Toripalimab

Toripalimab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato diretto contro il recettore PD-1, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. La via di PD-1 limita l’attività dei linfociti T e mantiene l’auto-tolleranza, e alcuni tumori la utilizzano per sfuggire alla sorveglianza immunitaria. Bloccandola, toripalimab ripristina l’attività dei linfociti T contro il tumore.

Meccanismo d’azione

• Legame al bersaglio: si lega al recettore PD-1 e ne blocca l’interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2.
• Effetto immunitario: il legame di questi ligandi a PD-1 sui linfociti T inibisce la proliferazione dei linfociti T, la produzione di citochine e l’attività citotossica. Il blocco di questa interazione rimuove tale inibizione della risposta immunitaria, compresa la risposta antitumorale.
• Evidenze precliniche: nei modelli tumorali murini, il blocco di PD-1 ha ridotto la crescita tumorale.
• Esposizione e risposta: le relazioni esposizione-risposta per l’efficacia sono sostanzialmente piatte nell’intervallo di esposizioni raggiunto negli studi sul carcinoma nasofaringeo e sul carcinoma dell’esofago.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via endovenosa, è quindi completamente biodisponibile.
• Distribuzione: principalmente nel plasma; il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 3,8 l.
• Metabolismo: non sono stati condotti studi dedicati sul metabolismo. Essendo un anticorpo monoclonale, si prevede che toripalimab venga degradato attraverso vie cataboliche o endocitosi mediata da recettori in piccoli peptidi, aminoacidi e carboidrati; non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 né dei trasportatori.
• Eliminazione: la farmacocinetica segue un modello a due compartimenti con clearance variabile nel tempo, in media di 12,01 ml/h dopo la prima dose e di 8,49 ml/h allo stato stazionario. L’emivita terminale allo stato stazionario con 240 mg ogni 3 settimane è di circa 14 giorni.
• Linearità: le concentrazioni massime sono aumentate proporzionalmente alla dose tra 80 e 480 mg ogni 2 settimane. Con 240 mg ogni 3 settimane la concentrazione minima allo stato stazionario è di circa 26,3 µg/ml, con un accumulo di 2,7 volte rispetto alla prima dose.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nella compromissione renale lieve o moderata né nella compromissione epatica lieve. I dati sono insufficienti nella compromissione renale grave e nella compromissione epatica moderata o grave.

• Carcinoma nasofaringeo: in associazione a cisplatino e gemcitabina, trattamento di prima linea di adulti con carcinoma nasofaringeo ricorrente non suscettibile di intervento chirurgico o radioterapia, o con malattia metastatica.
• Carcinoma squamocellulare dell’esofago: in associazione a cisplatino e paclitaxel, trattamento di prima linea di adulti con carcinoma squamocellulare dell’esofago non resecabile, avanzato, ricorrente o metastatico.

• Ipersensibilità a toripalimab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

In 403 pazienti trattati con toripalimab 240 mg ogni 3 settimane con chemioterapia a base di platino, le reazioni più frequenti sono state anemia (44,9%), leucopenia (41,7%), neutropenia (39,0%), trombocitopenia (30,3%), nausea (29,8%), vomito (27,3%), appetito ridotto ed eruzione cutanea (23,8% ciascuno), affaticamento (23,6%), test di funzionalità epatica anomali (22,3%) e ipotiroidismo (18,4%). Reazioni di grado 3–5 si sono verificate nell’81,5% dei pazienti con carcinoma nasofaringeo trattati con toripalimab più chemioterapia (83,9% con la sola chemioterapia) e nel 24,9% dei pazienti con carcinoma dell’esofago (13,6% con la sola chemioterapia). Le frequenze riportate di seguito derivano da 1.514 pazienti (1.100 in monoterapia, 514 con chemioterapia) in 15 studi.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori; anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; ipotiroidismo; appetito ridotto, iponatriemia, peso diminuito, ipoproteinemia, iperglicemia, ipopotassiemia, iperuricemia o gotta; neuropatia; aritmia; tosse; nausea, dispepsia, eruttazione, vomito, stipsi, discezia, colite o diarrea, dolore addominale; iperbilirubinemia o ittero; eruzione cutanea, prurito; dolore muscoloscheletrico; proteinuria, ematuria; affaticamento, piressia, dolore; test di funzionalità epatica e tiroidea anomali, lipidi aumentati o diminuiti, esame delle urine anomalo.

