Toripalimab

Toripalimab is een gehumaniseerd monoklonaal IgG4-antilichaam gericht tegen de PD-1-receptor, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-technologie. De PD-1-route beperkt de activiteit van T-cellen en handhaaft de zelftolerantie, en sommige tumoren gebruiken deze route om aan immuunsurveillance te ontsnappen. Door deze route te blokkeren herstelt toripalimab de activiteit van T-cellen tegen de tumor.

Werkingsmechanisme

• Binding aan het doelwit: bindt aan de PD-1-receptor en blokkeert de interactie met de liganden PD-L1 en PD-L2.
• Immuuneffect: binding van deze liganden aan PD-1 op T-cellen remt de proliferatie van T-cellen, de cytokineproductie en de cytotoxische activiteit. Blokkade van de interactie heft deze remming van de immuunrespons op, inclusief de antitumorrespons.
• Preklinisch bewijs: in tumormodellen bij muizen verminderde blokkade van PD-1 de tumorgroei.
• Blootstelling en respons: de blootstelling-responsrelaties voor werkzaamheid zijn in wezen vlak over de blootstellingen die in de studies naar nasofarynxcarcinoom en slokdarmcarcinoom zijn bereikt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: intraveneus toegediend en daarom volledig biologisch beschikbaar.
• Distributie: voornamelijk in het plasma; het distributievolume bij steady state is ongeveer 3,8 l.
• Metabolisme: er zijn geen specifieke metabolismestudies uitgevoerd. Als monoklonaal antilichaam wordt toripalimab naar verwachting afgebroken via katabole routes of receptorgemedieerde endocytose tot kleine peptiden, aminozuren en koolhydraten; het is geen substraat van cytochroom P450-enzymen of transporters.
• Eliminatie: de farmacokinetiek volgt een tweecompartimentenmodel met tijdsafhankelijke klaring, gemiddeld 12,01 ml/u na de eerste dosis en 8,49 ml/u bij steady state. De terminale halfwaardetijd bij steady state met 240 mg elke 3 weken is ongeveer 14 dagen.
• Lineariteit: de piekconcentraties namen evenredig met de dosis toe tussen 80 en 480 mg elke 2 weken. Bij 240 mg elke 3 weken is de dalconcentratie bij steady state ongeveer 26,3 µg/ml, een accumulatie van 2,7 keer ten opzichte van de eerste dosis.
• Speciale populaties: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten van 65 jaar of ouder, bij lichte of matige nierfunctiestoornis of bij lichte leverfunctiestoornis. De gegevens zijn onvoldoende bij ernstige nierfunctiestoornis en bij matige of ernstige leverfunctiestoornis.

• Nasofarynxcarcinoom: in combinatie met cisplatine en gemcitabine, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met recidiverend nasofarynxcarcinoom dat niet in aanmerking komt voor chirurgie of radiotherapie, of met gemetastaseerde ziekte.
• Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm: in combinatie met cisplatine en paclitaxel, eerstelijnsbehandeling van volwassenen met irresectabel gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.

• Overgevoeligheid voor toripalimab of voor een van de hulpstoffen.

Bij 403 patiënten die toripalimab 240 mg elke 3 weken kregen met op platina gebaseerde chemotherapie, waren de meest voorkomende reacties anemie (44,9%), leukopenie (41,7%), neutropenie (39,0%), trombocytopenie (30,3%), misselijkheid (29,8%), braken (27,3%), verminderde eetlust en huiduitslag (elk 23,8%), vermoeidheid (23,6%), abnormale leverfunctietesten (22,3%) en hypothyreoïdie (18,4%). Reacties van graad 3–5 kwamen voor bij 81,5% van de patiënten met nasofarynxcarcinoom die toripalimab plus chemotherapie kregen (83,9% met alleen chemotherapie) en bij 24,9% van de patiënten met slokdarmcarcinoom (13,6% met alleen chemotherapie). De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 1.514 patiënten (1.100 met monotherapie, 514 met chemotherapie) in 15 studies.

