Nivolumab

O nivolumab é um anticorpo monoclonal humano da imunoglobulina G4 (IgG4), produzido em células de ovário de hamster chinês, que se liga ao recetor de morte programada 1 (PD-1). O PD-1 é um regulador negativo da atividade das células T, e os tumores utilizam os seus ligandos para desativar as células T que os atacariam. Ao bloquear o recetor, o nivolumab restabelece as respostas das células T específicas do tumor. O Opdualag associa o nivolumab ao relatlimab, um anticorpo dirigido contra o ponto de controlo imunitário LAG-3.

Mecanismo de ação

• Via do PD-1: o PD-1 nas células T é ativado pelo PD-L1 e pelo PD-L2, que se encontram nas células apresentadoras de antigénio e também podem ser produzidos por tumores ou por outras células do ambiente tumoral. Esta ligação inibe a proliferação das células T e a secreção de citocinas.
• Bloqueio: o nivolumab bloqueia a ligação do PD-1 ao PD-L1 e ao PD-L2 e assim potencia as respostas das células T, incluindo as respostas antitumorais. Em modelos de ratinho, o bloqueio do PD-1 reduziu o crescimento tumoral.
• Com ipilimumab: o bloqueio combinado do PD-1 (nivolumab) e do CTLA-4 (ipilimumab) melhorou as respostas antitumorais no melanoma metastático, e o bloqueio duplo foi sinérgico em modelos tumorais de ratinho.
• Esquemas posológicos: a modelação da dose, da exposição, da eficácia e da segurança não mostrou nenhuma diferença clinicamente significativa entre 240 mg a cada 2 semanas e 3 mg/kg a cada 2 semanas, nem entre 480 mg a cada 4 semanas e 3 mg/kg a cada 2 semanas no melanoma adjuvante, no melanoma avançado e no carcinoma de células renais avançado.

Farmacocinética

• Exposição: administrado por via intravenosa. A farmacocinética é linear entre 0,1 e 10 mg/kg. Com 3 mg/kg a cada 2 semanas, a análise populacional deu uma depuração de 7,9 ml/h, uma semivida terminal de 25,0 dias e uma exposição média no estado estacionário de 86,6 µg/ml.
• Metabolismo: a via não foi caracterizada; prevê-se que o nivolumab seja degradado em péptidos pequenos e aminoácidos por vias catabólicas, tal como a IgG endógena.
• Associações: com ipilimumab, com ou sem quimioterapia, as alterações da depuração de ambos os anticorpos não foram clinicamente relevantes.
• Diferentes doenças: a depuração foi cerca de 32% inferior no linfoma de Hodgkin clássico do que no cancro do pulmão, e cerca de 40% inferior no momento basal no melanoma adjuvante do que no avançado; estas diferenças não foram clinicamente significativas.
• Populações especiais: a idade, o sexo, a raça, o tipo de tumor, o tamanho do tumor e o compromisso hepático não alteraram a depuração. O estado ECOG, a taxa de filtração glomerular basal, a albumina, o peso corporal e o compromisso hepático ligeiro tiveram um efeito que não foi clinicamente significativo. O compromisso renal ou hepático ligeiro e moderado não alterou a depuração; os dados no compromisso renal grave são demasiado limitados e o compromisso hepático grave (bilirrubina acima de 3 vezes o limite superior do normal) não foi estudado. Em adolescentes com 12 anos ou mais e peso de, pelo menos, 50 kg, prevê-se que a exposição com a dose de adulto seja comparável à dos adultos.

Opdivo (nivolumab)