Comuni (≥1/100, <1/10), selezionate: polmonite, infezione delle vie urinarie, infezioni dell’orecchio, infezioni dei denti e dei tessuti molli del cavo orale, infezione da herpes simplex o herpes zoster; dolore tumorale; leucocitosi, neutrofilia, linfopenia; ipertiroidismo; ipocloremia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperpotassiemia, ipercalcemia, ipoglicemia, disidratazione; ipersonnia o insonnia; capogiro, cefalea, neurotossicità, disgeusia; visione offuscata; disturbi dell’orecchio; ipertensione, ipotensione, embolia e trombosi; dispnea, pneumonite (compresa la pneumonite immuno-mediata e la malattia polmonare interstiziale), emottisi, epistassi, versamento pleurico, singhiozzo, disfonia, rinite allergica; stomatite, distensione addominale, bocca secca, disfagia, mal di denti, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo; epatite (compresa l’epatite immuno-mediata), acidi biliari totali aumentati; alopecia, vitiligine, disturbo della pigmentazione; debolezza muscolare, artrite; danno renale o nefropatia; edema, sindrome simil-influenzale, edema del viso, brividi, disturbi oculari; clearance renale della creatinina diminuita, variazioni della creatinfosfochinasi ematica, lattato deidrogenasi, amilasi, lipasi, fosfatasi alcalina, urea e proteina C-reattiva aumentate, peso aumentato, ECG anomalo.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100), selezionate: ipersensibilità o malattia da siero; tiroidite, insufficienza surrenalica, ipofisite; diabete mellito; miocardite, insufficienza cardiaca, versamento pericardico; encefalopatia, epilessia; infiammazione oculare (irite, cheratite, uveite); broncospasmo, insufficienza respiratoria, fistola tracheo-esofagea; pancreatite, ulcera gastrica, ostruzione intestinale; steatosi epatica, colecistite; miosite; coagulopatia, insufficienza midollare, mielosoppressione; emorragia tumorale, rottura del tumore; batteriemia, osteomielite, tubercolosi polmonare; esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità; reazione correlata all’infusione.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000), selezionate: riattivazione dell’epatite B, diverticolite, urosepsi; sindrome mielodisplastica, pancitopenia; iperparatiroidismo, ipopituitarismo; emorragia intracranica, paraplegia; emorragia retinica; aneurisma aortico, malattia della valvola aortica; dermatomiosite, pemfigo; disturbo renale immuno-mediato, cistite non infettiva.

Le reazioni immuno-correlate nei 403 pazienti trattati con toripalimab con chemioterapia a base di platino hanno incluso ipotiroidismo (17,1%), reazioni cutanee immuno-correlate (9,4%), pneumonite (3,2%), epatite (2,0%), tiroidite (2,0%), ipertiroidismo (2,0%), colite (0,7%), miocardite (0,7%), miosite (0,5%) e, nello 0,2% ciascuno, insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito e nefrite. Reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 2,7% di questi pazienti (1,8% di tutti i 1.514). Durante il trattamento sono comparsi anticorpi anti-toripalimab nell’8,7% dei pazienti valutabili, senza effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica. Non sono state osservate differenze complessive di sicurezza tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e i pazienti più giovani.

• Interazioni farmacocinetiche: non sono stati condotti studi formali di interazione. Toripalimab viene eliminato per catabolismo e non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 né dei trasportatori, pertanto non sono attese interazioni metaboliche né interazioni farmacocinetiche con medicinali a basso peso molecolare. Non è una citochina ed è improbabile che moduli le citochine.
• Corticosteroidi sistemici e immunosoppressori prima del trattamento: da evitare prima di iniziare il trattamento, perché possono interferire con l’attività e l’efficacia di toripalimab. Una volta iniziato il trattamento, possono essere usati per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.
• Corticosteroidi come premedicazione: possono essere usati con le associazioni chemioterapiche come profilassi antiemetica o per alleviare le reazioni avverse correlate alla chemioterapia.
• Farmaci in associazione: per le rispettive interazioni vedere gli RCP di cisplatino, gemcitabina e paclitaxel.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro. Toripalimab è esclusivamente per uso endovenoso e viene somministrato mediante infusione insieme alla chemioterapia a base di platino.

Dose raccomandata

• 240 mg ogni 3 settimane, come infusione endovenosa della durata di 60 minuti per la prima infusione. Se non si sono verificate reazioni correlate all’infusione significative, le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.
• Durata: fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o un massimo di 24 mesi.
• Associazione: con cisplatino e gemcitabina per il carcinoma nasofaringeo, oppure con cisplatino e paclitaxel per il carcinoma squamocellulare dell’esofago. Per le dosi di questi medicinali vedere i rispettivi RCP. Quando viene somministrato lo stesso giorno della chemioterapia, toripalimab viene somministrato per primo.

Modo di somministrazione

• La prima infusione viene somministrata con una pompa per infusione attraverso un filtro in linea con dimensione dei pori di 0,2 o 0,22 micron.
• Non somministrare altri medicinali contemporaneamente attraverso la stessa linea di infusione.
• Per la diluizione prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP.

