumento ou diminuição dos lípidos, análise de urina anómala.

Frequentes (≥1/100 a <1/10), selecionados: pneumonia, infeção do trato urinário, infeções do ouvido, infeções dentárias e dos tecidos moles orais, infeção por herpes simplex ou herpes zóster; dor tumoral; leucocitose, neutrofilia, linfopenia; hipertiroidismo; hipocloremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipercaliemia, hipercalcemia, hipoglicemia, desidratação; hipersónia ou insónia; tonturas, cefaleia, neurotoxicidade, disgeusia; visão turva; afeções do ouvido; hipertensão, hipotensão, embolia e trombose; dispneia, pneumonite (incluindo pneumonite imunomediada e doença pulmonar intersticial), hemoptise, epistaxe, derrame pleural, soluços, disfonia, rinite alérgica; estomatite, distensão abdominal, boca seca, disfagia, dor de dentes, hemorragia gastrointestinal, doença do refluxo gastroesofágico; hepatite (incluindo hepatite imunomediada), aumento dos ácidos biliares totais; alopecia, vitiligo, alteração da pigmentação; fraqueza muscular, artrite; lesão renal ou nefropatia; edema, doença do tipo gripal, edema facial, arrepios, afeções oculares; diminuição da depuração renal da creatinina, alterações da creatina fosfoquinase no sangue, aumento da lactato desidrogenase, amilase, lipase, fosfatase alcalina, ureia e proteína C reativa, aumento de peso, ECG anómalo.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), selecionados: hipersensibilidade ou doença do soro; tiroidite, insuficiência suprarrenal, hipofisite; diabetes mellitus; miocardite, insuficiência cardíaca, derrame pericárdico; encefalopatia, epilepsia; inflamação ocular (irite, queratite, uveíte); broncospasmo, insuficiência respiratória, fístula traqueoesofágica; pancreatite, úlcera gástrica, obstrução intestinal; esteatose hepática, colecistite; miosite; coagulopatia, falência da medula óssea, mielossupressão; hemorragia tumoral, rutura tumoral; bacteriemia, osteomielite, tuberculose pulmonar; esfoliação cutânea, reação de fotossensibilidade; reação relacionada com a perfusão.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000), selecionados: reativação da hepatite B, diverticulite, urosepsis; síndrome mielodisplásica, pancitopenia; hiperparatiroidismo, hipopituitarismo; hemorragia intracraniana, paraplegia; hemorragia retiniana; aneurisma da aorta, doença da válvula aórtica; dermatomiosite, pênfigo; afeção renal imunomediada, cistite não infecciosa.

As reações imunomediadas nos 403 doentes tratados com toripalimab com quimioterapia à base de platina incluíram hipotiroidismo (17,1%), reações cutâneas imunomediadas (9,4%), pneumonite (3,2%), hepatite (2,0%), tiroidite (2,0%), hipertiroidismo (2,0%), colite (0,7%), miocardite (0,7%), miosite (0,5%) e, em 0,2% cada, insuficiência suprarrenal, hipofisite, diabetes mellitus e nefrite. As reações relacionadas com a perfusão ocorreram em 2,7% destes doentes (1,8% de todos os 1514). Surgiram anticorpos contra o toripalimab durante o tratamento em 8,7% dos doentes avaliáveis, sem efeito clinicamente relevante na farmacocinética. Não foram observadas diferenças globais de segurança entre os doentes com 65 anos ou mais e os doentes mais jovens.

• Interações farmacocinéticas: não foram realizados estudos formais de interação. O toripalimab é eliminado por catabolismo e não é um substrato das enzimas do citocromo P450 nem de transportadores, pelo que não são esperadas interações metabólicas nem interações farmacocinéticas com medicamentos de moléculas pequenas. Não é uma citocina e é improvável que module as citocinas.
• Corticosteroides sistémicos e imunossupressores antes do tratamento: devem ser evitados antes de iniciar o tratamento, porque podem interferir com a atividade e a eficácia do toripalimab. Depois de iniciado o tratamento, podem ser utilizados para tratar as reações adversas imunomediadas.
• Corticosteroides como pré-medicação: podem ser utilizados com as associações de quimioterapia como profilaxia antiemética ou para aliviar as reações adversas relacionadas com a quimioterapia.
• Medicamentos associados: consultar os RCM de cisplatina, gemcitabina e paclitaxel para as respetivas interações.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro. O toripalimab destina-se apenas a administração intravenosa e é administrado em perfusão juntamente com quimioterapia à base de platina.

Dose recomendada

• 240 mg a cada 3 semanas, em perfusão intravenosa durante 60 minutos na primeira perfusão. Se não ocorreram reações relacionadas com a perfusão significativas, as perfusões seguintes podem ser administradas durante 30 minutos.
• Duração: até à progressão da doença, toxicidade inaceitável ou um máximo de 24 meses.
• Associação: com cisplatina e gemcitabina no carcinoma nasofaríngeo, ou com cisplatina e paclitaxel no carcinoma de células escamosas do esófago. Consultar os RCM desses medicamentos para as respetivas doses. Quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia, o toripalimab é administrado primeiro.

