Retifanlimab

O retifanlimab é um anticorpo monoclonal humanizado da imunoglobulina G4 (IgG4) dirigido contra o recetor do ponto de controlo imunitário PD-1, produzido em células do ovário de hamster chinês por tecnologia do ADN recombinante. É classificado entre os inibidores de PD-1/PD-L1 no grupo dos antineoplásicos. No carcinoma de células escamosas do canal anal, a evidência de suporte é o estudo de fase III, aleatorizado e em dupla ocultação, POD1UM-303/InterAACT-2, de retifanlimab com carboplatina e paclitaxel em doentes que ainda não tinham recebido quimioterapia.

Mecanismo de ação

• Alvo: o PD-1 é um recetor presente nas células T. Os seus ligandos PD-L1 e PD-L2 são expressos por células apresentadoras de antigénio e também podem ser expressos por células tumorais e outras células do microambiente tumoral.
• Bloqueio: o retifanlimab liga-se ao PD-1 e bloqueia a sua interação com PD-L1 e PD-L2. Essa interação inibe normalmente a proliferação das células T, a secreção de citocinas e a atividade citotóxica.
• Efeito: a remoção deste sinal inibitório potencia a atividade das células T contra o tumor.
• Reações imunomediadas: atuar sobre a via do PD-1 também pode desencadear reações imunomediadas em muitos órgãos, como pneumonite, colite, hepatite, endocrinopatias, nefrite e reações cutâneas (ver Advertências e precauções especiais).
• Imunogenicidade: foram detetados anticorpos antifármaco com pouca frequência, sem evidência de efeito na farmacocinética, na eficácia ou na segurança.

Farmacocinética

• Exposição: numa análise de população de 788 doentes com vários tipos de cancro, a exposição (AUC) aumentou proporcionalmente à dose. Com a dose recomendada de 500 mg a cada 4 semanas, a Cmax média geométrica no estado estacionário foi de 197 mg/l e a AUC de 2270 dia·mg/l.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 6 l.
• Metabolismo: a via metabólica não foi caracterizada. Sendo um anticorpo, espera-se que o retifanlimab seja degradado pela degradação geral das proteínas.
• Eliminação: a depuração foi de 0,301 l/dia após a primeira dose e diminuiu 22,9% ao longo do tempo até 0,232 l/dia no estado estacionário. A semivida foi de 15,6 dias após a primeira dose e de 19,8 dias no estado estacionário.
• Populações especiais: a idade (18–94 anos), o peso (33–133 kg), o sexo, a raça e a carga tumoral não têm um efeito clinicamente importante. O compromisso renal ligeiro ou moderado e o compromisso hepático ligeiro não alteraram a depuração de forma clinicamente importante. Os dados são limitados no compromisso renal grave (4 doentes) e no compromisso hepático moderado (1 doente), e o retifanlimab não foi estudado na doença renal terminal.

• Carcinoma de células escamosas do canal anal (CCECA): em associação com carboplatina e paclitaxel, para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com CCECA metastático ou localmente recorrente inoperável.
• Carcinoma de células de Merkel (CCM): em monoterapia, para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com CCM metastático ou recorrente localmente avançado que não é passível de cirurgia curativa nem de radioterapia.

• Hipersensibilidade ao retifanlimab ou a qualquer um dos excipientes (acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético glacial, sacarose, polissorbato 80).

Com o retifanlimab ocorrem reações adversas imunomediadas; a maioria delas, incluindo as graves, resolveu-se após tratamento médico adequado ou suspensão do retifanlimab. Os dados de segurança provêm de 452 doentes que receberam retifanlimab em monoterapia (107 dos quais com carcinoma de células de Merkel) e de 154 doentes que o receberam com carboplatina e paclitaxel por cancro do canal anal. Em monoterapia, as reações mais frequentes foram fadiga (35,4%), erupção cutânea (18,8%), diarreia (18,6%), anemia (16,2%), prurido (15,9%), artralgia, obstipação e náuseas (13,3% cada), pirexia (13,1%) e diminuição do apetite (12,6%). Com quimioterapia foram neutropenia (70,1%), prurido (24%), erupção cutânea (23,4%), linfopenia (14,3%), hipotiroidismo (14,3%) e aumento da alanina aminotransferase (10,4%). As reações foram graves em 11,7% (monoterapia) e 13,6% (associação) dos doentes, na maioria imunomediadas, e levaram à descontinuação permanente em 8% e 5,8%.

