Toripalimab

Le toripalimab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé dirigé contre le récepteur PD-1, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. La voie PD-1 limite l’activité des lymphocytes T et maintient l’auto-tolérance, et certaines tumeurs l’utilisent pour échapper à la surveillance immunitaire. En la bloquant, le toripalimab rétablit l’activité des lymphocytes T contre la tumeur.

Mécanisme d’action

• Liaison à la cible : se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2.
• Effet immunitaire : la liaison de ces ligands à PD-1 sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T, la production de cytokines et l’activité cytotoxique. Le blocage de cette interaction lève cette inhibition de la réponse immunitaire, y compris de la réponse antitumorale.
• Données précliniques : dans des modèles tumoraux murins, le blocage de PD-1 a réduit la croissance tumorale.
• Exposition et réponse : les relations exposition-réponse pour l’efficacité sont essentiellement plates dans la plage d’expositions atteinte dans les études sur le carcinome nasopharyngé et le carcinome de l’œsophage.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse, il est donc entièrement biodisponible.
• Distribution : principalement dans le plasma ; le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 3,8 l.
• Métabolisme : aucune étude dédiée au métabolisme n’a été réalisée. En tant qu’anticorps monoclonal, le toripalimab devrait être dégradé par des voies cataboliques ou par endocytose médiée par les récepteurs en petits peptides, acides aminés et glucides ; il n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 ni des transporteurs.
• Élimination : la pharmacocinétique suit un modèle à deux compartiments avec une clairance variable dans le temps, en moyenne de 12,01 ml/h après la première dose et de 8,49 ml/h à l’état d’équilibre. La demi-vie terminale à l’état d’équilibre avec 240 mg toutes les 3 semaines est d’environ 14 jours.
• Linéarité : les concentrations maximales ont augmenté proportionnellement à la dose entre 80 et 480 mg toutes les 2 semaines. Avec 240 mg toutes les 3 semaines, la concentration résiduelle à l’état d’équilibre est d’environ 26,3 µg/ml, soit une accumulation de 2,7 fois par rapport à la première dose.
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus, en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée ni en cas d’insuffisance hépatique légère. Les données sont insuffisantes en cas d’insuffisance rénale sévère et d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

• Carcinome nasopharyngé : en association au cisplatine et à la gemcitabine, traitement de première ligne des adultes atteints d’un carcinome nasopharyngé récidivant non éligible à la chirurgie ou à la radiothérapie, ou d’une maladie métastatique.
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage : en association au cisplatine et au paclitaxel, traitement de première ligne des adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage non résécable, avancé, récidivant ou métastatique.

• Hypersensibilité au toripalimab ou à l’un des excipients.

Chez 403 patients ayant reçu le toripalimab à 240 mg toutes les 3 semaines avec une chimiothérapie à base de platine, les réactions les plus fréquentes ont été l’anémie (44,9 %), la leucopénie (41,7 %), la neutropénie (39,0 %), la thrombopénie (30,3 %), les nausées (29,8 %), les vomissements (27,3 %), la diminution de l’appétit et l’éruption cutanée (23,8 % chacune), la fatigue (23,6 %), les anomalies des tests de la fonction hépatique (22,3 %) et l’hypothyroïdie (18,4 %). Des réactions de grade 3–5 sont survenues chez 81,5 % des patients atteints d’un carcinome nasopharyngé recevant le toripalimab plus la chimiothérapie (83,9 % avec la chimiothérapie seule) et chez 24,9 % des patients atteints d’un carcinome de l’œsophage (13,6 % avec la chimiothérapie seule). Les fréquences ci-dessous proviennent de 1 514 patients (1 100 en monothérapie, 514 avec une chimiothérapie) dans 15 études.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures ; anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie ; hypothyroïdie ; diminution de l’appétit, hyponatrémie, perte de poids, hypoprotéinémie, hyperglycémie, hypokaliémie, hyperuricémie ou goutte ; neuropathie ; arythmie ; toux ; nausées, dyspepsie, éructations, vomissements, constipation, dyschésie, colite ou diarrhée, douleur abdominale ; hyperbilirubinémie ou ictère ; éruption cutanée, prurit ; douleur musculosquelettique ; protéinurie, hématurie ; fatigue, fièvre, douleur ; anomalies des tests de la fonction hépatique et thyroïdienne, augmentation ou diminution des lipides, anomalies de l’analyse d’urine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10), sélection : pneumonie, infection des voies urinaires, infections de l’oreille, infections dentaires et des tissus mous de la bouche, infection à herpès simplex ou à herpès zoster ; douleur tumorale ; leucocytose, neutrophilie, lymphopénie ; hyperthyroïdie ; hypochlorémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hypoglycémie, déshydratation ; hypersomnie ou insomnie ; sensations vertigineuses, céphalées, neurotoxicité, dysgueusie ; vision floue ; affections de l’oreille ; hypertension, hypotension, embolie et thrombose ; dyspnée, pneumopathie inflammatoire (y compris d’origine immunologique et pneumopathie interstitielle), hémoptysie, épistaxis, épanchement pleural, hoquet, dysphonie, rhinite allergique ; stomatite, distension abdominale, sécheresse buccale, dysphagie, douleur dentaire, hémorragie gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien ; hépatite (y compris hépatite d’origine immunologique), augmentation des acides biliaires totaux ; alopécie, vitiligo, trouble de la pigmentation ; faiblesse musculaire, arthrite ; atteinte rénale ou néphropathie ; œdème, syndrome grippal, œdème du visage, frissons, affections oculaires ; diminution de la clairance rénale de la créatinine, modifications de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de la lactate déshydrogénase, de l’amylase, de la lipase, de la phosphatase alcaline, de l’urée et de la protéine C-réactive, prise de poids, ECG anormal.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), sélection : hypersensibilité ou maladie sérique ; thyroïdite, insuffisance surrénalienne, hypophysite ; diabète sucré ; myocardite, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique ; encéphalopathie, épilepsie ; inflammation oculaire (iritis, kératite, uvéite) ; bronchospasme, insuffisance respiratoire, fistule trachéo-œsophagienne ; pancréatite, ulcère gastrique, occlusion intestinale ; stéatose hépatique, cholécystite ; myosite ; coagulopathie, insuffisance médullaire, myélosuppression ; hémorragie tumorale, rupture tumorale ; bactériémie, ostéomyélite, tuberculose pulmonaire ; exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité ; réaction liée à la perfusion.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000), sélection : réactivation de l’hépatite B, diverticulite, urosepsis ; syndrome myélodysplasique, pancytopénie ; hyperparathyroïdie, hypopituitarisme ; hémorragie intracrânienne, paraplégie ; hémorragie rétinienne ; anévrisme aortique, valvulopathie aortique ; dermatomyosite, pemphigus ; atteinte rénale d’origine immunologique, cystite non infectieuse.

