Торипалимаб

Торипалимаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG4, направленное против рецептора PD-1, получаемое в клетках яичников китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК-технологии. Путь PD-1 ограничивает активность Т-клеток и поддерживает аутотолерантность, а некоторые опухоли используют его, чтобы уходить от иммунного надзора. Блокируя этот путь, торипалимаб восстанавливает активность Т-клеток против опухоли.

Механизм действия

• Связывание с мишенью: связывается с рецептором PD-1 и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2.
• Иммунный эффект: связывание этих лигандов с PD-1 на Т-клетках подавляет пролиферацию Т-клеток, продукцию цитокинов и цитотоксическую активность. Блокада этого взаимодействия снимает такое подавление иммунного ответа, в том числе противоопухолевого.
• Доклинические данные: в опухолевых моделях на мышах блокада PD-1 уменьшала рост опухоли.
• Экспозиция и ответ: взаимосвязи между экспозицией и ответом в отношении эффективности по существу плоские в диапазоне экспозиций, достигнутых в исследованиях при карциноме носоглотки и карциноме пищевода.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно, поэтому биодоступность полная.
• Распределение: преимущественно в плазме; объём распределения в равновесном состоянии составляет около 3,8 л.
• Метаболизм: специальных исследований метаболизма не проводилось. Ожидается, что как моноклональное антитело торипалимаб расщепляется по катаболическим путям или путём рецептор-опосредованного эндоцитоза до небольших пептидов, аминокислот и углеводов; он не является субстратом ферментов цитохрома P450 или транспортёров.
• Выведение: фармакокинетика описывается двухкамерной моделью с изменяющимся во времени клиренсом: в среднем 12,01 мл/ч после первой дозы и 8,49 мл/ч в равновесном состоянии. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии при режиме 240 мг каждые 3 недели составляет около 14 дней.
• Линейность: максимальные концентрации возрастали пропорционально дозе в диапазоне от 80 до 480 мг каждые 2 недели. При режиме 240 мг каждые 3 недели минимальная равновесная концентрация составляет около 26,3 мкг/мл, что соответствует 2,7-кратному накоплению по сравнению с первой дозой.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при лёгком или умеренном нарушении функции почек и при лёгком нарушении функции печени. Данные недостаточны при тяжёлом нарушении функции почек и при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени.

• Карцинома носоглотки: в комбинации с цисплатином и гемцитабином — лечение первой линии у взрослых с рецидивирующей карциномой носоглотки, не подлежащей хирургическому лечению или лучевой терапии, или с метастатическим заболеванием.
• Плоскоклеточный рак пищевода: в комбинации с цисплатином и паклитакселом — лечение первой линии у взрослых с неоперабельным распространённым, рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком пищевода.

• Гиперчувствительность к торипалимабу или к любому из вспомогательных веществ.

У 403 пациентов, получавших торипалимаб в дозе 240 мг каждые 3 недели вместе с химиотерапией на основе препаратов платины, наиболее частыми реакциями были анемия (44,9 %), лейкопения (41,7 %), нейтропения (39,0 %), тромбоцитопения (30,3 %), тошнота (29,8 %), рвота (27,3 %), снижение аппетита и сыпь (по 23,8 %), утомляемость (23,6 %), отклонения результатов проб функции печени (22,3 %) и гипотиреоз (18,4 %). Реакции степени 3–5 развились у 81,5 % пациентов с карциномой носоглотки, получавших торипалимаб с химиотерапией (83,9 % при одной химиотерапии), и у 24,9 % пациентов с карциномой пищевода (13,6 % при одной химиотерапии). Приведённые ниже частоты получены у 1 514 пациентов (1 100 на монотерапии, 514 с химиотерапией) в 15 исследованиях.

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей; анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; гипотиреоз; снижение аппетита, гипонатриемия, снижение массы тела, гипопротеинемия, гипергликемия, гипокалиемия, гиперурикемия или подагра; нейропатия; аритмия; кашель; тошнота, диспепсия, отрыжка, рвота, запор, дисхезия, колит или диарея, боль в животе; гипербилирубинемия или желтуха; сыпь, зуд; скелетно-мышечная боль; протеинурия, гематурия; утомляемость, лихорадка, боль; отклонения результатов проб функции печени и щитовидной железы, повышение или снижение уровня липидов, отклонения в анализе мочи.