• Melanoma: em monoterapia para o tratamento adjuvante de adultos e adolescentes com 12 anos ou mais com melanoma em estadio IIB ou IIC, ou com melanoma com envolvimento ganglionar ou doença metastática, após ressecção completa. Em monoterapia ou em associação com ipilimumab para o melanoma avançado (não ressecável ou metastático) em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais; em comparação com o nivolumab isolado, a associação demonstrou melhorar a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência global apenas em doentes com baixa expressão tumoral de PD-L1.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC):
  • em associação com quimioterapia à base de platina como tratamento neoadjuvante do NSCLC ressecável com elevado risco de recidiva em adultos cujos tumores têm expressão de PD-L1 de 1% ou mais;
  • em associação com quimioterapia à base de platina como tratamento neoadjuvante, seguido de nivolumab isolado como tratamento adjuvante, para a mesma população;
  • em associação com ipilimumab e 2 ciclos de quimioterapia à base de platina como tratamento de primeira linha do NSCLC metastático em adultos sem mutação sensibilizante do EGFR nem translocação do ALK;
  • em monoterapia para o NSCLC localmente avançado ou metastático após quimioterapia prévia em adultos.
• Mesotelioma pleural maligno (MPM): em associação com ipilimumab, tratamento de primeira linha de adultos com doença não ressecável.
• Carcinoma de células renais (RCC): em associação com ipilimumab, tratamento de primeira linha de adultos com RCC avançado de risco intermédio/mau; em associação com cabozantinib, tratamento de primeira linha de adultos com RCC avançado; em monoterapia para o RCC avançado após terapêutica prévia em adultos.
• Linfoma de Hodgkin clássico (cHL): em associação com doxorrubicina, vimblastina e dacarbazina (AVD) em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais com doença em estadio III ou IV não tratada previamente; em associação com brentuximab vedotina em crianças com 5 anos ou mais, adolescentes e adultos até 30 anos com doença recidivante ou refratária após uma linha de terapêutica prévia; em monoterapia em adultos com doença recidivante ou refratária após transplante autólogo de células estaminais e brentuximab vedotina.
• Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN): em monoterapia para a doença recorrente ou metastática em adultos com progressão durante ou após terapêutica à base de platina.
• Carcinoma urotelial (UC): em monoterapia para o tratamento adjuvante de adultos com doença com invasão muscular e expressão de PD-L1 nas células tumorais de 1% ou mais, com elevado risco de recidiva após ressecção radical; em associação com cisplatina e gencitabina como tratamento de primeira linha do UC não ressecável ou metastático; em monoterapia para o UC localmente avançado não ressecável ou metastático em adultos após falência de terapêutica prévia contendo platina.
• Cancro colorretal (CRC): em associação com ipilimumab, para adultos com doença com deficiência na reparação de erros de emparelhamento (dMMR) ou instabilidade de microssatélites elevada (MSI-H), como tratamento de primeira linha do CRC não ressecável ou metastático ou para o CRC metastático após quimioterapia de associação prévia à base de fluoropirimidina.
• Carcinoma de células escamosas do esófago (OSCC): em associação com ipilimumab, ou em associação com quimioterapia de associação à base de fluoropirimidina e platina, como tratamento de primeira linha de adultos com doença avançada não ressecável, recorrente ou metastática com expressão de PD-L1 nas células tumorais de 1% ou mais; em monoterapia após quimioterapia de associação prévia à base de fluoropirimidina e platina.
• Tratamento adjuvante do cancro do esófago ou da junção gastroesofágica (OC ou GEJC): em monoterapia em adultos com doença patológica residual após quimiorradioterapia neoadjuvante prévia.
• Adenocarcinoma gástrico, da junção gastroesofágica ou do esófago: em associação com quimioterapia de associação à base de fluoropirimidina e platina como tratamento de primeira linha de adultos com doença avançada ou metastática HER2 negativa cujos tumores expressam PD-L1 com uma pontuação positiva combinada de 5 ou mais.
• Carcinoma hepatocelular (HCC): em associação com ipilimumab, tratamento de primeira linha de adultos com HCC não ressecável ou avançado.

Opdivo solução injetável (subcutânea)

A solução injetável de Opdivo (nivolumab 120 mg/ml) é um produto distinto administrado por baixo da pele. As suas indicações abaixo são para adultos; no melanoma, o concentrado intravenoso abrange também adolescentes com 12 anos ou mais.

• Melanoma: em monoterapia para o tratamento adjuvante do melanoma em estadio IIB ou IIC, ou do melanoma com envolvimento ganglionar ou doença metastática, após ressecção completa; em monoterapia ou em associação com ipilimumab para o melanoma avançado (não ressecável ou metastático). Tal como para o produto intravenoso, o benefício da associação em relação ao nivolumab isolado está estabelecido apenas em doentes com baixa expressão tumoral de PD-L1.
• Cancro do pulmão de células não pequenas: em associação com quimioterapia à base de platina como tratamento neoadjuvante da doença ressecável com elevado risco de recidiva e expressão tumoral de PD-L1 de 1% ou mais, ou o mesmo tratamento neoadjuvante seguido de nivolumab isolado como tratamento adjuvante; em monoterapia para a doença localmente avançada ou metastática após quimioterapia prévia. A associação de primeira linha com ipilimumab e quimioterapia não consta para o produto subcutâneo.
• Carcinoma de células renais: em associação com ipilimumab para o tratamento de primeira linha da doença avançada de risco intermédio/mau; em associação com cabozantinib para o tratamento de primeira linha da doença avançada; em monoterapia para a doença avançada após terapêutica prévia.
• Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço: em monoterapia para a doença recorrente ou metastática com progressão durante ou após terapêutica à base de platina.
• Carcinoma urotelial: em monoterapia para o tratamento adjuvante da doença com invasão muscular com expressão de PD-L1 nas células tumorais de 1% ou mais e elevado risco de recidiva após ressecção radical; em associação com cisplatina e gencitabina para o tratamento de primeira linha da doença não ressecável ou metastática; em monoterapia para a doença localmente avançada não ressecável ou metastática após falência de terapêutica contendo platina.
• Cancro colorretal dMMR ou MSI-H: em associação com ipilimumab para o tratamento de primeira linha da doença não ressecável ou metastática, e para a doença metastática após quimioterapia de associação prévia à base de fluoropirimidina.
• Carcinoma de células escamosas do esófago: em associação com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina para o tratamento de primeira linha da doença avançada não ressecável, recorrente ou metastática com expressão de PD-L1 nas células tumorais de 1% ou mais; em monoterapia após quimioterapia prévia à base de fluoropirimidina e platina.
• Cancro do esófago ou da junção gastroesofágica: em monoterapia para o tratamento adjuvante da doença patológica residual após quimiorradioterapia neoadjuvante.
• Adenocarcinoma gástrico, da junção gastroesofágica ou do esófago: em associação com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina para o tratamento de primeira linha da doença avançada ou metastática HER2 negativa com uma pontuação positiva combinada de PD-L1 de 5 ou mais.
• Carcinoma hepatocelular: em associação com ipilimumab para o tratamento de primeira linha da doença não ressecável ou avançada.