Muito frequentes (≥1/10): em monoterapia, anemia, diminuição do apetite, diarreia, náuseas, obstipação, erupção cutânea, prurido, artralgia, fadiga e pirexia; com carboplatina e paclitaxel, neutropenia, linfopenia, hipotiroidismo, neuropatia sensorial periférica, colite, erupção cutânea, prurido, astenia e aumento da alanina aminotransferase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): em monoterapia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, parestesia, pneumonite, colite, hepatite, lesão hepatocelular, lesão renal aguda, insuficiência renal, reação relacionada com a perfusão e aumento das transaminases, da creatinina, da amilase, da lipase, da bilirrubina e da hormona estimulante da tiroide; com carboplatina e paclitaxel, insuficiência suprarrenal, hipertiroidismo, hipofisite, hiperglicemia, hiponatremia, neuropatia motora e sensitivo-motora periférica, estomatite, hepatite, artrite, reação relacionada com a perfusão e aumento da aspartato aminotransferase, da lipase, da creatinina e da amilase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): em monoterapia, insuficiência suprarrenal, tiroidite (incluindo tiroidite autoimune), hipofisite, diabetes mellitus tipo 1 (incluindo cetoacidose diabética), polineuropatia, radiculopatia, paralisia das cordas vocais, uveíte, queratite, pericardite, miocardite, pancreatite, hiperbilirrubinemia, colangite, artrite, miosite, fasciite eosinofílica, polimialgia reumática, nefrite tubulointersticial e diminuição da hormona estimulante da tiroide; com carboplatina e paclitaxel, tiroidite autoimune, insuficiência corticossuprarrenal secundária e colangite imunomediada.

A tabela do RCM não classifica nenhuma reação como rara ou de frequência desconhecida.

As reações imunomediadas com mais pormenor, em percentagem de doentes em monoterapia (com carboplatina e paclitaxel entre parênteses quando o RCM os indica):

• Pulmão, intestino, fígado e rim: pneumonite 3,1% (incluindo 0,2% fatal, Grau 5); colite 2,7% (10,4%); hepatite 3,5% (1,3%); nefrite 2%.
• Endócrino: hipotiroidismo 10,2% (14,3%); hipertiroidismo 5,8% (8,4%); hipofisite 0,7% (1,3%); insuficiência suprarrenal 0,9% (5,8%); diabetes mellitus tipo 1 com apresentação sob a forma de cetoacidose diabética 0,2%.
• Pele: reações cutâneas imunomediadas 9,5% (11,7%).
• Reações relacionadas com a perfusão: 6,2% (9,7%); levaram à descontinuação em 0,4% dos doentes em monoterapia e em nenhum com a associação.

• Sem estudos formais: não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética. O retifanlimab é eliminado por catabolismo, pelo que não são esperadas interações medicamentosas metabólicas, e não se espera que seja vítima ou causador de interações que envolvam transportadores de fármacos ou enzimas CYP.
• Corticosteroides e imunossupressores antes do tratamento: os corticosteroides sistémicos ou imunossupressores devem ser evitados antes de iniciar o retifanlimab, exceto doses fisiológicas de corticosteroides sistémicos (até 10 mg/dia de prednisona ou equivalente), porque podem interferir com a sua atividade farmacodinâmica e eficácia.
• Corticosteroides e imunossupressores após o início: podem ser utilizados após o início do retifanlimab para tratar reações adversas imunomediadas.
• Carboplatina e paclitaxel: o retifanlimab administrado com eles aumentou o risco e a gravidade da neutropenia (ver Advertências e precauções especiais). A sua própria posologia e a abordagem dos doentes seguem os respetivos RCM.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O retifanlimab destina-se exclusivamente a administração intravenosa; o concentrado tem de ser diluído antes da perfusão.

