Serplulimab

O serplulimab (HLX10) é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado, produzido em células do ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante, que se liga ao recetor de morte celular programada 1 (PD-1). O PD-1 é um regulador negativo da atividade dos linfócitos T; o seu bloqueio liberta esse travão e reforça as respostas dos linfócitos T, incluindo as respostas antitumorais.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do PD-1: o serplulimab bloqueia a interação do PD-1 com os seus ligandos PD-L1 e PD-L2. Estes ligandos encontram-se nas células apresentadoras de antigénio e podem também ser expressos por tumores ou por outras células do microambiente tumoral, e a sua ligação ao PD-1 inibe a proliferação dos linfócitos T e a secreção de citocinas.
• Efeito imunitário: o bloqueio da via do PD-1 potencia as respostas dos linfócitos T, incluindo as respostas antitumorais.
• Ocupação do recetor: num ensaio de fase 1 com 29 doentes chineses com tumores sólidos avançados, a ocupação do recetor PD-1 nos linfócitos T periféricos manteve-se saturada, com bloqueio funcional sustentado, com doses de 0,3 a 10 mg/kg a cada 2 semanas.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por perfusão intravenosa, pelo que é imediata e completamente biodisponível; não foram investigadas outras vias.
• Distribuição: volume de distribuição de cerca de 6,17–6,46 l (análise populacional de 2110 doentes).
• Metabolismo: a via não foi caracterizada; prevê-se que o serplulimab seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos pela degradação proteica geral.
• Eliminação: a depuração após a primeira dose é de 0,171–0,211 l/dia e diminui ao longo do tempo até 8,8%. A semivida no estado estacionário é de 25,0–31,2 dias e as concentrações mínimas médias no estado estacionário variam de 44,2 a 60,7 µg/ml consoante o tipo de tumor. A farmacocinética é linear no intervalo de 0,3–10 mg/kg a cada 2 semanas, incluindo doses fixas.
• Populações especiais: não existem estudos específicos. A análise populacional não encontrou diferença na depuração em função da idade (23–83 anos), da raça (doentes asiáticos e brancos) ou do estado de desempenho ECOG (0 ou 1); a depuração aumenta com o peso corporal. A função renal (depuração da creatinina, incluindo compromisso ligeiro e moderado) não teve efeito na depuração.

O Hetronifly é utilizado em adultos, sempre em associação com quimioterapia, para o tratamento de primeira linha de:

• Cancro do pulmão de pequenas células (SCLC): com carboplatina e etoposido, SCLC em estádio extenso (ES-SCLC).
• Cancro do pulmão de não pequenas células (NSCLC), não escamoso: com carboplatina e pemetrexedo, em doentes sem mutações positivas de EGFR, ALK ou ROS1 com NSCLC localmente avançado não adequado para cirurgia ou radioterapia, ou NSCLC metastático.
• NSCLC, escamoso: com carboplatina e nab-paclitaxel, NSCLC escamoso não ressecável, localmente avançado ou metastático.
• Carcinoma de células escamosas do esófago (OSCC): com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina, OSCC não ressecável, localmente avançado, recorrente ou metastático cujos tumores expressam PD-L1 com um CPS de 5 ou mais.

