Торипалімаб

Торипалімаб — гуманізоване моноклональне антитіло IgG4, спрямоване проти рецептора PD-1, яке виробляють у клітинах яєчників китайського хом’ячка методом рекомбінантної ДНК-технології. Шлях PD-1 обмежує активність Т-клітин і підтримує аутотолерантність, а деякі пухлини використовують його, щоб уникати імунного нагляду. Блокуючи цей шлях, торипалімаб відновлює активність Т-клітин проти пухлини.

Механізм дії

• Зв’язування з мішенню: зв’язується з рецептором PD-1 і блокує його взаємодію з лігандами PD-L1 та PD-L2.
• Імунний ефект: зв’язування цих лігандів з PD-1 на Т-клітинах пригнічує проліферацію Т-клітин, продукцію цитокінів і цитотоксичну активність. Блокада цієї взаємодії знімає таке пригнічення імунної відповіді, зокрема протипухлинної.
• Доклінічні дані: у пухлинних моделях на мишах блокада PD-1 зменшувала ріст пухлини.
• Експозиція та відповідь: взаємозв’язки між експозицією та відповіддю щодо ефективності по суті плоскі в діапазоні експозицій, досягнутих у дослідженнях при карциномі носоглотки та карциномі стравоходу.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно, тому біодоступність повна.
• Розподіл: переважно в плазмі; об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 3,8 л.
• Метаболізм: спеціальних досліджень метаболізму не проводили. Очікується, що як моноклональне антитіло торипалімаб розщеплюється катаболічними шляхами або шляхом рецептор-опосередкованого ендоцитозу до невеликих пептидів, амінокислот і вуглеводів; він не є субстратом ферментів цитохрому P450 або транспортерів.
• Виведення: фармакокінетика описується двокамерною моделлю з кліренсом, що змінюється з часом: у середньому 12,01 мл/год після першої дози та 8,49 мл/год у рівноважному стані. Термінальний період напіввиведення в рівноважному стані при режимі 240 мг кожні 3 тижні становить близько 14 днів.
• Лінійність: максимальні концентрації зростали пропорційно дозі в діапазоні від 80 до 480 мг кожні 2 тижні. При режимі 240 мг кожні 3 тижні мінімальна рівноважна концентрація становить близько 26,3 мкг/мл, що відповідає 2,7-кратному накопиченню порівняно з першою дозою.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна пацієнтам віком від 65 років, при легкому або помірному порушенні функції нирок і при легкому порушенні функції печінки. Дані недостатні при тяжкому порушенні функції нирок і при помірному або тяжкому порушенні функції печінки.

• Карцинома носоглотки: у комбінації з цисплатином і гемцитабіном — лікування першої лінії у дорослих із рецидивною карциномою носоглотки, що не підлягає хірургічному лікуванню або променевій терапії, або з метастатичним захворюванням.
• Плоскоклітинний рак стравоходу: у комбінації з цисплатином і паклітакселом — лікування першої лінії у дорослих із неоперабельним поширеним, рецидивним або метастатичним плоскоклітинним раком стравоходу.

• Гіперчутливість до торипалімабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

У 403 пацієнтів, які отримували торипалімаб у дозі 240 мг кожні 3 тижні разом із хіміотерапією на основі препаратів платини, найчастішими реакціями були анемія (44,9 %), лейкопенія (41,7 %), нейтропенія (39,0 %), тромбоцитопенія (30,3 %), нудота (29,8 %), блювання (27,3 %), зниження апетиту та висип (по 23,8 %), втомлюваність (23,6 %), відхилення результатів проб функції печінки (22,3 %) та гіпотиреоз (18,4 %). Реакції ступеня 3–5 розвинулися у 81,5 % пацієнтів із карциномою носоглотки, які отримували торипалімаб із хіміотерапією (83,9 % при самій хіміотерапії), та у 24,9 % пацієнтів із карциномою стравоходу (13,6 % при самій хіміотерапії). Наведені нижче частоти отримано у 1 514 пацієнтів (1 100 на монотерапії, 514 з хіміотерапією) у 15 дослідженнях.

Дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів; анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; гіпотиреоз; зниження апетиту, гіпонатріємія, зменшення маси тіла, гіпопротеїнемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіперурикемія або подагра; нейропатія; аритмія; кашель; нудота, диспепсія, відрижка, блювання, запор, дисхезія, коліт або діарея, біль у животі; гіпербілірубінемія або жовтяниця; висип, свербіж; скелетно-м’язовий біль; протеїнурія, гематурія; втомлюваність, гарячка, біль; відхилення результатів проб функції печінки та щитоподібної залози, підвищення або зниження рівня ліпідів, відхилення в аналізі сечі.

Часті (≥1/100 до <1/10), вибрані: пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, інфекції вуха, інфекції зубів і м’яких тканин ротової порожнини, інфекція, спричинена вірусом простого герпесу або оперізувального герпесу; біль у пухлині; лейкоцитоз, нейтрофілія, лімфопенія; гіпертиреоз; гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіпоглікемія, зневоднення; гіперсомнія або безсоння; запаморочення, головний біль, нейротоксичність, дисгевзія; нечіткість зору; порушення з боку вуха; артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, емболія та тромбоз; задишка, пневмоніт (зокрема імуноопосередкований пневмоніт та інтерстиціальне захворювання легень), кровохаркання, носова кровотеча, плевральний випіт, гикавка, дисфонія, алергічний риніт; стоматит, здуття живота, сухість у роті, дисфагія, зубний біль, шлунково-кишкова кровотеча, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; гепатит (зокрема імуноопосередкований гепатит), підвищення рівня загальних жовчних кислот; алопеція, вітиліго, порушення пігментації; м’язова слабкість, артрит; ураження нирок або нефропатія; набряк, грипоподібне захворювання, набряк обличчя, озноб, порушення з боку органів зору; зниження ниркового кліренсу креатиніну, зміни рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази, амілази, ліпази, лужної фосфатази, сечовини та С-реактивного білка, збільшення маси тіла, відхилення на ЕКГ.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100), вибрані: гіперчутливість або сироваткова хвороба; тиреоїдит, недостатність надниркових залоз, гіпофізит; цукровий діабет; міокардит, серцева недостатність, перикардіальний випіт; енцефалопатія, епілепсія; запалення ока (іридит, кератит, увеїт); бронхоспазм, дихальна недостатність, трахеостравохідна нориця; панкреатит, виразка шлунка, кишкова непрохідність; стеатоз печінки, холецистит; міозит; коагулопатія, недостатність кісткового мозку, мієлосупресія; крововилив у пухлину, розрив пухлини; бактеріємія, остеомієліт, туберкульоз легень; лущення шкіри, реакція фотосенсибілізації; реакція, пов’язана з інфузією.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000), вибрані: реактивація гепатиту B, дивертикуліт, уросепсис; мієлодиспластичний синдром, панцитопенія; гіперпаратиреоз, гіпопітуїтаризм; внутрішньочерепний крововилив, параплегія; крововилив у сітківку; аневризма аорти, захворювання аортального клапана; дерматоміозит, пухирчатка; імуноопосередковане ураження нирок, неінфекційний цистит.

До імуноопосередкованих реакцій у 403 пацієнтів, які отримували торипалімаб із хіміотерапією на основі препаратів платини, належали гіпотиреоз (17,1 %), імуноопосередковані шкірні реакції (9,4 %), пневмоніт (3,2 %), гепатит (2,0 %), тиреоїдит (2,0 %), гіпертиреоз (2,0 %), коліт (0,7 %), міокардит (0,7 %), міозит (0,5 %) та по 0,2 % — недостатність надниркових залоз, гіпофізит, цукровий діабет і нефрит. Інфузійні реакції виникли у 2,7 % цих пацієнтів (1,8 % з усіх 1 514). Антитіла до торипалімабу з’явилися під час лікування у 8,7 % пацієнтів, яких можна було оцінити, без клінічно значущого впливу на фармакокінетику. Загальних відмінностей у безпеці між пацієнтами віком від 65 років і молодшими пацієнтами не виявлено.