Les réactions d’origine immunologique observées chez les 403 patients ayant reçu le toripalimab avec une chimiothérapie à base de platine comprenaient l’hypothyroïdie (17,1 %), les réactions cutanées d’origine immunologique (9,4 %), la pneumopathie inflammatoire (3,2 %), l’hépatite (2,0 %), la thyroïdite (2,0 %), l’hyperthyroïdie (2,0 %), la colite (0,7 %), la myocardite (0,7 %), la myosite (0,5 %) et, à raison de 0,2 % chacune, l’insuffisance surrénalienne, l’hypophysite, le diabète sucré et la néphrite. Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 2,7 % de ces patients (1,8 % de l’ensemble des 1 514). Des anticorps dirigés contre le toripalimab sont apparus pendant le traitement chez 8,7 % des patients évaluables, sans effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique. Aucune différence globale de sécurité n’a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes.

• Interactions pharmacocinétiques : aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée. Le toripalimab est éliminé par catabolisme et n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 ni des transporteurs ; des interactions métaboliques et des interactions pharmacocinétiques avec des médicaments à petite molécule ne sont donc pas attendues. Ce n’est pas une cytokine et il est peu probable qu’il module les cytokines.
• Corticoïdes systémiques et immunosuppresseurs avant le traitement : à éviter avant l’instauration du traitement, car ils peuvent interférer avec l’activité et l’efficacité du toripalimab. Une fois le traitement commencé, ils peuvent être utilisés pour traiter les effets indésirables d’origine immunologique.
• Corticoïdes en prémédication : peuvent être utilisés avec les associations de chimiothérapie comme prophylaxie antiémétique ou pour soulager les effets indésirables liés à la chimiothérapie.
• Médicaments associés : voir les RCP du cisplatine, de la gemcitabine et du paclitaxel pour leurs propres interactions.

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Le toripalimab est réservé à la voie intraveineuse et est administré en perfusion avec une chimiothérapie à base de platine.

Dose recommandée

• 240 mg toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse de 60 minutes pour la première perfusion. En l’absence de réaction significative liée à la perfusion, les perfusions suivantes peuvent être administrées en 30 minutes.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou un maximum de 24 mois.
• Association : avec le cisplatine et la gemcitabine dans le carcinome nasopharyngé, ou avec le cisplatine et le paclitaxel dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage. Voir les RCP de ces médicaments pour leurs doses. Lorsqu’il est administré le même jour que la chimiothérapie, le toripalimab est administré en premier.

Mode d’administration

• La première perfusion est administrée à l’aide d’une pompe à perfusion, à travers un filtre en ligne dont la taille des pores est de 0,2 ou 0,22 micron.
• Ne pas co-administrer d’autres médicaments par la même ligne de perfusion.
• Pour la dilution avant administration, voir la rubrique 6.6 du RCP.