• Hipersensibilidade ao serplulimab ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança são agregados de 1343 doentes tratados com serplulimab com quimioterapia. As reações mais frequentes foram anemia (80,2%), neutropenia (74,5%), leucopenia (71,6%), trombocitopenia (53,8%), náuseas (44,4%), apetite diminuído (36,0%), alopecia (33,6%), hipoproteinemia (31,3%), astenia (29,9%) e vómitos (28,2%). As reações de grau 3 ou superior mais frequentes foram neutropenia (46,2%), leucopenia (27,3%), anemia (25,8%), trombocitopenia (15,3%), hiponatremia (6,9%) e pneumonia (5,6%). As reações imunomediadas mais frequentes foram hipotiroidismo (11,5%), reações cutâneas imunomediadas (7,6%), hipertiroidismo (7,1%), doença pulmonar imunomediada (5,5%), função hepática anómala (3,2%), nefrite e insuficiência renal imunomediadas (3,1%) e colite imunomediada (1,6%). O serplulimab foi interrompido devido a reações adversas em 8,1% dos doentes, mais frequentemente por pneumonite (1,6%) e pneumonia (1,3%). As frequências são taxas por todas as causas em doentes que também recebiam quimioterapia, pelo que nem todas se devem apenas ao serplulimab.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperglicemia ou diabetes mellitus tipo 1, hiperlipidemia, apetite diminuído, hipoproteinemia, hiperuricemia, desequilíbrio eletrolítico, peso diminuído, insónia, arritmia, tosse, dor torácica, náuseas, obstipação, diarreia, vómitos, ALT e AST aumentadas, erupção cutânea, alopecia, dor musculosquelética, proteínas na urina, creatinina sanguínea aumentada, pirexia, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, infeção do trato respiratório, infeção cutânea, testes de coagulação anómalos, granulocitopenia, neutropenia febril, reação relacionada com a perfusão, tiroidite, hipoglicemia, parestesia, cefaleia, tonturas, neuropatia periférica, taquicardia sinusal, perturbações da condução, bradicardia sinusal, insuficiência cardíaca, troponina aumentada, lesão do miocárdio, hipertensão, vasculite, hipotensão, pneumonite, dispneia, disfonia, embolia pulmonar, disfagia, dor abdominal, flatulência, doença gastrointestinal, estomatite, dispepsia, boca seca, gastrite, gama-glutamiltransferase aumentada, hiperbilirrubinemia, lesão hepática, prurido, dermatite, artrite, ureia sanguínea aumentada, hematúria, lesão renal, mal-estar, edema, fosfatase alcalina, mioglobina, creatina fosfoquinase e amilase aumentadas.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): choque séptico, reação anafilática, insuficiência suprarrenal, outras doenças da tiroide, hipofisite, testes da função tiroideia anómalos, hipoparatiroidismo, vertigens, encefalite imunomediada, neurotoxicidade, enfarte cerebral, alteração do paladar, compromisso da memória, visão turva, queratite, conjuntivite, isquemia do miocárdio, derrame pericárdico, miocardite, trombose venosa, insuficiência respiratória, enterite, pancreatite imunomediada, hemorragia gengival, esofagite, úlcera gástrica, alteração da pigmentação, psoríase, pele seca, hiperidrose, disúria, polaquiúria, arrepios.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): infeção gastrointestinal, meningoencefalite herpética, linfadenite, hiperadrenocorticismo, lipoproteína anómala, disfunção motora, miastenia gravis, síndrome miasténica, cardiomiopatia, necrólise epidérmica tóxica, miosite, lipase aumentada.

A pneumonite, a colite, a hepatite, a nefrite, as doenças endócrinas, as reações cutâneas, a pancreatite e a miocardite imunomediadas podem ser graves e por vezes fatais, e ocorrem reações relacionadas com a perfusão (ver Advertências e precauções especiais).

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

• Enzimas CYP: sendo um anticorpo monoclonal, o serplulimab não é metabolizado pelo citocromo P450 nem por outras enzimas que metabolizam medicamentos, pelo que não se espera que a inibição ou a indução destas enzimas por outros medicamentos altere a sua farmacocinética.
• Corticosteroides sistémicos e imunossupressores: devem ser evitados antes de iniciar o serplulimab, porque podem interferir com a sua atividade farmacodinâmica e eficácia. Após o início, podem ser utilizados para tratar as reações adversas imunomediadas.
• Parceiros de quimioterapia: para a carboplatina, o etoposido, o pemetrexedo, o nab-paclitaxel, a cisplatina e o 5-fluorouracilo, consultar o RCM de cada medicamento.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O Hetronifly destina-se apenas a administração intravenosa, em perfusão administrada no hospital. Quando a indicação o especifica (carcinoma de células escamosas do esófago), a expressão de PD-L1 é avaliada com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE para essa finalidade ou, se não existir nenhum disponível, com outro teste validado.