• Фармакокінетичні взаємодії: формальні дослідження взаємодій не проводили. Торипалімаб виводиться шляхом катаболізму та не є субстратом ферментів цитохрому P450 або транспортерів, тому метаболічні взаємодії та фармакокінетичні взаємодії з низькомолекулярними лікарськими засобами не очікуються. Він не є цитокіном, і його вплив на цитокіни малоймовірний.
• Системні кортикостероїди та імунодепресанти до початку лікування: слід уникати до початку лікування, оскільки вони можуть впливати на активність і ефективність торипалімабу. Після початку лікування їх можна застосовувати для лікування імуноопосередкованих побічних реакцій.
• Кортикостероїди як премедикація: можуть застосовуватися при комбінаціях із хіміотерапією для протиблювотної профілактики або для полегшення побічних реакцій, пов’язаних із хіміотерапією.
• Препарати комбінації: власні взаємодії цих препаратів див. в SmPC цисплатину, гемцитабіну та паклітакселу.

Лікування мають розпочинати та проводити під наглядом лікарі, які мають досвід лікування онкологічних захворювань. Торипалімаб призначений лише для внутрішньовенного застосування і вводиться шляхом інфузії разом із хіміотерапією на основі препаратів платини.

Рекомендована доза

• 240 мг кожні 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 60 хвилин при першому введенні. Якщо значущих інфузійних реакцій не було, наступні інфузії можна проводити протягом 30 хвилин.
• Тривалість: до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або не більше 24 місяців.
• Комбінація: з цисплатином і гемцитабіном при карциномі носоглотки або з цисплатином і паклітакселом при плоскоклітинному раку стравоходу. Дози цих препаратів див. в їхніх SmPC. У разі введення в той самий день, що й хіміотерапія, торипалімаб уводять першим.

Спосіб введення

• Першу інфузію проводять за допомогою інфузійного насоса через вбудований фільтр із розміром пор 0,2 або 0,22 мікрона.
• Не вводьте інші лікарські засоби через ту саму інфузійну лінію.
• Відомості про розведення перед введенням див. у розділі 6.6 SmPC.

Зміни в лікуванні при побічних реакціях

У SmPC тактика при побічних реакціях (градація за NCI CTCAE версії 5.0) полягає в призупиненні лікування, перериванні або сповільненні інфузії чи остаточному припиненні лікування; крок зниження дози не передбачено.

• Пневмоніт: призупинити при ступені 2; остаточно припинити при ступені 3 або 4.
• Діарея або коліт: призупинити при ступені 2 або 3; остаточно припинити при ступені 4.
• Гепатит: призупинити, якщо АСТ або АЛТ підвищується більш ніж у 3, але не більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми (ВМН), або загальний білірубін — більш ніж у 1,5, але не більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН; остаточно припинити, якщо АСТ або АЛТ перевищує 5 ВМН або білірубін перевищує 3 ВМН.
• Ендокринопатії: призупинити при недостатності надниркових залоз або гіпофізиті ступеня 2–4 до досягнення клінічної стабільності на замісній гормональній терапії; призупинити при гіпертиреозі або тиреоїдиті ступеня 3 або 4, а також при цукровому діабеті ступеня 3–4 до досягнення клінічної стабільності на відповідному лікуванні (інсулін при діабеті). Гіпотиреоз ступеня 1–4 лікують замісною гормональною терапією без переривання торипалімабу.
• Нефрит із порушенням функції нирок: призупинити при підвищенні креатиніну ступеня 2–3; остаточно припинити при ступені 4.
• Ексфоліативні шкірні захворювання: призупинити при підозрі на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або DRESS; остаточно припинити при підтвердженні.
• Міокардит: остаточно припинити при ступені 2, 3 або 4.
• Міозит: призупинити або остаточно припинити залежно від тяжкості при ступені 2–3; остаточно припинити при ступені 4.
• Інші імуноопосередковані реакції (зокрема неврологічна токсичність, панкреатит, іридит, увеїт, імуноопосередкований цистит і запальний артрит): ступінь 2–3 — призупинити або остаточно припинити залежно від типу та тяжкості; ступінь 4 — остаточно припинити.
• Інфузійні реакції: ступінь 1 або 2 — перервати або сповільнити інфузію; ступінь 3 або 4 — зупинити інфузію та остаточно припинити лікування.
• Відновлення лікування: після призупинення через імуноопосередковану реакцію лікування відновлюють, коли реакція минула до ступеня 0–1 після зменшення дози кортикостероїду. Лікування остаточно припиняють, якщо реакція не знижується нижче ступеня 1 протягом 12 тижнів після початку застосування стероїдів, якщо дозу преднізону не вдається зменшити до 10 мг на добу або менше (або еквівалента) протягом 12 тижнів чи якщо ендокринопатію не вдається стабілізувати на замісній гормональній терапії.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; дані недостатні при тяжкому порушенні.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні; дані недостатні при помірному або тяжкому порушенні.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено, дані відсутні.