Modifiche del trattamento in caso di reazioni avverse

L’RCP gestisce le reazioni avverse (classificate secondo NCI CTCAE versione 5.0) sospendendo, interrompendo o rallentando l’infusione, oppure interrompendo definitivamente il trattamento; non prevede alcuna riduzione della dose.

• Pneumonite: sospendere per il grado 2; interrompere definitivamente per il grado 3 o 4.
• Diarrea o colite: sospendere per il grado 2 o 3; interrompere definitivamente per il grado 4.
• Epatite: sospendere se AST o ALT aumentano a più di 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o la bilirubina totale a più di 1,5 e fino a 3 volte l’ULN; interrompere definitivamente se AST o ALT superano 5 volte l’ULN o la bilirubina supera 3 volte l’ULN.
• Endocrinopatie: sospendere per insufficienza surrenalica o ipofisite di grado 2–4 fino a stabilità clinica con terapia ormonale sostitutiva; sospendere per ipertiroidismo o tiroidite di grado 3 o 4, e per diabete mellito di grado 3–4, fino a stabilità clinica con un trattamento appropriato (insulina per il diabete). L’ipotiroidismo di grado 1–4 viene gestito con terapia ormonale sostitutiva senza interrompere toripalimab.
• Nefrite con disfunzione renale: sospendere per aumento della creatinina di grado 2–3; interrompere definitivamente per il grado 4.
• Condizioni cutanee esfoliative: sospendere in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o DRESS; interrompere definitivamente se confermate.
• Miocardite: interrompere definitivamente per il grado 2, 3 o 4.
• Miosite: sospendere o interrompere definitivamente in base alla gravità per il grado 2–3; interrompere definitivamente per il grado 4.
• Altre reazioni immuno-correlate (comprese tossicità neurologica, pancreatite, irite, uveite, cistite immuno-correlata e artrite infiammatoria): grado 2–3, sospendere o interrompere definitivamente in base al tipo e alla gravità; grado 4, interrompere definitivamente.
• Reazioni correlate all’infusione: grado 1 o 2, interrompere o rallentare l’infusione; grado 3 o 4, interrompere l’infusione e sospendere definitivamente il trattamento.
• Ripresa del trattamento: dopo la sospensione per una reazione immuno-correlata, il trattamento riprende quando la reazione si è risolta al grado 0–1 dopo la riduzione graduale del corticosteroide. Il trattamento viene interrotto definitivamente se la reazione non scende al di sotto del grado 1 entro 12 settimane dall’inizio degli steroidi, se il prednisone non può essere ridotto a 10 mg al giorno o meno (o equivalente) entro 12 settimane, oppure se un’endocrinopatia non può essere stabilizzata con terapia ormonale sostitutiva.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni o più): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; dati insufficienti nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; dati insufficienti nella compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Scheda di allerta per il paziente

I medici prescrittori devono informare ogni paziente in merito alla scheda di allerta per il paziente, che spiega cosa fare se compare un qualsiasi sintomo di una reazione avversa immuno-correlata. Il medico consegna la scheda a ciascun paziente.

Reazioni avverse immuno-correlate

• Con gli anticorpi che bloccano la via PD-1/PD-L1 possono verificarsi reazioni immuno-correlate, che possono essere gravi o fatali. Possono interessare qualsiasi organo o tessuto e più di un apparato dell’organismo contemporaneamente, e possono comparire dopo la sospensione del trattamento. Nei pazienti con malattia autoimmune preesistente il rischio può essere più elevato e le riacutizzazioni della malattia di base sono state frequenti ma per lo più lievi e gestibili.
• Monitorare attentamente i pazienti. Enzimi epatici, creatinina e funzionalità tiroidea devono essere controllati all’inizio e periodicamente. In caso di reazioni sospette, escludere altre cause, compresa l’infezione, e avviare tempestivamente la gestione, con il parere di uno specialista se appropriato.
• Quando il trattamento viene sospeso o interrotto definitivamente, vengono somministrati corticosteroidi sistemici (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) fino al miglioramento al grado 1 o inferiore, quindi ridotti gradualmente. Se si sospetta una miocardite, vengono avviati tempestivamente steroidi ad alte dosi (ad esempio metilprednisolone 1 g/die per via endovenosa per 3–5 giorni). Altri immunosoppressori possono essere presi in considerazione se i corticosteroidi non controllano la reazione, e per le endocrinopatie viene somministrata terapia ormonale sostitutiva secondo necessità.
• Il trattamento può essere ripreso entro 12 settimane dall’ultima dose se la reazione si è risolta al grado 1 o inferiore e la dose di corticosteroide è pari o inferiore a 10 mg al giorno di equivalente del prednisone. Deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione immuno-correlata ricorrente di grado 3 e per qualsiasi reazione di grado 4, ad eccezione delle endocrinopatie controllate con ormoni sostitutivi.