Modifications du traitement en cas d’effets indésirables

Le RCP gère les effets indésirables (gradés selon les NCI CTCAE version 5.0) par la suspension, l’interruption ou le ralentissement de la perfusion, ou l’arrêt définitif du traitement ; il ne prévoit aucune étape de réduction de dose.

• Pneumopathie inflammatoire : suspendre au grade 2 ; arrêter définitivement aux grades 3 ou 4.
• Diarrhée ou colite : suspendre aux grades 2 ou 3 ; arrêter définitivement au grade 4.
• Hépatite : suspendre si l’ASAT ou l’ALAT dépasse 3 fois et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou si la bilirubine totale dépasse 1,5 fois et jusqu’à 3 fois la LSN ; arrêter définitivement si l’ASAT ou l’ALAT dépasse 5 fois la LSN ou si la bilirubine dépasse 3 fois la LSN.
• Endocrinopathies : suspendre en cas d’insuffisance surrénalienne ou d’hypophysite de grade 2–4 jusqu’à stabilité clinique sous traitement hormonal substitutif ; suspendre en cas d’hyperthyroïdie ou de thyroïdite de grade 3 ou 4, et de diabète sucré de grade 3–4, jusqu’à stabilité clinique sous prise en charge appropriée (insuline en cas de diabète). L’hypothyroïdie de grade 1–4 est prise en charge par un traitement hormonal substitutif sans interrompre le toripalimab.
• Néphrite avec dysfonction rénale : suspendre en cas d’augmentation de la créatinine de grade 2–3 ; arrêter définitivement au grade 4.
• Affections cutanées exfoliatives : suspendre en cas de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique ou de DRESS ; arrêter définitivement en cas de confirmation.
• Myocardite : arrêter définitivement aux grades 2, 3 ou 4.
• Myosite : suspendre ou arrêter définitivement selon la sévérité aux grades 2–3 ; arrêter définitivement au grade 4.
• Autres réactions d’origine immunologique (y compris la toxicité neurologique, la pancréatite, l’iritis, l’uvéite, la cystite d’origine immunologique et l’arthrite inflammatoire) : grades 2–3, suspendre ou arrêter définitivement selon le type et la sévérité ; grade 4, arrêter définitivement.
• Réactions liées à la perfusion : grade 1 ou 2, interrompre ou ralentir la perfusion ; grade 3 ou 4, arrêter la perfusion et arrêter définitivement le traitement.
• Reprise du traitement : après suspension pour une réaction d’origine immunologique, le traitement reprend lorsque la réaction est revenue au grade 0–1 après la décroissance de la corticothérapie. Le traitement est arrêté définitivement si la réaction ne passe pas sous le grade 1 dans les 12 semaines suivant le début des corticoïdes, si la prednisone ne peut pas être réduite à 10 mg par jour ou moins (ou équivalent) dans les 12 semaines, ou si une endocrinopathie ne peut pas être stabilisée par un traitement hormonal substitutif.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans ou plus) : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; données insuffisantes en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; données insuffisantes en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies et aucune donnée n’est disponible.

Carte patient

Les prescripteurs doivent informer chaque patient de l’existence de la carte patient, qui explique la conduite à tenir en cas de survenue de tout symptôme d’un effet indésirable d’origine immunologique. Le médecin remet la carte à chaque patient.

Effets indésirables d’origine immunologique

• Des réactions d’origine immunologique, qui peuvent être sévères ou fatales, peuvent survenir avec les anticorps qui bloquent la voie PD-1/PD-L1. Elles peuvent toucher n’importe quel organe ou tissu, plusieurs systèmes de l’organisme à la fois, et peuvent apparaître après l’arrêt du traitement. Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante, le risque peut être plus élevé ; les poussées de la maladie sous-jacente ont été fréquentes mais le plus souvent légères et gérables.
• Surveiller étroitement les patients. Les enzymes hépatiques, la créatinine et la fonction thyroïdienne doivent être contrôlées avant le traitement puis périodiquement. En cas de réaction suspectée, exclure les autres causes, y compris une infection, et instaurer rapidement la prise en charge, avec l’avis d’un spécialiste selon le cas.
• Lorsque le traitement est suspendu ou arrêté définitivement, des corticoïdes systémiques (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) sont administrés jusqu’à amélioration au grade 1 ou moins, puis diminués progressivement. En cas de suspicion de myocardite, des corticoïdes à forte dose (par exemple méthylprednisolone 1 g/jour par voie intraveineuse pendant 3–5 jours) sont rapidement instaurés. D’autres immunosuppresseurs peuvent être envisagés si les corticoïdes ne contrôlent pas la réaction, et un traitement hormonal substitutif est administré en cas d’endocrinopathie, selon les besoins.
• Le traitement peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière dose si la réaction est revenue au grade 1 ou moins et si la dose de corticoïde est de 10 mg d’équivalent prednisone par jour ou moins. Il doit être arrêté définitivement en cas de toute réaction d’origine immunologique de grade 3 récurrente et de toute réaction de grade 4, à l’exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