Modo de administração

• A primeira perfusão é administrada com uma bomba de perfusão através de um filtro em linha com um tamanho de poro de 0,2 ou 0,22 micrómetro.
• Não administrar outros medicamentos em simultâneo pela mesma linha de perfusão.
• Para a diluição antes da administração, ver a secção 6.6 do RCM.

Modificações do tratamento em caso de reações adversas

O RCM gere as reações adversas (classificadas segundo o NCI CTCAE versão 5.0) através da suspensão, da interrupção ou do abrandamento da perfusão, ou da descontinuação definitiva do tratamento; não indica nenhum passo de redução da dose.

• Pneumonite: suspender no grau 2; descontinuar definitivamente no grau 3 ou 4.
• Diarreia ou colite: suspender no grau 2 ou 3; descontinuar definitivamente no grau 4.
• Hepatite: suspender se a AST ou a ALT aumentarem para mais de 3 e até 5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou a bilirrubina total para mais de 1,5 e até 3 vezes o LSN; descontinuar definitivamente se a AST ou a ALT excederem 5 vezes o LSN ou a bilirrubina exceder 3 vezes o LSN.
• Endocrinopatias: suspender na insuficiência suprarrenal ou na hipofisite de grau 2–4 até estar clinicamente estável com terapêutica hormonal de substituição; suspender no hipertiroidismo ou na tiroidite de grau 3 ou 4, e na diabetes mellitus de grau 3–4, até estar clinicamente estável com o tratamento adequado (insulina na diabetes). O hipotiroidismo de grau 1–4 é tratado com terapêutica hormonal de substituição sem interromper o toripalimab.
• Nefrite com disfunção renal: suspender no aumento da creatinina de grau 2–3; descontinuar definitivamente no grau 4.
• Afeções cutâneas esfoliativas: suspender perante suspeita de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou DRESS; descontinuar definitivamente se confirmada.
• Miocardite: descontinuar definitivamente no grau 2, 3 ou 4.
• Miosite: suspender ou descontinuar definitivamente consoante a gravidade no grau 2–3; descontinuar definitivamente no grau 4.
• Outras reações imunomediadas (incluindo toxicidade neurológica, pancreatite, irite, uveíte, cistite imunomediada e artrite inflamatória): grau 2–3, suspender ou descontinuar definitivamente consoante o tipo e a gravidade; grau 4, descontinuar definitivamente.
• Reações relacionadas com a perfusão: grau 1 ou 2, interromper ou abrandar a perfusão; grau 3 ou 4, parar a perfusão e descontinuar definitivamente.
• Reinício: após a suspensão por uma reação imunomediada, o tratamento é reiniciado quando a reação tiver resolvido para grau 0–1 após a redução gradual do corticosteroide. O tratamento é descontinuado definitivamente se a reação não descer abaixo do grau 1 nas 12 semanas após o início dos esteroides, se a prednisona não puder ser reduzida para 10 mg por dia ou menos (ou equivalente) em 12 semanas, ou se uma endocrinopatia não puder ser estabilizada com terapêutica hormonal de substituição.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; dados insuficientes no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; dados insuficientes no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Cartão do doente

Os médicos prescritores devem informar cada doente sobre o cartão do doente, que explica o que fazer se ocorrer algum sintoma de uma reação adversa imunomediada. O médico entrega o cartão a cada doente.

Reações adversas imunomediadas

• Podem ocorrer reações imunomediadas, que podem ser graves ou fatais, com os anticorpos que bloqueiam a via PD-1/PD-L1. Podem afetar qualquer órgão ou tecido e mais do que um sistema do organismo em simultâneo, e podem surgir depois de o tratamento ter sido interrompido. Nos doentes com doença autoimune preexistente o risco pode ser mais elevado, e as exacerbações da doença subjacente foram frequentes, mas na sua maioria ligeiras e controláveis.
• Os doentes devem ser monitorizados de perto. As enzimas hepáticas, a creatinina e a função tiroideia devem ser verificadas no início e periodicamente. Perante reações suspeitas, excluir outras causas, incluindo infeção, e iniciar prontamente o tratamento, com aconselhamento especializado conforme apropriado.
• Quando o tratamento é suspenso ou descontinuado definitivamente, são administrados corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) até à melhoria para grau 1 ou inferior, sendo depois reduzidos gradualmente. Se houver suspeita de miocardite, são iniciados prontamente esteroides em dose elevada (por exemplo, metilprednisolona 1 g/dia por via intravenosa durante 3–5 dias). Podem ser considerados outros imunossupressores se os corticosteroides não controlarem a reação, e nas endocrinopatias é administrada terapêutica hormonal de substituição conforme necessário.
• O tratamento pode ser reiniciado nas 12 semanas após a última dose se a reação tiver recuperado para grau 1 ou inferior e a dose de corticosteroide for de 10 mg de equivalente de prednisona por dia ou menos. Tem de ser descontinuado definitivamente perante qualquer reação imunomediada recorrente de grau 3 e qualquer reação de grau 4, exceto as endocrinopatias controladas com hormonas de substituição.