Opdualag (nivolumab com relatlimab)

• Melanoma: tratamento de primeira linha do melanoma avançado (não ressecável ou metastático) em adultos e adolescentes com 12 anos ou mais com expressão de PD-L1 nas células tumorais inferior a 1%.

• Hipersensibilidade ao nivolumab ou a qualquer um dos excipientes.

Com nivolumab isolado (4646 doentes com vários tipos de tumor), as reações mais frequentes (10% ou mais) foram fadiga (44%), dor musculosquelética (28%), diarreia (26%), erupção cutânea (24%), tosse (22%), náuseas (22%), prurido (19%), diminuição do apetite (17%), artralgia (17%), obstipação (16%), dispneia (16%), dor abdominal (15%), infeção das vias respiratórias superiores (15%), pirexia (13%), cefaleias (13%), anemia (13%) e vómitos (12%). A maioria foi ligeira ou moderada (grau 1 ou 2). Ocorreram reações de grau 3 a 5 em 44% e reações fatais atribuídas ao medicamento em 0,3%. Não surgiram novos sinais de segurança após, pelo menos, 63 meses de seguimento no cancro do pulmão.

As frequências abaixo referem-se à monoterapia e podem refletir em parte a doença subjacente. As associações habitualmente acrescentam as reações do medicamento associado e, com ipilimumab, tornam mais frequentes as reações imunomediadas:

• Com ipilimumab, com ou sem quimioterapia (2626 doentes): as mais frequentes foram fadiga (47%), erupção cutânea (37%), diarreia (35%), prurido (29%), náuseas (27%) e dor musculosquelética (26%). Ocorreram reações de grau 3 a 5 em 66% e reações fatais em 1,0%.
• Com quimioterapia (1800 doentes): náuseas (48%), fadiga (40%), neuropatia periférica (33%), diminuição do apetite (31%) e obstipação (31%); grau 3 a 5 em 69% e fatais em 1,2%.
• Com AVD no linfoma de Hodgkin (490 doentes): náuseas (70,4%), neutropenia (61%), fadiga (59,0%), anemia (52%) e obstipação (49,2%); grau 3 a 5 em 71,2% e fatais em 0,6%.
• Com cabozantinib no RCC (320 doentes): diarreia (64,7%), fadiga (51,3%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (40,0%), estomatite (38,8%), dor musculosquelética (37,5%) e hipertensão (37,2%); grau 3 a 5 em 78% e fatais em 0,3%.
• Com brentuximab vedotina no linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário (72 doentes): náuseas (50,0%), erupção cutânea (29,2%), pirexia (26,4%), cefaleias (25,0%) e diarreia (25,0%); grau 3 a 5 em 36,1% e nenhuma fatal.
• Opdualag: para o seu perfil de segurança, consultar o seu próprio RCM.

Muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores, linfopenia, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diminuição do apetite, hiperglicemia, cefaleias, dispneia, tosse, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, obstipação, erupção cutânea, prurido, dor musculosquelética, artralgia, fadiga, pirexia e alterações laboratoriais (aumento da AST, ALT, fosfatase alcalina, creatinina, lipase e amilase; diminuição do sódio, albumina, cálcio, magnésio e potássio; aumento do potássio e do cálcio).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia, bronquite, reação relacionada com a perfusão (incluindo síndrome de libertação de citocinas), hipersensibilidade (incluindo reação anafilática), hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroidite, desidratação, diminuição de peso, hipoglicemia, neuropatia periférica, tonturas, visão turva, olho seco, taquicardia, fibrilhação auricular, hipertensão, pneumonite, derrame pleural, colite, estomatite, boca seca, vitiligo, pele seca, eritema, alopecia, artrite, insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda), dor, dor torácica, edema, aumento da bilirrubina total, aumento do sódio e do magnésio.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): eosinofilia, sarcoidose, insuficiência suprarrenal, hipopituitarismo, hipofisite, diabetes mellitus, acidose metabólica, polineuropatia, neuropatia autoimune (incluindo paresia do nervo facial e do nervo abducente), uveíte, miocardite, doenças do pericárdio, arritmia (incluindo arritmia ventricular), infiltração pulmonar, pancreatite, gastrite, hepatite, colestase, psoríase, rosácea, eritema multiforme, urticária, polimialgia reumática.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): meningite asséptica, linfadenite necrosante histiocítica (linfadenite de Kikuchi), cetoacidose diabética, hipoparatiroidismo, síndrome de Guillain-Barré, desmielinização, síndrome miasténica, encefalite, nevrite ótica, vasculite, úlcera duodenal, insuficiência pancreática exócrina, doença celíaca, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjögren, miopatia, miosite (incluindo polimiosite), rabdomiólise, nefrite tubulointersticial, cistite não infecciosa.