Картка пацієнта

Лікарі, які призначають препарат, повинні інформувати кожного пацієнта про картку пацієнта, у якій пояснюється, що робити при появі будь-якого симптому імуноопосередкованої побічної реакції. Лікар видає картку кожному пацієнту.

Імуноопосередковані побічні реакції

• При застосуванні антитіл, що блокують шлях PD-1/PD-L1, можуть виникати імуноопосередковані реакції, які бувають тяжкими або летальними. Вони можуть вражати будь-який орган чи тканину, а також кілька систем організму одночасно й можуть з’являтися після завершення лікування. У пацієнтів із наявним аутоімунним захворюванням ризик може бути вищим; загострення основного захворювання були частими, але переважно легкими та піддавалися лікуванню.
• За пацієнтами необхідно ретельно спостерігати. Печінкові ферменти, креатинін і функцію щитоподібної залози слід перевіряти на початку та періодично. При підозрі на реакцію необхідно виключити інші причини, зокрема інфекцію, і негайно розпочати лікування, за потреби з консультацією спеціаліста.
• При призупиненні або остаточному припиненні лікування призначають системні кортикостероїди (від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента) до покращення до ступеня 1 або нижче, потім дозу поступово зменшують. При підозрі на міокардит негайно розпочинають терапію високими дозами стероїдів (наприклад, метилпреднізолон 1 г/добу внутрішньовенно протягом 3–5 днів). Якщо кортикостероїди не контролюють реакцію, можна розглянути інші імунодепресанти, а при ендокринопатіях за потреби призначають замісну гормональну терапію.
• Лікування можна відновити протягом 12 тижнів після останньої дози, якщо реакція минула до ступеня 1 або нижче, а доза кортикостероїду становить 10 мг преднізону (еквівалента) на добу або менше. Лікування необхідно остаточно припинити при будь-якій повторній імуноопосередкованій реакції ступеня 3 та будь-якій реакції ступеня 4, за винятком ендокринопатій, що контролюються замісними гормонами.

Імуноопосередковані реакції з боку окремих органів

• Легені, кишечник і печінка: пневмоніт (підтверджувати візуалізаційними дослідженнями та виключати інші причини), коліт (який може проявлятися діареєю; при коліті, резистентному до кортикостероїдів, повторити обстеження на інфекції, оскільки при застосуванні інших антитіл до PD-1/PD-L1 повідомлялося про цитомегаловірусну інфекцію або її реактивацію) та гепатит.
• Ендокринна система: недостатність надниркових залоз, гіпофізит, захворювання щитоподібної залози та цукровий діабет 1 типу, який може проявлятися діабетичним кетоацидозом. Необхідно стежити за цими ознаками до та під час лікування, зокрема за функцією щитоподібної залози та рівнями гормонів.
• Нирки, шкіра, серце та м’язи: нефрит; висип або дерматит, зокрема ексфоліативний дерматит (синдром Стівенса-Джонсона, DRESS і токсичний епідермальний некроліз); міокардит, при якому необхідна термінова консультація кардіолога і, якщо покращення немає протягом 48 годин після початку застосування кортикостероїдів, розгляд імунодепресантів; та міозит (контролювати альдолазу і креатинкіназу).
• Інше: можуть виникати енцефаліт, демієлінізуюча нейропатія (зокрема синдром Гієна-Барре), міастенічний синдром, саркоїдоз, васкуліт і рабдоміоліз. Панкреатит, іридит, увеїт, імуноопосередкований запальний артрит та імуноопосередкований цистит відзначалися менш ніж у 1 % пацієнтів.