Zeer vaak (≥1/10): infectie van de bovenste luchtwegen; anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie; hypothyreoïdie; verminderde eetlust, hyponatriëmie, gewichtsafname, hypoproteïnemie, hyperglykemie, hypokaliëmie, hyperurikemie of jicht; neuropathie; aritmie; hoesten; misselijkheid, dyspepsie, oprispingen, braken, obstipatie, dyschezie, colitis of diarree, buikpijn; hyperbilirubinemie of geelzucht; huiduitslag, pruritus; pijn van het bewegingsapparaat; proteïnurie, hematurie; vermoeidheid, koorts, pijn; abnormale leverfunctie- en schildklierfunctietesten, verhoogde of verlaagde lipiden, abnormale urineanalyse.

Vaak (≥1/100 tot <1/10), selectie: pneumonie, urineweginfectie, oorinfecties, infecties van tanden en orale weke delen, herpes simplex- of herpes zoster-infectie; tumorpijn; leukocytose, neutrofilie, lymfopenie; hyperthyreoïdie; hypochloremie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, hypoglykemie, dehydratie; hypersomnie of slapeloosheid; duizeligheid, hoofdpijn, neurotoxiciteit, dysgeusie; wazig zien; oorafwijkingen; hypertensie, hypotensie, embolie en trombose; dyspneu, pneumonitis (waaronder immuungemedieerde pneumonitis en interstitiële longziekte), hemoptoë, epistaxis, pleurale effusie, hik, dysfonie, allergische rinitis; stomatitis, abdominale distensie, droge mond, dysfagie, tandpijn, gastro-intestinale bloeding, gastro-oesofageale refluxziekte; hepatitis (waaronder immuungemedieerde hepatitis), verhoogde totale galzuren; alopecia, vitiligo, pigmentatiestoornis; spierzwakte, artritis; nierbeschadiging of nefropathie; oedeem, griepachtig ziektebeeld, gezichtsoedeem, rillingen, oogaandoeningen; verlaagde renale creatinineklaring, veranderingen in creatininefosfokinase in het bloed, verhoogd lactaatdehydrogenase, amylase, lipase, alkalische fosfatase, ureum en C-reactief proteïne, gewichtstoename, abnormaal ECG.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100), selectie: overgevoeligheid of serumziekte; thyreoïditis, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis; diabetes mellitus; myocarditis, hartfalen, pericardiale effusie; encefalopathie, epilepsie; oogontsteking (iritis, keratitis, uveïtis); bronchospasme, ademhalingsinsufficiëntie, tracheo-oesofageale fistel; pancreatitis, maagzweer, darmobstructie; leversteatose, cholecystitis; myositis; coagulopathie, beenmergfalen, beenmergsuppressie; tumorbloeding, tumorruptuur; bacteriëmie, osteomyelitis, pulmonale tuberculose; huidexfoliatie, fotosensitiviteitsreactie; infusiegerelateerde reactie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000), selectie: reactivering van hepatitis B, diverticulitis, urosepsis; myelodysplastisch syndroom, pancytopenie; hyperparathyreoïdie, hypopituïtarisme; intracraniale bloeding, paraplegie; retinabloeding; aorta-aneurysma, aortaklepaandoening; dermatomyositis, pemphigus; immuungemedieerde nieraandoening, niet-infectieuze cystitis.

Immuungerelateerde reacties bij de 403 patiënten die toripalimab kregen met op platina gebaseerde chemotherapie waren onder meer hypothyreoïdie (17,1%), immuungerelateerde huidreacties (9,4%), pneumonitis (3,2%), hepatitis (2,0%), thyreoïditis (2,0%), hyperthyreoïdie (2,0%), colitis (0,7%), myocarditis (0,7%), myositis (0,5%) en, elk bij 0,2%, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus en nefritis. Infusiegerelateerde reacties traden op bij 2,7% van deze patiënten (1,8% van alle 1.514). Antilichamen tegen toripalimab verschenen tijdens de behandeling bij 8,7% van de evalueerbare patiënten, zonder klinisch relevant effect op de farmacokinetiek. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid gezien tussen patiënten van 65 jaar of ouder en jongere patiënten.