Desconhecido: linfo-histiocitose hemofagocítica, rejeição de transplante de órgão sólido, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, mielite (incluindo mielite transversa), síndrome de lise tumoral, líquen escleroso e outras doenças liquenoides.

As reações graves importantes são as imunomediadas: pneumonite, colite, hepatite, nefrite, doenças endócrinas (tiroide, hipófise, suprarrenais, diabetes), reações cutâneas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, e miocardite. A maioria melhorou ou resolveu-se com corticosteroides e modificação do tratamento.

• Metabolismo: o nivolumab é um anticorpo monoclonal, pelo que não foram realizados estudos de interação farmacocinética. Os anticorpos não são metabolizados pelo citocromo P450 nem por outras enzimas metabolizadoras de fármacos, pelo que não se prevê que a inibição ou indução destas enzimas por outros medicamentos altere os níveis de nivolumab.
• Corticosteroides sistémicos e outros imunossupressores: devem ser evitados antes de iniciar o nivolumab, porque podem interferir com a sua atividade farmacodinâmica. Podem ser utilizados após o início para tratar reações imunomediadas, e os primeiros resultados sugerem que isso não exclui uma resposta ao nivolumab.
• Medicamentos associados: para as interações relativas a esses medicamentos, consultar o RCM do ipilimumab, do cabozantinib, da quimioterapia, do brentuximab vedotina ou do relatlimab.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro. Quando a indicação o exigir, a expressão de PD-L1 tem de ser avaliada com um teste com marcação CE (ou um teste validado se não existir nenhum disponível), e o estado MSI-H/dMMR com um teste com marcação CE. Os doentes recebem o cartão do doente e são informados dos riscos do tratamento. O Opdivo concentrado para solução para perfusão é administrado apenas como perfusão intravenosa durante 30 ou 60 minutos, através de um filtro em linha estéril, apirogénico, de baixa ligação às proteínas (tamanho dos poros 0,2–1,2 µm), não diluído (10 mg/ml) ou diluído com cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou glucose 50 mg/ml (5%). Nunca é administrado como injeção rápida ou em bólus. A solução injetável de Opdivo é um produto subcutâneo distinto com as suas próprias doses, descritas abaixo. Nas associações, o nivolumab é administrado em primeiro lugar, depois o ipilimumab e a seguir a quimioterapia no mesmo dia (com AVD, a quimioterapia vem primeiro; com brentuximab vedotina, o nivolumab é administrado pelo menos 30 minutos depois), utilizando sacos e filtros separados.

Dose recomendada: monoterapia

• Melanoma (avançado ou adjuvante): adultos e adolescentes com 12 anos ou mais e peso de, pelo menos, 50 kg, 240 mg a cada 2 semanas (30 minutos) ou 480 mg a cada 4 semanas (60 minutos, ou 30 minutos no melanoma adjuvante). Adolescentes com menos de 50 kg, 3 mg/kg a cada 2 semanas ou 6 mg/kg a cada 4 semanas.
• Carcinoma de células renais e carcinoma urotelial com invasão muscular adjuvante: 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas durante 60 minutos.
• Cancro do esófago ou da junção gastroesofágica adjuvante: 240 mg a cada 2 semanas, ou 480 mg a cada 4 semanas durante 30 minutos nas primeiras 16 semanas e depois 480 mg a cada 4 semanas.
• NSCLC, linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma urotelial e carcinoma de células escamosas do esófago: 240 mg a cada 2 semanas durante 30 minutos.
• A terapêutica adjuvante dura até 12 meses. Ao passar do esquema a cada 2 semanas para o esquema a cada 4 semanas, a primeira dose de 480 mg é administrada 2 semanas após a última dose de 240 mg; ao passar do esquema a cada 4 semanas para o esquema a cada 2 semanas, a primeira dose de 240 mg é administrada 4 semanas após a última dose de 480 mg.