Réactions d’origine immunologique spécifiques d’organes

• Poumons, intestin et foie : pneumopathie inflammatoire (confirmer par imagerie et exclure les autres causes), colite (pouvant se manifester par une diarrhée ; en cas de colite réfractaire aux corticoïdes, répéter le bilan infectieux, une infection ou une réactivation à cytomégalovirus ayant été rapportée avec d’autres anticorps anti-PD-1/PD-L1) et hépatite.
• Endocrinien : insuffisance surrénalienne, hypophysite, troubles thyroïdiens et diabète sucré de type 1, qui peut se manifester par une acidocétose diabétique. Surveiller ces signes avant et pendant le traitement, y compris la fonction thyroïdienne et les taux d’hormones.
• Rein, peau, cœur et muscle : néphrite ; éruption cutanée ou dermatite, y compris la dermatite exfoliative (syndrome de Stevens-Johnson, DRESS et nécrolyse épidermique toxique) ; myocardite, qui nécessite un avis cardiologique rapide et, en l’absence d’amélioration dans les 48 heures suivant l’instauration des corticoïdes, l’envisagement d’immunosuppresseurs ; et myosite (surveiller l’aldolase et la créatine kinase).
• Autres : une encéphalite, une neuropathie démyélinisante (y compris le syndrome de Guillain-Barré), un syndrome myasthénique, une sarcoïdose, une vascularite et une rhabdomyolyse peuvent survenir. Une pancréatite, une iritis, une uvéite, une arthrite inflammatoire d’origine immunologique et une cystite d’origine immunologique ont été rapportées chez moins de 1 % des patients.

Réactions liées à la greffe

Un rejet de greffe d’organe solide a été rapporté après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1 ; le bénéfice du traitement doit donc être mis en balance avec le risque de rejet. Des complications fatales et d’autres complications graves peuvent survenir chez les patients ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques avant ou après un anticorps bloquant PD-1/PD-L1 (maladie du greffon contre l’hôte, maladie veino-occlusive hépatique après conditionnement d’intensité réduite, syndrome fébrile nécessitant des corticoïdes). Surveiller étroitement ces patients.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion sévères et pouvant mettre la vie en danger peuvent survenir. Les prendre en charge comme décrit dans la section sur les modifications du traitement ; chez les patients qui en ont présenté une, une prémédication par antipyrétiques et antihistaminiques peut être envisagée.

Patients exclus des études cliniques

Les patients présentant des infections actives (tuberculose active, hépatite B ou C, VIH), un état d’immunodépression (corticoïdes systémiques à plus de 10 mg par jour d’équivalent prednisone dans les 2 semaines précédant la randomisation), une maladie auto-immune systémique active (sauf hypothyroïdie ou diabète sucré contrôlés), des métastases du système nerveux central actives ou non traitées, un indice de performance ECOG de 2 ou plus, ou des antécédents de pneumopathie interstitielle n’ont pas été inclus. Les informations sont limitées en cas d’insuffisance rénale sévère et d’insuffisance hépatique modérée à sévère ; le toripalimab doit donc être utilisé avec prudence dans ces groupes après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité de ce médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Aucune étude animale n’a été menée avec le toripalimab, mais l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut augmenter le risque de rejet immunologique du fœtus en développement et entraîner la mort fœtale, et l’IgG4 humaine traverse le placenta. Le toripalimab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si le bénéfice clinique l’emporte sur le risque potentiel.
• Allaitement : on ignore si le toripalimab est excrété dans le lait maternel, mais les anticorps (y compris les IgG4) le sont, de sorte qu’un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Une femme qui choisit le traitement ne doit pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Fertilité : aucune étude sur l’effet sur la fertilité n’a été réalisée.

Excipients

Chaque flacon contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium », et 1,2 mg de polysorbate 80 (0,2 mg/ml). Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Le toripalimab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et de la fatigue ont été rapportées chez certains patients.

Conserver le flacon au réfrigérateur (2–8 °C) dans son carton d’origine à l’abri de la lumière, et ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid sans rupture pendant le transport et le stockage. Chaque carton contient un flacon en verre de type 1 de 6 ml avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule en aluminium de type flip-off. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Après dilution : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C ou à 20–25 °C. D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de dilution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur prescription uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte. Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Loqtorzi est administré en perfusion intraveineuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans le respect de la chaîne du froid réfrigérée (2–8 °C).