Reazioni immuno-correlate specifiche per organo

• Polmoni, intestino e fegato: pneumonite (confermare con esami di imaging ed escludere altre cause), colite (che può manifestarsi come diarrea; nella colite refrattaria ai corticosteroidi ripetere gli accertamenti infettivologici, poiché con altri anticorpi anti-PD-1/PD-L1 sono state segnalate infezione o riattivazione da citomegalovirus) ed epatite.
• Endocrino: insufficienza surrenalica, ipofisite, disturbi tiroidei e diabete mellito di tipo 1, che può manifestarsi con chetoacidosi diabetica. Monitorare questi segni prima e durante il trattamento, compresi la funzionalità tiroidea e i livelli ormonali.
• Rene, cute, cuore e muscolo: nefrite; eruzione cutanea o dermatite, compresa la dermatite esfoliativa (sindrome di Stevens-Johnson, DRESS e necrolisi epidermica tossica); miocardite, che richiede una tempestiva consulenza cardiologica e, in assenza di miglioramento entro 48 ore dall’inizio dei corticosteroidi, la valutazione degli immunosoppressori; e miosite (monitorare aldolasi e creatinchinasi).
• Altri: possono verificarsi encefalite, neuropatia demielinizzante (compresa la sindrome di Guillain-Barré), sindrome miastenica, sarcoidosi, vasculite e rabdomiolisi. Pancreatite, irite, uveite, artrite infiammatoria immuno-correlata e cistite immuno-correlata sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti.

Reazioni correlate al trapianto

Dopo la commercializzazione è stato segnalato il rigetto di trapianto di organo solido in pazienti trattati con inibitori di PD-1, pertanto il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al rischio di rigetto. Possono verificarsi complicanze fatali e altre complicanze gravi nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche prima o dopo un anticorpo che blocca PD-1/PD-L1 (malattia del trapianto contro l’ospite, malattia veno-occlusiva epatica dopo condizionamento a intensità ridotta, sindrome febbrile che richiede steroidi). Monitorare attentamente questi pazienti.

Reazioni correlate all’infusione

Possono verificarsi reazioni correlate all’infusione gravi e potenzialmente pericolose per la vita. Gestirle come descritto nelle modifiche del trattamento; nei pazienti che ne hanno avuta una, può essere presa in considerazione la premedicazione con antipiretici e antistaminici.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Non sono stati arruolati pazienti con infezioni attive (tubercolosi attiva, epatite B o C, HIV), stato di immunocompromissione (corticosteroidi sistemici superiori a 10 mg al giorno di equivalente del prednisone nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione), malattia autoimmune sistemica attiva (eccetto ipotiroidismo o diabete mellito controllati), metastasi del sistema nervoso centrale attive o non trattate, performance status ECOG pari o superiore a 2 o anamnesi di malattia polmonare interstiziale. Le informazioni sono limitate nella compromissione renale grave e nella compromissione epatica da moderata a grave, pertanto toripalimab deve essere usato con cautela in questi gruppi dopo un’attenta valutazione del beneficio e del rischio.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità di questo medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sugli animali con toripalimab, ma l’inibizione della via PD-1/PD-L1 può aumentare il rischio di rigetto immuno-mediato del feto in sviluppo e portare alla morte fetale, e l’IgG4 umana attraversa la placenta. Toripalimab non deve essere usato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace, a meno che il beneficio clinico non superi il potenziale rischio.
• Allattamento: non è noto se toripalimab sia escreto nel latte materno, ma gli anticorpi (comprese le IgG4) lo sono, pertanto non si può escludere un rischio per il lattante. Una donna che sceglie il trattamento non deve allattare durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sull’effetto sulla fertilità.

Eccipienti

Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente «privo di sodio», e 1,2 mg di polisorbato 80 (0,2 mg/ml). I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

Toripalimab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti sono stati segnalati capogiro e affaticamento.

Conservare il flaconcino in frigorifero (2–8 °C) nella confezione originale per proteggerlo dalla luce, e non congelare. Mantenere la catena del freddo ininterrotta durante il trasporto e la conservazione. Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro di tipo 1 da 6 ml con tappo di gomma clorobutilica e sigillo di alluminio di tipo flip-off. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C o a 20–25 °C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa. Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro. Loqtorzi viene somministrato come infusione endovenosa, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con gestione in catena del freddo refrigerata (2–8 °C).