Частые (≥1/100 до <1/10), избранные: пневмония, инфекция мочевыводящих путей, инфекции уха, инфекции зубов и мягких тканей полости рта, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса или опоясывающего герпеса; боль в опухоли; лейкоцитоз, нейтрофилия, лимфопения; гипертиреоз; гипохлоремия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипогликемия, обезвоживание; гиперсомния или бессонница; головокружение, головная боль, нейротоксичность, дисгевзия; нечёткость зрения; нарушения со стороны уха; артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, эмболия и тромбоз; одышка, пневмонит (включая иммуноопосредованный пневмонит и интерстициальное заболевание лёгких), кровохарканье, носовое кровотечение, плевральный выпот, икота, дисфония, аллергический ринит; стоматит, вздутие живота, сухость во рту, дисфагия, зубная боль, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; гепатит (включая иммуноопосредованный гепатит), повышение уровня общих жёлчных кислот; алопеция, витилиго, нарушение пигментации; мышечная слабость, артрит; поражение почек или нефропатия; отёк, гриппоподобное заболевание, отёк лица, озноб, нарушения со стороны глаз; снижение почечного клиренса креатинина, изменения уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, амилазы, липазы, щелочной фосфатазы, мочевины и С-реактивного белка, увеличение массы тела, отклонения на ЭКГ.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100), избранные: гиперчувствительность или сывороточная болезнь; тиреоидит, надпочечниковая недостаточность, гипофизит; сахарный диабет; миокардит, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот; энцефалопатия, эпилепсия; воспаление глаза (ирит, кератит, увеит); бронхоспазм, дыхательная недостаточность, трахеопищеводный свищ; панкреатит, язва желудка, кишечная непроходимость; стеатоз печени, холецистит; миозит; коагулопатия, недостаточность костного мозга, миелосупрессия; кровоизлияние в опухоль, разрыв опухоли; бактериемия, остеомиелит, туберкулёз лёгких; шелушение кожи, реакция фотосенсибилизации; реакция, связанная с инфузией.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000), избранные: реактивация гепатита B, дивертикулит, уросепсис; миелодиспластический синдром, панцитопения; гиперпаратиреоз, гипопитуитаризм; внутричерепное кровоизлияние, параплегия; кровоизлияние в сетчатку; аневризма аорты, заболевание аортального клапана; дерматомиозит, пемфигус; иммуноопосредованное поражение почек, неинфекционный цистит.

К иммуноопосредованным реакциям у 403 пациентов, получавших торипалимаб с химиотерапией на основе препаратов платины, относились гипотиреоз (17,1 %), иммуноопосредованные кожные реакции (9,4 %), пневмонит (3,2 %), гепатит (2,0 %), тиреоидит (2,0 %), гипертиреоз (2,0 %), колит (0,7 %), миокардит (0,7 %), миозит (0,5 %) и по 0,2 % — надпочечниковая недостаточность, гипофизит, сахарный диабет и нефрит. Инфузионные реакции возникли у 2,7 % этих пациентов (1,8 % из всех 1 514). Антитела к торипалимабу появились во время лечения у 8,7 % пациентов, которых можно было оценить, без клинически значимого влияния на фармакокинетику. Общих различий в безопасности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не выявлено.

• Фармакокинетические взаимодействия: формальные исследования взаимодействий не проводились. Торипалимаб выводится путём катаболизма и не является субстратом ферментов цитохрома P450 или транспортёров, поэтому метаболические взаимодействия и фармакокинетические взаимодействия с низкомолекулярными лекарственными препаратами не ожидаются. Он не является цитокином, и его влияние на цитокины маловероятно.
• Системные кортикостероиды и иммунодепрессанты до начала лечения: следует избегать до начала лечения, так как они могут влиять на активность и эффективность торипалимаба. После начала лечения их можно применять для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.
• Кортикостероиды в качестве премедикации: могут применяться при комбинациях с химиотерапией для противорвотной профилактики или для облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.
• Препараты комбинации: собственные взаимодействия этих препаратов см. в SmPC цисплатина, гемцитабина и паклитаксела.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения онкологических заболеваний. Торипалимаб предназначен только для внутривенного применения и вводится инфузионно вместе с химиотерапией на основе препаратов платины.

Рекомендуемая доза

• 240 мг каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут при первом введении. Если значимых инфузионных реакций не было, последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или не более 24 месяцев.
• Комбинация: с цисплатином и гемцитабином при карциноме носоглотки или с цисплатином и паклитакселом при плоскоклеточном раке пищевода. Дозы этих препаратов см. в их SmPC. При введении в тот же день, что и химиотерапия, торипалимаб вводят первым.

Способ введения

• Первую инфузию проводят с помощью инфузионного насоса через встроенный фильтр с размером пор 0,2 или 0,22 микрона.
• Не вводите другие лекарственные препараты через ту же инфузионную линию.
• Сведения о разведении перед введением см. в разделе 6.6 SmPC.