• Farmacokinetische interacties: er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd. Toripalimab wordt door katabolisme geklaard en is geen substraat van cytochroom P450-enzymen of transporters, dus metabole interacties en farmacokinetische interacties met geneesmiddelen met een laag molecuulgewicht worden niet verwacht. Het is geen cytokine en het is onwaarschijnlijk dat het cytokinen moduleert.
• Systemische corticosteroïden en immunosuppressiva vóór de behandeling: vermijden vóór aanvang, omdat ze de activiteit en werkzaamheid van toripalimab kunnen verstoren. Zodra de behandeling is gestart, kunnen ze worden gebruikt om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.
• Corticosteroïden als premedicatie: kunnen bij combinaties met chemotherapie worden gebruikt als antiemetische profylaxe of om bijwerkingen van de chemotherapie te verlichten.
• Combinatiepartners: zie de SmPC’s van cisplatine, gemcitabine en paclitaxel voor hun eigen interacties.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Toripalimab is uitsluitend voor intraveneus gebruik en wordt als infusie toegediend, samen met op platina gebaseerde chemotherapie.

Aanbevolen dosis

• 240 mg elke 3 weken, als intraveneuze infusie gedurende 60 minuten voor de eerste infusie. Als er geen significante infusiegerelateerde reacties zijn opgetreden, kunnen latere infusies gedurende 30 minuten worden gegeven.
• Duur: tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of maximaal 24 maanden.
• Combinatie: met cisplatine en gemcitabine bij nasofarynxcarcinoom, of met cisplatine en paclitaxel bij plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm. Zie de SmPC’s van die producten voor hun doses. Wanneer toripalimab op dezelfde dag als chemotherapie wordt gegeven, wordt het eerst toegediend.

Wijze van toediening

• De eerste infusie wordt met een infusiepomp toegediend via een inline filter met een poriëngrootte van 0,2 of 0,22 micron.
• Dien geen andere geneesmiddelen gelijktijdig toe via dezelfde infusielijn.
• Zie rubriek 6.6 van de SmPC voor verdunning vóór toediening.

Aanpassingen van de behandeling bij bijwerkingen

De SmPC beheert bijwerkingen (gegradeerd volgens NCI CTCAE versie 5.0) door de behandeling uit te stellen, de infusie te onderbreken of te vertragen, of de behandeling definitief te staken; er is geen stap voor dosisverlaging.

• Pneumonitis: uitstellen bij graad 2; definitief staken bij graad 3 of 4.
• Diarree of colitis: uitstellen bij graad 2 of 3; definitief staken bij graad 4.
• Hepatitis: uitstellen als ASAT of ALAT stijgt tot meer dan 3 en tot 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine tot meer dan 1,5 en tot 3 keer de ULN; definitief staken als ASAT of ALAT hoger is dan 5 keer de ULN of bilirubine hoger is dan 3 keer de ULN.
• Endocrinopathieën: bijnierinsufficiëntie of hypofysitis van graad 2–4 uitstellen tot klinisch stabiel met hormoonsuppletie; hyperthyreoïdie of thyreoïditis van graad 3 of 4, en diabetes mellitus van graad 3–4, uitstellen tot klinisch stabiel met passende behandeling (insuline bij diabetes). Hypothyreoïdie van graad 1–4 wordt behandeld met hormoonsuppletie zonder toripalimab te onderbreken.
• Nefritis met nierdisfunctie: uitstellen bij verhoogd creatinine van graad 2–3; definitief staken bij graad 4.
• Exfoliatieve huidaandoeningen: uitstellen bij vermoeden van Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse of DRESS; definitief staken indien bevestigd.
• Myocarditis: definitief staken bij graad 2, 3 of 4.
• Myositis: uitstellen of definitief staken afhankelijk van de ernst bij graad 2–3; definitief staken bij graad 4.
• Andere immuungerelateerde reacties (waaronder neurologische toxiciteit, pancreatitis, iritis, uveïtis, immuungerelateerde cystitis en inflammatoire artritis): graad 2–3, uitstellen of definitief staken afhankelijk van type en ernst; graad 4, definitief staken.
• Infusiegerelateerde reacties: graad 1 of 2, de infusie onderbreken of vertragen; graad 3 of 4, de infusie stoppen en definitief staken.
• Hervatten: na uitstel vanwege een immuungerelateerde reactie wordt de behandeling hervat zodra de reactie na het afbouwen van het corticosteroïd is verminderd tot graad 0–1. De behandeling wordt definitief gestaakt als de reactie niet binnen 12 weken na aanvang van de steroïden tot onder graad 1 daalt, als prednison niet binnen 12 weken kan worden verlaagd tot 10 mg per dag of minder (of equivalent), of als een endocrinopathie niet kan worden gestabiliseerd met hormoonsuppletie.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar of ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; onvoldoende gegevens bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis; onvoldoende gegevens bij matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld, en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiëntenkaart

Voorschrijvers moeten elke patiënt informeren over de patiëntenkaart, waarin wordt uitgelegd wat te doen als zich een symptoom van een immuungerelateerde bijwerking voordoet. De arts geeft de kaart aan elke patiënt.

Immuungerelateerde bijwerkingen

• Immuungerelateerde reacties, die ernstig of fataal kunnen zijn, kunnen optreden bij antilichamen die de PD-1/PD-L1-route blokkeren. Ze kunnen elk orgaan of weefsel en meer dan één lichaamssysteem tegelijk treffen en kunnen optreden nadat de behandeling is gestopt. Bij patiënten met een bestaande auto-immuunziekte kan het risico hoger zijn; opvlammingen van de onderliggende ziekte waren frequent, maar meestal mild en beheersbaar.
• Controleer patiënten nauwgezet. Leverenzymen, creatinine en schildklierfunctie moeten bij aanvang en periodiek worden gecontroleerd. Sluit bij vermoede reacties andere oorzaken uit, waaronder infectie, en start snel met de behandeling, zo nodig met advies van een specialist.
• Wanneer de behandeling wordt uitgesteld of definitief wordt gestaakt, worden systemische corticosteroïden (1 tot 2 mg/kg/dag prednison of equivalent) gegeven tot verbetering tot graad 1 of lager, en daarna afgebouwd. Bij vermoeden van myocarditis worden snel hoge doses steroïden gestart (bijvoorbeeld methylprednisolon 1 g/dag intraveneus gedurende 3–5 dagen). Andere immunosuppressiva kunnen worden overwogen als corticosteroïden de reactie niet onder controle brengen, en bij endocrinopathieën wordt zo nodig hormoonsuppletie gegeven.
• De behandeling kan binnen 12 weken na de laatste dosis worden hervat als de reactie is hersteld tot graad 1 of lager en de dosis corticosteroïd 10 mg prednisonequivalent per dag of minder bedraagt. De behandeling moet definitief worden gestaakt bij elke terugkerende immuungerelateerde reactie van graad 3 en elke reactie van graad 4, behalve bij endocrinopathieën die onder controle zijn met vervangende hormonen.