Dose recomendada: associações

• Melanoma com ipilimumab: nivolumab 1 mg/kg com ipilimumab 3 mg/kg a cada 3 semanas durante 4 doses, depois nivolumab isolado na dose da monoterapia (primeira dose 3 semanas depois no esquema a cada 2 semanas, 6 semanas depois no esquema a cada 4 semanas).
• Mesotelioma com ipilimumab: nivolumab 360 mg a cada 3 semanas com ipilimumab 1 mg/kg a cada 6 semanas, até 24 meses em doentes sem progressão.
• RCC com ipilimumab: nivolumab 3 mg/kg com ipilimumab 1 mg/kg a cada 3 semanas durante 4 doses, depois nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas.
• RCC com cabozantinib: nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas com cabozantinib 40 mg por via oral uma vez por dia. O nivolumab continua até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses sem progressão; o cabozantinib até à progressão ou toxicidade inaceitável.
• Cancro colorretal dMMR ou MSI-H: primeira linha, nivolumab 240 mg com ipilimumab 1 mg/kg a cada 3 semanas até 4 doses, depois nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas. Após quimioterapia prévia à base de fluoropirimidina, nivolumab 3 mg/kg com ipilimumab 1 mg/kg a cada 3 semanas durante 4 doses, depois nivolumab 240 mg a cada 2 semanas. O tratamento dura até 24 meses sem progressão.
• Carcinoma de células escamosas do esófago com ipilimumab: nivolumab 3 mg/kg a cada 2 semanas ou 360 mg a cada 3 semanas com ipilimumab 1 mg/kg a cada 6 semanas, até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses sem progressão.
• Carcinoma hepatocelular com ipilimumab: nivolumab 1 mg/kg com ipilimumab 3 mg/kg a cada 3 semanas até 4 doses, depois nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas, até 24 meses.
• NSCLC com ipilimumab e quimioterapia: nivolumab 360 mg a cada 3 semanas com ipilimumab 1 mg/kg a cada 6 semanas e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas durante 2 ciclos, depois nivolumab 360 mg a cada 3 semanas com ipilimumab 1 mg/kg a cada 6 semanas, até 24 meses sem progressão.
• NSCLC neoadjuvante: nivolumab 360 mg a cada 3 semanas com quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas durante 3 ciclos. NSCLC neoadjuvante e adjuvante: a mesma associação durante 4 ciclos, depois nivolumab 480 mg a cada 4 semanas isolado até à progressão ou recidiva, toxicidade inaceitável ou até 13 ciclos.
• Carcinoma de células escamosas do esófago com quimioterapia: nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina a cada 4 semanas, até 24 meses sem progressão.
• Adenocarcinoma gástrico, da junção gastroesofágica ou do esófago: nivolumab 360 mg a cada 3 semanas ou 240 mg a cada 2 semanas com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina a cada 3 semanas ou a cada 2 semanas consoante o esquema, até 24 meses sem progressão.
• Carcinoma urotelial com cisplatina e gencitabina: nivolumab 360 mg a cada 3 semanas com quimioterapia a cada 3 semanas até 6 ciclos, depois nivolumab 240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas, até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses desde a primeira dose.
• Linfoma de Hodgkin em estadio III ou IV não tratado previamente com AVD: nivolumab 240 mg a cada 2 semanas (3 mg/kg em adolescentes com menos de 80 kg) com AVD a cada 2 semanas, durante 6 ciclos de 28 dias.
• Linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário com brentuximab vedotina: nivolumab 3 mg/kg a cada 3 semanas com brentuximab vedotina 1,8 mg/kg (máximo 180 mg) a cada 3 semanas; no ciclo 1, o brentuximab vedotina é administrado no dia 1 e o nivolumab no dia 8. O tratamento é baseado no risco e adaptado à resposta, até 6 ciclos no caso de baixo risco de recidiva e até 4 ciclos no caso de risco padrão, com avaliação do tumor após cada 2 ciclos.
• Opdualag: 480 mg de nivolumab e 160 mg de relatlimab a cada 4 semanas em perfusão intravenosa durante 30 minutos, para adultos e adolescentes com 12 anos ou mais (a dose está estabelecida para adolescentes com peso de, pelo menos, 30 kg). A expressão de PD-L1 tem de ser confirmada com um teste validado, e os doentes recebem o cartão do doente. O Opdualag pode ser administrado não diluído ou diluído com cloreto de sódio 0,9% ou glucose 5%, nunca como injeção rápida ou em bólus.
• Duração: enquanto se observar benefício clínico ou até à intolerância, dentro de qualquer máximo indicado acima. Os doentes clinicamente estáveis com sinais precoces de progressão (ocorrem respostas atípicas) podem continuar até a progressão ser confirmada. Não se recomenda o aumento nem a redução da dose, nem para o Opdivo nem para o Opdualag.

Solução injetável subcutânea

A solução injetável de Opdivo (120 mg/ml; 300 mg num frasco para injetáveis de 2,5 ml ou 600 mg num frasco para injetáveis de 5 ml) é um produto distinto, pronto a usar, que é injetado por baixo da pele. Não é diluída nem misturada com outros medicamentos. Os doentes que recebem nivolumab intravenoso isolado, ou com quimioterapia ou cabozantinib, podem mudar para este produto. O tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro, e os requisitos dos testes de PD-L1 e MSI-H/dMMR são os mesmos que para a perfusão.