Dose recomendada

• Carcinoma de células escamosas do canal anal: 500 mg a cada 4 semanas em perfusão intravenosa durante 30 minutos, juntamente com carboplatina e paclitaxel durante 6 ciclos, depois 500 mg em monoterapia a cada 4 semanas em todos os ciclos seguintes. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável, durante um máximo de 1 ano.
• Carcinoma de células de Merkel: 500 mg a cada 4 semanas em perfusão intravenosa durante 30 minutos, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável, durante um máximo de 2 anos.

Modificações da dose

O aumento ou a redução da dose não está indicado. As reações imunomediadas são geridas suspendendo ou descontinuando permanentemente a dose, de acordo com o grau (Quadro 1 do RCM, NCI CTCAE v5):

• Pneumonite: suspender no Grau 2 até ao Grau 0–1; descontinuar permanentemente no Grau 3 ou 4.
• Colite: suspender no Grau 2 ou 3 até ao Grau 0–1; descontinuar permanentemente no Grau 3 recorrente ou no Grau 4.
• Hepatite: suspender no Grau 3 até ao Grau 0–1 (os limiares de AST, ALT e bilirrubina diferem consoante o tumor envolva ou não o fígado); descontinuar permanentemente no Grau 4, ou quando o Grau 3 não resolve no prazo de 12 semanas após o início dos esteroides ou a prednisona não pode ser reduzida abaixo de 10 mg/dia (ou equivalente) no prazo de 12 semanas.
• Endocrinopatias: na insuficiência suprarrenal de Grau 2, e no hipotiroidismo, hipertiroidismo e diabetes mellitus tipo 1 (ou hiperglicemia) de Grau 3 ou 4, suspender até ao Grau 0–1 ou até estabilidade clínica por outros meios. Na hipofisite de Grau 2, suspender até ao Grau 0–1 e retomar quando estiver controlada por terapêutica hormonal de substituição (e, se sintomática, quando a redução gradual dos esteroides estiver concluída). Na insuficiência suprarrenal de Grau 3 ou 4 e na hipofisite sintomática de Grau 3 ou 4, suspender até ao Grau 0–1 e descontinuar permanentemente se não houver resolução no prazo de 12 semanas após o início dos esteroides ou se a prednisona não puder ser reduzida abaixo de 10 mg/dia (ou equivalente) no prazo de 12 semanas.
• Nefrite com disfunção renal: suspender no aumento da creatinina de Grau 2 até ao Grau 0–1; descontinuar permanentemente no Grau 3 ou 4, mas apenas se o retifanlimab estiver diretamente implicado na toxicidade renal.
• Reações cutâneas: suspender no Grau 3, na suspeita de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, ou no Grau 2 persistente (2 semanas ou mais) até ao Grau 0–1; descontinuar permanentemente no Grau 4 ou na síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica confirmada.
• Miocardite: descontinuar permanentemente no Grau 2, 3 ou 4 confirmado.
• Outras reações imunomediadas (incluindo miosite, encefalite, neuropatia desmielinizante, síndrome de Guillain-Barré, sarcoidose, anemia hemolítica autoimune, pancreatite, uveíte, cetoacidose diabética, artralgia): suspender no Grau 3 até ao Grau 0–1; descontinuar permanentemente no Grau 4. As reações persistentes de Grau 2 ou 3 (excluindo endocrinopatias) 12 semanas ou mais após a última dose, as reações recorrentes de Grau 3 ou 4 e a pneumonite recorrente de Grau 2 também requerem descontinuação permanente.
• Reações relacionadas com a perfusão: no Grau 1, interromper ou abrandar a perfusão; no Grau 2, interromper e, se os sintomas resolverem no prazo de 1 hora, retomar a 50% da velocidade original, e descontinuar permanentemente em ocorrências posteriores após a profilaxia recomendada; no Grau 3 ou 4, descontinuar permanentemente (uma reação de Grau 3 que responde rapidamente ao tratamento sintomático ou a uma breve interrupção não requer descontinuação permanente).