Orgaanspecifieke immuungerelateerde reacties

• Longen, darm en lever: pneumonitis (bevestigen met beeldvorming en andere oorzaken uitsluiten), colitis (die zich kan presenteren als diarree; bij corticosteroïdrefractaire colitis het onderzoek naar infecties herhalen, aangezien cytomegalovirusinfectie of -reactivering is gemeld bij andere PD-1/PD-L1-antilichamen) en hepatitis.
• Endocrien: bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, schildklieraandoeningen en diabetes mellitus type 1, die zich kan presenteren met diabetische ketoacidose. Let vóór en tijdens de behandeling op deze tekenen, waaronder schildklierfunctie en hormoonspiegels.
• Nier, huid, hart en spier: nefritis; huiduitslag of dermatitis, waaronder exfoliatieve dermatitis (Stevens-Johnson-syndroom, DRESS en toxische epidermale necrolyse); myocarditis, die snel overleg met een cardioloog vereist en, als er binnen 48 uur na aanvang van corticosteroïden geen verbetering is, overweging van immunosuppressiva; en myositis (aldolase en creatinekinase controleren).
• Overig: encefalitis, demyeliniserende neuropathie (waaronder Guillain-Barré-syndroom), myasthenisch syndroom, sarcoïdose, vasculitis en rabdomyolyse kunnen optreden. Pancreatitis, iritis, uveïtis, immuungerelateerde inflammatoire artritis en immuungerelateerde cystitis werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten.

Transplantatiegerelateerde reacties

Na het in de handel brengen is afstoting van een solide-orgaantransplantaat gemeld bij patiënten die met PD-1-remmers werden behandeld, dus het voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op afstoting. Fatale en andere ernstige complicaties kunnen optreden bij patiënten die vóór of na een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan (graft-versus-hostziekte, hepatische veno-occlusieve ziekte na conditionering met verminderde intensiteit, koortssyndroom waarvoor steroïden nodig zijn). Volg deze patiënten nauwgezet.

Infusiegerelateerde reacties

Ernstige en mogelijk levensbedreigende infusiegerelateerde reacties kunnen optreden. Behandel ze zoals beschreven onder aanpassingen van de behandeling; bij patiënten die er een hebben gehad, kan premedicatie met antipyretica en antihistaminica worden overwogen.

Patiënten die waren uitgesloten van klinische studies

Patiënten met actieve infecties (actieve tuberculose, hepatitis B of C, hiv), een immuungecompromitteerde toestand (systemische corticosteroïden boven 10 mg per dag prednisonequivalent binnen 2 weken voor randomisatie), actieve systemische auto-immuunziekte (behalve gecontroleerde hypothyreoïdie of diabetes mellitus), actieve of onbehandelde metastasen in het centrale zenuwstelsel, een ECOG-performancestatus van 2 of meer, of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte werden niet geïncludeerd. De informatie is beperkt bij ernstige nierfunctiestoornis en bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis, dus toripalimab moet in deze groepen met voorzichtigheid worden gebruikt na zorgvuldige afweging van voordeel en risico.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van dit biologische geneesmiddel te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden geregistreerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Er zijn geen dierstudies met toripalimab uitgevoerd, maar remming van de PD-1/PD-L1-route kan het risico op immuungerelateerde afstoting van de zich ontwikkelende foetus verhogen en tot foetale dood leiden, en humaan IgG4 passeert de placenta. Toripalimab mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij het klinische voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
• Borstvoeding: het is niet bekend of toripalimab in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar antilichamen (waaronder IgG4) worden wel uitgescheiden, dus een risico voor de borstgevoede zuigeling kan niet worden uitgesloten. Een vrouw die voor de behandeling kiest, mag tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen studies naar het effect op de vruchtbaarheid uitgevoerd.

Hulpstoffen

Elke injectieflacon bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is, en 1,2 mg polysorbaat 80 (0,2 mg/ml). Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Effect op rijvaardigheid

Toripalimab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Bij sommige patiënten zijn duizeligheid en vermoeidheid gemeld.

Bewaar de injectieflacon in een koelkast (2–8 °C) in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht, en niet in de vriezer bewaren. Houd de koudeketen onverbroken tijdens transport en opslag. Elke doos bevat één injectieflacon van 6 ml van type 1-glas met een chloorbutylrubber stop en een aluminium flip-off-dop. Zie Houdbaarheid voor bewaring na verdunning.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Na verdunning: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C of bij 20–25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product direct worden gebruikt, tenzij de methode van verdunning het risico van microbiële contaminatie uitsluit; anders zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Alleen op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift. De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Loqtorzi wordt toegediend als intraveneuze infusie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder gekoelde koudeketenbehandeling (2–8 °C).