• Monoterapia: 600 mg a cada 2 semanas ou 1200 mg a cada 4 semanas. Ao passar de 600 mg a cada 2 semanas para 1200 mg a cada 4 semanas, a primeira dose de 1200 mg é administrada 2 semanas após a última dose de 600 mg; ao passar de 1200 mg a cada 4 semanas para 600 mg a cada 2 semanas, a primeira dose de 600 mg é administrada 4 semanas após a última dose de 1200 mg.
• Após nivolumab com ipilimumab (melanoma, carcinoma de células renais, cancro colorretal dMMR ou MSI-H, carcinoma hepatocelular): até 4 ciclos de nivolumab com ipilimumab são administrados por via intravenosa nas doses acima indicadas, depois o nivolumab continua como injeção subcutânea, 600 mg a cada 2 semanas ou 1200 mg a cada 4 semanas. No melanoma e no carcinoma de células renais, a primeira dose subcutânea é administrada 3 semanas após a última dose da associação no esquema a cada 2 semanas e 6 semanas depois no esquema a cada 4 semanas; no cancro colorretal e no carcinoma hepatocelular, é administrada 3 semanas após a última dose da associação. No cancro colorretal e no carcinoma hepatocelular, recomenda-se o tratamento até à progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 24 meses.
• Com cabozantinib (carcinoma de células renais): nivolumab 600 mg a cada 2 semanas ou 1200 mg a cada 4 semanas com cabozantinib 40 mg por via oral todos os dias. O nivolumab continua até à progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 24 meses em doentes sem progressão; o cabozantinib continua até à progressão ou toxicidade inaceitável.
• Com quimioterapia: para o carcinoma de células escamosas do esófago, nivolumab 600 mg a cada 2 semanas ou 1200 mg a cada 4 semanas com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina a cada 4 semanas; para o adenocarcinoma gástrico, da junção gastroesofágica ou do esófago, nivolumab 600 mg a cada 2 semanas ou 900 mg a cada 3 semanas com essa quimioterapia a cada 2 ou 3 semanas, consoante o esquema de nivolumab; em ambos, até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses sem progressão. Para o carcinoma urotelial, nivolumab 900 mg a cada 3 semanas com cisplatina e gencitabina a cada 3 semanas até 6 ciclos, depois 600 mg a cada 2 semanas ou 1200 mg a cada 4 semanas, até à progressão, toxicidade inaceitável ou até 24 meses desde a primeira dose.
• Cancro do pulmão de células não pequenas com quimioterapia à base de platina: tratamento neoadjuvante, nivolumab 900 mg a cada 3 semanas com quimioterapia a cada 3 semanas durante 3 ciclos; tratamento neoadjuvante seguido de tratamento adjuvante, a mesma associação durante 4 ciclos, depois nivolumab 1200 mg a cada 4 semanas isolado até à progressão ou recidiva, toxicidade inaceitável ou até 13 ciclos.
• Duração: enquanto se observar benefício clínico ou até o doente deixar de tolerar o tratamento, dentro de qualquer máximo indicado acima. A terapêutica adjuvante dura até 12 meses.
• Administração da injeção: o frasco para injetáveis não é agitado e deixa-se atingir a temperatura ambiente. A dose é retirada com uma seringa e uma agulha de transferência (5 ml para 600 mg, 7,5 ml para 900 mg, 10 ml para 1200 mg) e injetada por via subcutânea com uma agulha hipodérmica de 23G–25G ou um conjunto de administração subcutânea (por exemplo, de asas ou borboleta). A agulha é fixada à seringa imediatamente antes da injeção, para evitar a obstrução, e a dose preparada é utilizada imediatamente; para a conservação na seringa, ver Prazo de validade.