Реакції, пов’язані з трансплантацією

Після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які отримували інгібітори PD-1, повідомлялося про відторгнення трансплантата солідного органа, тому користь лікування слід зіставляти з ризиком відторгнення. У пацієнтів, які перенесли алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин до або після застосування антитіла, що блокує PD-1/PD-L1, можуть розвиватися летальні та інші серйозні ускладнення (реакція «трансплантат проти хазяїна», печінкова веноокклюзійна хвороба після кондиціонування зі зниженою інтенсивністю, гарячковий синдром, що потребує застосування стероїдів). За такими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати.

Інфузійні реакції

Можуть виникати тяжкі та потенційно небезпечні для життя інфузійні реакції. Їх лікують так, як описано в розділі про зміни в лікуванні; пацієнтам, у яких така реакція вже була, можна розглянути премедикацію жарознижувальними та антигістамінними засобами.

Пацієнти, виключені з клінічних досліджень

До досліджень не включали пацієнтів з активними інфекціями (активний туберкульоз, гепатит B або C, ВІЛ), з імунокомпрометованим станом (системні кортикостероїди в дозі понад 10 мг на добу в перерахунку на преднізон протягом 2 тижнів до рандомізації), з активним системним аутоімунним захворюванням (крім контрольованого гіпотиреозу або цукрового діабету), з активними або нелікованими метастазами в центральну нервову систему, з функціональним станом за ECOG 2 або більше чи з інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі. Інформація обмежена при тяжкому порушенні функції нирок і при помірному або тяжкому порушенні функції печінки, тому в цих групах торипалімаб слід застосовувати з обережністю після ретельної оцінки користі та ризику.

Простежуваність

Для покращення простежуваності цього біологічного лікарського засобу необхідно чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах із торипалімабом не проводили, однак пригнічення шляху PD-1/PD-L1 може підвищувати ризик імуноопосередкованого відторгнення плода, що розвивається, і призводити до загибелі плода, а IgG4 людини проникає через плаценту. Торипалімаб не слід застосовувати під час вагітності та у жінок репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію, якщо тільки клінічна користь не перевищує потенційний ризик.
• Годування груддю: невідомо, чи виділяється торипалімаб з грудним молоком, але антитіла (зокрема IgG4) виділяються, тому не можна виключити ризик для немовляти, яке перебуває на грудному вигодовуванні. Жінці, яка обрала лікування, не слід годувати груддю під час лікування та протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Фертильність: дослідження впливу на фертильність не проводили.

Допоміжні речовини

Кожен флакон містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично «не містить натрію», і 1,2 мг полісорбату 80 (0,2 мг/мл). Полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Торипалімаб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У деяких пацієнтів повідомлялося про запаморочення та втомлюваність.

Флакон зберігати в холодильнику (2–8 °C) в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла, не заморожувати. Холодового ланцюга слід дотримуватися без перерв під час транспортування та зберігання. У кожній упаковці міститься один скляний флакон типу 1 об’ємом 6 мл із пробкою з хлорбутилової гуми та алюмінієвим ковпачком типу flip-off. Про зберігання після розведення див. розділ «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Після розведення: хімічну та фізичну стабільність під час використання доведено протягом 24 годин при 2–8 °C або при 20–25 °C. З мікробіологічної точки зору, якщо спосіб розведення не виключає ризику мікробної контамінації, препарат слід використати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським рецептом. Лікування мають розпочинати та проводити під наглядом лікарі, які мають досвід лікування онкологічних захворювань. Loqtorzi вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із дотриманням холодового ланцюга (2–8 °C).