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose a partir dos 65 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. Os dados são insuficientes no compromisso grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) e inexistentes na doença renal terminal, pelo que não pode ser feita nenhuma recomendação posológica.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. Os dados são insuficientes no compromisso moderado e inexistentes no compromisso grave, pelo que não pode ser feita nenhuma recomendação posológica.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante do retifanlimab abaixo dos 18 anos de idade no carcinoma de células escamosas do canal anal ou no carcinoma de células de Merkel.

Modo de administração

• A solução diluída é perfundida durante 30 minutos. Não deve ser administrada em injeção intravenosa rápida ou em bólus.
• Só pode ser administrada através de uma linha intravenosa com um filtro em linha ou adicional estéril, apirogénico, de baixa ligação às proteínas, de polietersulfona, fluoreto de polivinilideno ou acetato de celulose (0,2 a 5 mícrons), ou um filtro de malha de 15 mícrons. Outros medicamentos não devem ser administrados através da mesma linha de perfusão.
• As instruções de diluição encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Reações adversas imunomediadas

Estas reações podem ser graves ou fatais, podem ocorrer em qualquer órgão ou tecido e em vários sistemas do organismo ao mesmo tempo, e podem surgir depois de o tratamento ter terminado. Os doentes são monitorizados quanto a sintomas e sinais, e as provas hepáticas e as provas da função tiroideia são verificadas no início do tratamento e periodicamente. Uma reação suspeita requer uma avaliação adequada, incluindo consulta de especialista, para confirmar a causa ou excluir outras. Consoante a gravidade, o retifanlimab é suspenso ou descontinuado permanentemente e são administrados corticosteroides (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) ou outra terapêutica adequada; quando a reação melhora para o Grau 1 ou inferior, inicia-se a redução gradual dos corticosteroides, que continua durante pelo menos 1 mês. Em doentes com doença autoimune preexistente, os dados observacionais sugerem um maior risco de reações imunomediadas com os inibidores dos pontos de controlo, e as exacerbações da doença subjacente foram frequentes mas na maioria ligeiras e controláveis; os dados específicos do retifanlimab são escassos.

• Pneumonite: monitorizar sinais e sintomas; confirmar a suspeita de pneumonite por imagiologia radiográfica e excluir outras causas; tratar com modificação do tratamento e corticosteroides.
• Colite: monitorizar sinais e sintomas; tratar com modificação do tratamento, antidiarreicos e corticosteroides.
• Hepatite: verificar as provas hepáticas antes e periodicamente durante o tratamento; na hepatite de Grau 1, monitorizar a bioquímica hepática duas vezes por semana até regressar ao valor basal.
• Endocrinopatias (hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiência suprarrenal, hipofisite, diabetes mellitus tipo 1 incluindo cetoacidose diabética): verificar a função tiroideia antes e periodicamente durante o tratamento, e o cortisol conforme indicado pelos sintomas ou por uma descida da hormona estimulante da tiroide. A modificação do tratamento, os corticosteroides, a terapêutica hormonal de substituição, os anti-hiperglicemiantes orais ou a insulina são utilizados conforme clinicamente indicado.
• Nefrite: monitorizar a função renal; tratar com modificação do tratamento e corticosteroides.
• Reações cutâneas: foi notificada necrólise epidérmica tóxica com o retifanlimab e síndrome de Stevens-Johnson com os inibidores de PD-1. Deve ter-se precaução num doente que tenha tido uma reação cutânea grave ou potencialmente fatal com outro inibidor dos pontos de controlo.
• Outras reações: as reações imunomediadas clinicamente significativas nos estudos incluíram uveíte, artrite, miosite, polineuropatia desmielinizante (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré), pancreatite, miocardite, colangite e estomatite.