Suspensão e descontinuação do tratamento

• Pneumonite: grau 2, suspender até os sintomas se resolverem, as imagens melhorarem e o tratamento com corticosteroides estar concluído; grau 3 ou 4, descontinuar permanentemente.
• Colite: diarreia ou colite de grau 2, suspender; grau 3, suspender com nivolumab isolado mas descontinuar permanentemente com ipilimumab (e durante a fase de nivolumab que se segue à associação); grau 4, descontinuar.
• Hepatite: aumento da AST, ALT ou bilirrubina de grau 2, suspender; grau 3 ou 4, descontinuar. No carcinoma hepatocelular, os limiares dependem dos valores basais (ver o RCM). Com cabozantinib, se a ALT ou a AST estiver acima de 3 e até 10 vezes o limite superior sem bilirrubina de 2 vezes ou mais, ambos os medicamentos são suspensos; acima de 10 vezes, ou acima de 3 vezes com bilirrubina de 2 vezes ou mais, ambos são descontinuados.
• Nefrite e disfunção renal: aumento da creatinina de grau 2 ou 3, suspender; grau 4, descontinuar.
• Doenças endócrinas: doenças da tiroide sintomáticas ou hipofisite de grau 2 ou 3, insuficiência suprarrenal de grau 2 ou diabetes de grau 3, suspender até os sintomas se resolverem (o tratamento pode continuar com terapêutica hormonal de substituição sem sintomas); doenças da tiroide, hipofisite ou diabetes de grau 4, e insuficiência suprarrenal de grau 3 ou 4, descontinuar.
• Pele: erupção cutânea de grau 3, suspender; erupção cutânea de grau 4, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, descontinuar.
• Miocardite: grau 2, suspender; grau 3 ou 4, descontinuar. Síndrome de sobreposição miocardite-miosite-miastenia grave: grau 2, suspender; grau 3 ou 4, descontinuar.
• Outras reações imunomediadas: primeiro episódio de grau 3, suspender. Descontinuar perante qualquer reação de grau 4 ou reação recorrente de grau 3, reações de grau 2 ou 3 que persistam apesar da modificação do tratamento, ou se a dose de corticosteroide não puder ser reduzida para 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
• Com ipilimumab: se um dos anticorpos for suspenso, o outro também é suspenso; após um atraso, pode retomar-se a associação ou o nivolumab isolado. Com quimioterapia, os outros agentes podem continuar se um for suspenso.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são demasiado limitados para tirar conclusões.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são demasiado limitados. Utilizar com precaução no compromisso grave (bilirrubina acima de 3 vezes o limite superior do normal com qualquer AST).
• Crianças e adolescentes: não estabelecido abaixo dos 18 anos, exceto em adolescentes com 12 anos ou mais com melanoma ou linfoma de Hodgkin não tratado previamente, e em doentes com 5 anos ou mais com linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário. O Opdualag não está estabelecido abaixo dos 12 anos.

Reações imunomediadas

As reações imunomediadas são mais frequentes quando o nivolumab é administrado com ipilimumab do que isolado, e ocorrem com frequências semelhantes com cabozantinib, brentuximab vedotina ou AVD às observadas com nivolumab isolado. Podem afetar vários órgãos ao mesmo tempo e podem começar em qualquer momento, durante o tratamento ou depois dele, pelo que os doentes devem ser monitorizados durante, pelo menos, 5 meses após a última dose. Perante reações suspeitas, confirma-se a causa ou excluem-se outras causas; consoante a gravidade, o tratamento é suspenso e administram-se corticosteroides, que são reduzidos gradualmente ao longo de, pelo menos, 1 mês após a melhoria, porque uma redução rápida pode fazer reaparecer a reação. Acrescenta-se um imunossupressor não corticosteroide se houver agravamento ou ausência de melhoria. O nivolumab não é retomado enquanto o doente necessitar de doses imunossupressoras. Os dados observacionais sugerem que o risco de reações imunomediadas pode ser mais elevado em doentes com doença autoimune pré-existente, cuja doença subjacente muitas vezes teve uma exacerbação (sobretudo ligeira).

Reações cardíacas e pulmonares com as associações

Foram notificados acontecimentos cardíacos e pulmonares, incluindo embolia pulmonar, com a terapêutica de associação. Os doentes são monitorizados quanto a estes acontecimentos e quanto a sinais de alterações eletrolíticas e desidratação, e o nivolumab com ipilimumab é descontinuado permanentemente perante reações cardíacas ou pulmonares potencialmente fatais ou graves recorrentes.

Outros problemas imunomediados

Foi notificada rejeição de transplante de órgão sólido após a comercialização com inibidores do PD-1, e o tratamento pode aumentar o risco nos recetores de transplantes. Foi observada linfo-histiocitose hemofagocítica; se confirmada, o nivolumab é interrompido e a doença tratada. São possíveis reações graves relacionadas com a perfusão.

Linfoma de Hodgkin e transplante de células estaminais

Ocorreram doença aguda do enxerto contra o hospedeiro e mortalidade relacionada com o transplante em doentes com linfoma de Hodgkin que receberam um transplante alogénico de células estaminais após o nivolumab. Após o transplante alogénico, foi notificada doença do enxerto contra o hospedeiro grave de início rápido, algumas fatais, com o nivolumab, principalmente com antecedentes da mesma. O benefício e o risco devem ser ponderados caso a caso. Com AVD, a neutropenia de grau 3 e 4 foi mais frequente, pelo que se verificam os hemogramas antes de cada ciclo e se considera a profilaxia com fator estimulador de colónias de granulócitos em doentes com maior risco de neutropenia febril, incluindo adultos mais velhos.

Seleção dos doentes

O estado de PD-L1 e de MSI/MMR tem de ser avaliado com um método robusto e bem validado. No melanoma, a associação com ipilimumab melhora a sobrevivência livre de progressão em relação ao nivolumab isolado apenas em doentes com baixa expressão tumoral de PD-L1, e os doentes com doença de progressão rápida devem ser avaliados tendo em conta o início tardio do efeito.