Reações imunomediadas específicas de órgãos

• Pulmões, intestino e fígado: pneumonite (confirmar com exames de imagem e excluir outras causas), colite (que pode manifestar-se como diarreia; na colite refratária aos corticosteroides, repetir a investigação de infeções, uma vez que foram notificadas infeção ou reativação por citomegalovírus com outros anticorpos anti-PD-1/PD-L1) e hepatite.
• Endócrino: insuficiência suprarrenal, hipofisite, doenças da tiroide e diabetes mellitus tipo 1, que pode manifestar-se com cetoacidose diabética. Vigiar estes sinais antes e durante o tratamento, incluindo a função tiroideia e os níveis hormonais.
• Rim, pele, coração e músculo: nefrite; erupção cutânea ou dermatite, incluindo dermatite esfoliativa (síndrome de Stevens-Johnson, DRESS e necrólise epidérmica tóxica); miocardite, que requer consulta de cardiologia imediata e, se não houver melhoria nas 48 horas após o início dos corticosteroides, consideração de imunossupressores; e miosite (monitorizar a aldolase e a creatinaquinase).
• Outros: podem ocorrer encefalite, neuropatia desmielinizante (incluindo síndrome de Guillain-Barré), síndrome miasténica, sarcoidose, vasculite e rabdomiólise. Foram notificadas pancreatite, irite, uveíte, artrite inflamatória imunomediada e cistite imunomediada em menos de 1% dos doentes.

Reações relacionadas com o transplante

Foi notificada rejeição de transplante de órgão sólido após a comercialização em doentes tratados com inibidores de PD-1, pelo que o benefício do tratamento tem de ser ponderado em relação ao risco de rejeição. Podem ocorrer complicações fatais e outras complicações graves em doentes que foram submetidos a transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas antes ou depois de um anticorpo bloqueador de PD-1/PD-L1 (doença do enxerto contra o hospedeiro, doença veno-oclusiva hepática após condicionamento de intensidade reduzida, síndrome febril com necessidade de esteroides). Estes doentes devem ser seguidos de perto.

Reações relacionadas com a perfusão

Podem ocorrer reações relacionadas com a perfusão graves e potencialmente com risco de vida. Devem ser tratadas conforme descrito nas modificações do tratamento; nos doentes que tiveram uma, pode ser considerada a pré-medicação com antipiréticos e anti-histamínicos.

Doentes excluídos dos estudos clínicos

Não foram incluídos doentes com infeções ativas (tuberculose ativa, hepatite B ou C, VIH), estado imunocomprometido (corticosteroides sistémicos acima de 10 mg por dia de equivalente de prednisona nas 2 semanas anteriores à aleatorização), doença autoimune sistémica ativa (exceto hipotiroidismo ou diabetes mellitus controlados), metástases ativas ou não tratadas do sistema nervoso central, estado funcional ECOG de 2 ou mais, ou antecedentes de doença pulmonar intersticial. A informação é limitada no compromisso renal grave e no compromisso hepático moderado a grave, pelo que o toripalimab deve ser utilizado com precaução nestes grupos após uma avaliação cuidadosa do benefício e do risco.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade deste medicamento biológico, o nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos em animais com o toripalimab, mas a inibição da via PD-1/PD-L1 pode aumentar o risco de rejeição imunomediada do feto em desenvolvimento e conduzir à morte fetal, e a IgG4 humana atravessa a placenta. O toripalimab não deve ser utilizado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz, a menos que o benefício clínico supere o risco potencial.
• Amamentação: desconhece-se se o toripalimab é excretado no leite humano, mas os anticorpos (incluindo a IgG4) são, pelo que não pode ser excluído um risco para o lactente amamentado. Uma mulher que opte pelo tratamento não deve amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Fertilidade: não foram realizados estudos do efeito na fertilidade.

Excipientes

Cada frasco para injetáveis contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio», e 1,2 mg de polissorbato 80 (0,2 mg/ml). Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a condução

O toripalimab tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas tonturas e fadiga em alguns doentes.

Conservar o frasco para injetáveis no frigorífico (2–8 °C) na embalagem de origem para proteger da luz, e não congelar. Manter a cadeia de frio sem interrupções durante o transporte e o armazenamento. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro de tipo 1 de 6 ml com rolha de borracha de clorobutilo e selo de alumínio de tipo flip-off. Para a conservação após diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Após diluição: a estabilidade química e física em uso foi demonstrada durante 24 horas a 2–8 °C ou a 20–25 °C. Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de diluição exclua o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em uso são da responsabilidade do utilizador.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita. O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro. O Loqtorzi é administrado em perfusão intravenosa, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com manuseamento refrigerado em cadeia de frio (2–8 °C).