Изменение лечения при нежелательных реакциях

В SmPC тактика при нежелательных реакциях (градация по NCI CTCAE версии 5.0) состоит в приостановке лечения, прерывании или замедлении инфузии либо окончательном прекращении лечения; шаг снижения дозы не предусмотрен.

• Пневмонит: приостановить при степени 2; окончательно прекратить при степени 3 или 4.
• Диарея или колит: приостановить при степени 2 или 3; окончательно прекратить при степени 4.
• Гепатит: приостановить, если АСТ или АЛТ повышается более чем в 3, но не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), или общий билирубин — более чем в 1,5, но не более чем в 3 раза по сравнению с ВГН; окончательно прекратить, если АСТ или АЛТ превышает 5 ВГН или билирубин превышает 3 ВГН.
• Эндокринопатии: приостановить при надпочечниковой недостаточности или гипофизите степени 2–4 до достижения клинической стабильности на заместительной гормональной терапии; приостановить при гипертиреозе или тиреоидите степени 3 или 4, а также при сахарном диабете степени 3–4 до достижения клинической стабильности на соответствующем лечении (инсулин при диабете). Гипотиреоз степени 1–4 лечат заместительной гормональной терапией без прерывания торипалимаба.
• Нефрит с нарушением функции почек: приостановить при повышении креатинина степени 2–3; окончательно прекратить при степени 4.
• Эксфолиативные кожные заболевания: приостановить при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS; окончательно прекратить при подтверждении.
• Миокардит: окончательно прекратить при степени 2, 3 или 4.
• Миозит: приостановить или окончательно прекратить в зависимости от тяжести при степени 2–3; окончательно прекратить при степени 4.
• Другие иммуноопосредованные реакции (включая неврологическую токсичность, панкреатит, ирит, увеит, иммуноопосредованный цистит и воспалительный артрит): степень 2–3 — приостановить или окончательно прекратить в зависимости от типа и тяжести; степень 4 — окончательно прекратить.
• Инфузионные реакции: степень 1 или 2 — прервать или замедлить инфузию; степень 3 или 4 — остановить инфузию и окончательно прекратить лечение.
• Возобновление: после приостановки из-за иммуноопосредованной реакции лечение возобновляют, когда реакция разрешится до степени 0–1 после снижения дозы кортикостероида. Лечение окончательно прекращают, если реакция не снижается ниже степени 1 в течение 12 недель после начала применения стероидов, если дозу преднизона не удаётся снизить до 10 мг в сутки или менее (или эквивалента) в течение 12 недель либо если эндокринопатию не удаётся стабилизировать на заместительной гормональной терапии.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; данные недостаточны при тяжёлом нарушении.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении; данные недостаточны при умеренном или тяжёлом нарушении.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Карта пациента

Врачи, назначающие препарат, должны информировать каждого пациента о карте пациента, в которой объясняется, что делать при появлении любого симптома иммуноопосредованной нежелательной реакции. Врач выдаёт карту каждому пациенту.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

• При применении антител, блокирующих путь PD-1/PD-L1, могут возникать иммуноопосредованные реакции, которые бывают тяжёлыми или смертельными. Они могут затрагивать любой орган или ткань, а также несколько систем организма одновременно и могут появляться после окончания лечения. У пациентов с уже имеющимся аутоиммунным заболеванием риск может быть выше; обострения основного заболевания были частыми, но в основном лёгкими и поддавались лечению.
• За пациентами необходимо тщательно наблюдать. Печёночные ферменты, креатинин и функцию щитовидной железы следует проверять исходно и периодически. При подозрении на реакцию необходимо исключить другие причины, включая инфекцию, и незамедлительно начать лечение, при необходимости с консультацией специалиста.
• При приостановке или окончательном прекращении лечения назначают системные кортикостероиды (от 1 до 2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента) до улучшения до степени 1 или ниже, затем дозу постепенно снижают. При подозрении на миокардит немедленно начинают терапию высокими дозами стероидов (например, метилпреднизолон 1 г/сут внутривенно в течение 3–5 дней). Если кортикостероиды не контролируют реакцию, можно рассмотреть другие иммунодепрессанты, а при эндокринопатиях по мере необходимости назначают заместительную гормональную терапию.
• Лечение можно возобновить в течение 12 недель после последней дозы, если реакция разрешилась до степени 1 или ниже, а доза кортикостероида составляет 10 мг преднизона (эквивалента) в сутки или менее. Лечение необходимо окончательно прекратить при любой повторной иммуноопосредованной реакции степени 3 и любой реакции степени 4, за исключением эндокринопатий, контролируемых заместительными гормонами.