Precauções específicas da doença

• Mortes precoces: ocorreram mais mortes nos primeiros 3 meses com nivolumab do que com docetaxel no cancro da cabeça e pescoço; mais nos primeiros 4 meses com nivolumab mais ipilimumab do que com quimioterapia no carcinoma de células escamosas do esófago em primeira linha; mais nos primeiros 2,5 meses com nivolumab do que com quimioterapia no carcinoma de células escamosas do esófago previamente tratado; e mais nos primeiros 6 meses com nivolumab mais ipilimumab do que com lenvatinib ou sorafenib no carcinoma hepatocelular. O início tardio do efeito e as características de mau prognóstico devem ser ponderados antes de iniciar.
• Doentes excluídos dos estudos: pontuação basal do estado de desempenho ECOG de 2 ou mais, doença autoimune ativa, necessidade de imunossupressão sistémica, metástases cerebrais não tratadas ou ativas e, consoante a indicação, outras situações como a doença pulmonar intersticial sintomática. Utilizar com precaução nestes grupos após ponderar o benefício e o risco.
• Carcinoma de células escamosas do esófago após quimioterapia: a maioria dos dados clínicos provém de doentes de origem asiática.
• Adenocarcinoma gástrico: os doentes com doença conhecida como HER2 positiva foram excluídos; no estudo principal, o estado de HER2 era indeterminado em 40,3% dos doentes.

Sódio e polissorbato 80

Cada ml contém 2,5 mg de sódio, o que perfaz 10 mg por frasco para injetáveis de 4 ml, 25 mg por 10 ml, 30 mg por 12 ml e 60 mg por 24 ml, o que deve ser considerado em doentes com uma dieta controlada em sódio; a diluição com cloreto de sódio acresce a esta quantidade. O medicamento contém 0,94; 2,14; 2,6 ou 5,0 mg de polissorbato 80 por frasco para injetáveis de 4, 10, 12 ou 24 ml, o que pode causar reações alérgicas. A solução injetável contém 1,25 mg de polissorbato 80 por frasco para injetáveis de 2,5 ml e 2,5 mg por frasco para injetáveis de 5 ml.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: sem dados em seres humanos. Os estudos em animais mostraram toxicidade embrio-fetal, e o nivolumab, uma IgG4, pode atravessar a placenta. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz, a menos que o benefício supere o risco. Deve utilizar-se contraceção eficaz durante, pelo menos, 5 meses após a última dose.
• Amamentação: não se sabe se o nivolumab passa para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. Tem de ser tomada uma decisão entre interromper a amamentação e interromper o tratamento.
• Fertilidade: não estudada.

Cartão do doente e rastreabilidade

O prescritor tem de discutir os riscos do tratamento com o doente e entregar o cartão do doente em cada prescrição. O nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O nivolumab, isolado ou com ipilimumab ou outros agentes, pode ter uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido a reações como a fadiga, os doentes devem ter cuidado até terem a certeza de que não são afetados.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter na embalagem de origem para proteger da luz. O frasco para injetáveis fechado do concentrado para perfusão pode ser mantido à temperatura ambiente controlada até 25 °C com luz ambiente durante um máximo de 48 horas. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o manuseamento. Para a conservação após a preparação, ver Prazo de validade. Para o Opdualag, seguir as instruções de conservação do seu próprio RCM.

• Frasco para injetáveis fechado (Opdivo concentrado para perfusão e solução injetável): 3 anos.
• Solução injetável transferida para uma seringa: utilizar imediatamente, porque não contém conservante antimicrobiano nem agente bacteriostático. Se não for utilizada imediatamente, pode ser conservada no frigorífico a 2–8 °C ao abrigo da luz até 7 dias e/ou à temperatura ambiente (20–25 °C) com luz ambiente até 8 horas; é eliminada se estes limites forem excedidos. Deve ser garantido o manuseamento asséptico na preparação da seringa.
• Perfusão preparada (não diluída ou diluída): foi demonstrada a estabilidade química e física em uso, incluindo o tempo de perfusão, durante 30 dias a 2–8 °C ao abrigo da luz e, dentro desse período, 24 horas a uma temperatura até 25 °C com luz ambiente, não diluída ou diluída com cloreto de sódio 0,9%. Com glucose 5% são 7 dias a 2–8 °C e, dentro desse período, 8 horas a uma temperatura até 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, o utilizador é responsável pela conservação, que normalmente não excederia 7 dias a 2–8 °C ou 8 horas (dos 7 dias no total) à temperatura ambiente (até 25 °C).

Apenas sob receita médica (Rx); o tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro. O Opdivo e o Opdualag são administrados em perfusão intravenosa no hospital ou na clínica, e a solução injetável de Opdivo é preparada por pessoal formado e injetada por via subcutânea, pelo que são fornecidos ao hospital ou à clínica que os administra, em condições de cadeia de frio a 2–8 °C.