Reações relacionadas com a perfusão

Tal como com qualquer proteína terapêutica, o retifanlimab pode causar reações relacionadas com a perfusão, algumas delas graves. Os doentes são monitorizados; consoante a gravidade, a perfusão é interrompida ou abrandada, ou o tratamento é descontinuado permanentemente. Deve ser considerada a pré-medicação com um antipirético e/ou um anti-histamínico em doentes que tenham tido reações clinicamente significativas a perfusões de proteínas terapêuticas.

Neutropenia com quimioterapia

Administrado com carboplatina e paclitaxel, o retifanlimab aumentou o risco e a gravidade da neutropenia. Recomenda-se uma monitorização hematológica frequente e devem ser seguidas as orientações de tratamento da neutropenia.

Reações relacionadas com o transplante

• Rejeição de transplante de órgão sólido: foi notificada rejeição após a comercialização em doentes tratados com inibidores de PD-1, e o retifanlimab pode aumentar o risco nos recetores de transplante. O benefício do tratamento é ponderado face ao risco de rejeição do órgão.
• Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas: podem ocorrer complicações fatais e outras complicações graves em doentes transplantados antes ou depois de um anticorpo bloqueador de PD-1/PD-L1. Incluem doença do enxerto contra o hospedeiro hiperaguda, aguda e crónica, doença veno-oclusiva hepática após condicionamento de intensidade reduzida e síndrome febril que requer esteroides. Os doentes necessitam de seguimento rigoroso, e o benefício e o risco do anticorpo são ponderados antes ou depois do transplante.

Doentes excluídos dos estudos clínicos

O programa clínico excluiu doentes com um índice de desempenho ECOG de 2 ou mais, metástases sintomáticas do sistema nervoso central, imunoterapia anterior ou doença autoimune que exigisse imunossupressores sistémicos, outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, um transplante de órgão, infeção ativa por hepatite ou infeção por VIH não controlada.

Rastreabilidade e cartão do doente

O nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registados. Os prescritores devem informar os doentes sobre o cartão do doente, que explica o que fazer se notarem um sintoma de uma reação imunomediada; cada doente tratado recebe um.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e não foram realizados estudos de reprodução em animais. A inibição da via PD-1/PD-L1 pode aumentar a rejeição imunomediada do feto em desenvolvimento e causar morte fetal, e os anticorpos IgG4 humanos atravessam a placenta, pelo que o retifanlimab pode causar dano fetal. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz.
• Amamentação: desconhece-se se o retifanlimab é excretado no leite humano. A IgG humana é excretada no leite durante os primeiros dias após o nascimento e depois desce para concentrações baixas, pelo que não se pode excluir um risco para o lactente nesse curto período. Durante esse período, deve ser tomada uma decisão sobre suspender ou abster-se da terapêutica, ponderando o benefício da amamentação face ao benefício da terapêutica. Depois disso, o retifanlimab pode ser utilizado durante a amamentação, se clinicamente necessário.
• Fertilidade: não estão disponíveis dados clínicos.

Sódio

Cada dose contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O retifanlimab tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido a possíveis reações como a fadiga, os doentes devem ter precaução ao conduzir ou utilizar máquinas até terem a certeza de que não são afetados.

Conservar os frascos no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de 20 ml. Como o medicamento é refrigerado, a cadeia de frio deve ser mantida sem interrupções desde a expedição até à utilização.

Após diluição, foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a 2–8 °C e durante 8 horas à temperatura ambiente (20–25 °C). Do ponto de vista microbiológico, o medicamento diluído deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

2 anos para o frasco por abrir. Após diluição, ver Condições de conservação (24 horas a 2–8 °C ou 8 horas à temperatura ambiente).

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), a receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado), com o tratamento iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O retifanlimab é administrado por perfusão intravenosa, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, entregue em cadeia de frio a 2–8 °C.