Иммуноопосредованные реакции со стороны отдельных органов

• Лёгкие, кишечник и печень: пневмонит (подтверждать визуализирующими исследованиями и исключать другие причины), колит (который может проявляться диареей; при колите, резистентном к кортикостероидам, повторить обследование на инфекции, так как при применении других антител к PD-1/PD-L1 сообщалось о цитомегаловирусной инфекции или её реактивации) и гепатит.
• Эндокринная система: надпочечниковая недостаточность, гипофизит, заболевания щитовидной железы и сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом. Необходимо следить за этими признаками до и во время лечения, включая функцию щитовидной железы и уровни гормонов.
• Почки, кожа, сердце и мышцы: нефрит; сыпь или дерматит, включая эксфолиативный дерматит (синдром Стивенса-Джонсона, DRESS и токсический эпидермальный некролиз); миокардит, при котором необходима срочная консультация кардиолога и, если улучшения нет в течение 48 часов после начала применения кортикостероидов, рассмотрение иммунодепрессантов; и миозит (контролировать альдолазу и креатинкиназу).
• Прочее: могут возникать энцефалит, демиелинизирующая нейропатия (включая синдром Гийена-Барре), миастенический синдром, саркоидоз, васкулит и рабдомиолиз. Панкреатит, ирит, увеит, иммуноопосредованный воспалительный артрит и иммуноопосредованный цистит отмечались менее чем у 1 % пациентов.

Реакции, связанные с трансплантацией

После выхода препарата на рынок у пациентов, получавших ингибиторы PD-1, сообщалось об отторжении трансплантата солидного органа, поэтому польза лечения должна быть сопоставлена с риском отторжения. У пациентов, перенёсших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток до или после применения антитела, блокирующего PD-1/PD-L1, могут развиваться смертельные и другие серьёзные осложнения (реакция «трансплантат против хозяина», печёночная веноокклюзионная болезнь после кондиционирования со сниженной интенсивностью, лихорадочный синдром, требующий применения стероидов). За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать.

Инфузионные реакции

Могут возникать тяжёлые и потенциально опасные для жизни инфузионные реакции. Их лечат так, как описано в разделе об изменении лечения; пациентам, у которых такая реакция уже была, можно рассмотреть премедикацию жаропонижающими и антигистаминными препаратами.

Пациенты, исключённые из клинических исследований

В исследования не включали пациентов с активными инфекциями (активный туберкулёз, гепатит B или C, ВИЧ), с иммунодефицитным состоянием (системные кортикостероиды в дозе более 10 мг в сутки в пересчёте на преднизон в течение 2 недель до рандомизации), с активным системным аутоиммунным заболеванием (кроме контролируемого гипотиреоза или сахарного диабета), с активными или нелеченными метастазами в центральную нервную систему, с функциональным статусом по ECOG 2 или более либо с интерстициальным заболеванием лёгких в анамнезе. Информация ограничена при тяжёлом нарушении функции почек и при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени, поэтому в этих группах торипалимаб следует применять с осторожностью после тщательной оценки пользы и риска.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости данного биологического лекарственного препарата необходимо чётко регистрировать наименование и номер серии введённого препарата.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исследования на животных с торипалимабом не проводились, однако ингибирование пути PD-1/PD-L1 может повышать риск иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и приводить к гибели плода, а IgG4 человека проникает через плаценту. Торипалимаб не следует применять во время беременности и у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск.
• Грудное вскармливание: неизвестно, выделяется ли торипалимаб с грудным молоком, но антитела (включая IgG4) выделяются, поэтому нельзя исключить риск для грудного ребёнка. Женщине, выбравшей лечение, не следует кормить грудью во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: исследования влияния на фертильность не проводились.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по существу «не содержит натрия», и 1,2 мг полисорбата 80 (0,2 мг/мл). Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Торипалимаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов сообщалось о головокружении и утомляемости.

Флакон хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной картонной пачке для защиты от света, не замораживать. Холодовую цепь следует соблюдать без перерывов при транспортировке и хранении. В каждой пачке находится один стеклянный флакон типа 1 объёмом 6 мл с пробкой из хлорбутиловой резины и алюминиевым колпачком типа flip-off. О хранении после разведения см. раздел «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 3 года.
• После разведения: химическая и физическая стабильность при использовании показана в течение 24 часов при 2–8 °C или при 20–25 °C. С микробиологической точки зрения, если способ разведения не исключает риска микробной контаминации, препарат следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному рецепту. Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения онкологических заболеваний. Loqtorzi вводится в виде внутривенной инфузии, поэтому поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением охлаждаемой холодовой цепи (2–8 °C).