• Perfusão: a velocidade inicial de perfusão é de até 100 ml por hora. Se a primeira perfusão for bem tolerada, as perfusões seguintes podem ser encurtadas para 30 minutos (± 10 minutos).
• Com quimioterapia: o Hetronifly é administrado em primeiro lugar e a quimioterapia no mesmo dia, utilizando bolsas de perfusão separadas.
• Sem injeção rápida: não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida nem em bólus. A dose total é diluída em solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

Doses recomendadas

• SCLC: 4,5 mg/kg a cada 3 semanas, tanto na fase de indução como na de manutenção, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Na fase de indução (4 ciclos), a carboplatina é administrada no dia 1 e o etoposido nos dias 1, 2 e 3 de cada ciclo de 3 semanas.
• NSCLC não escamoso: 4,5 mg/kg a cada 3 semanas. Na fase de indução (4 ciclos), a carboplatina e o pemetrexedo são administrados no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas; na manutenção, o pemetrexedo continua ao critério do médico.
• NSCLC escamoso: 4,5 mg/kg a cada 3 semanas. Na fase de indução (4–6 ciclos), a carboplatina é administrada no dia 1 e o nab-paclitaxel nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 3 semanas.
• OSCC: 3,0 mg/kg a cada 2 semanas. Na fase de indução, a cisplatina é administrada no dia 1 de cada ciclo de 2 semanas até 8 ciclos, e o 5-fluorouracilo no dia 1 de cada ciclo de 2 semanas até 12 ciclos.
• Para os parceiros da associação, consultar o RCM de cada medicamento.

Adiamento ou descontinuação da dose

Não se recomenda o aumento nem a redução da dose de Hetronifly. Pode ser necessário suspender ou descontinuar o tratamento de acordo com a segurança e a tolerabilidade individuais, sendo aceitável suspender até 12 semanas por motivos de tolerabilidade. O RCM (Quadro 1) indica como gerir as reações adversas imunomediadas por reação e grau.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina 60–89 ml/min) ou moderado (30–59 ml/min); os dados são insuficientes no compromisso grave (15–29 ml/min) e não é possível fazer nenhuma recomendação posológica.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. Os dados são insuficientes no compromisso moderado e inexistentes no compromisso grave, pelo que não é possível fazer nenhuma recomendação posológica.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante do serplulimab na população pediátrica.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Avaliação de PD-L1

Quando o estado de PD-L1 é avaliado, deve ser escolhido um método bem validado para minimizar os resultados falsos negativos ou falsos positivos.

Reações adversas imunomediadas

Ocorreram, incluindo casos graves e fatais, e podem envolver mais do que um sistema do organismo em simultâneo. A maioria foi reversível e tratada com suspensão do tratamento, corticosteroides e cuidados de suporte, mas também ocorreram até 3,6 meses após a última dose. Perante uma reação suspeita, a causa é confirmada ou excluem-se outras causas, o tratamento é suspenso de acordo com a gravidade e é administrado um corticosteroide. O serplulimab é suspenso até à recuperação para o grau 1 na maioria das reações de grau 2 e em algumas de grau 3 ou 4, e descontinuado definitivamente em qualquer reação de grau 4 e em algumas de grau 3. Nas reações de grau 3 e 4, e em algumas de grau 2 (por exemplo, pneumonite ou miocardite), é administrado um corticosteroide (prednisona ou equivalente, 1–2 mg/kg/dia) até à melhoria para o grau 1, sendo depois reduzido gradualmente ao longo de pelo menos 1 mês, porque uma redução rápida pode fazer reaparecer a reação. Acrescenta-se um imunossupressor não corticosteroide (por exemplo, infliximab) se não houver melhoria.

• Doença pulmonar: os doentes são monitorizados quanto a pneumonite (alterações radiográficas, dispneia, hipoxia); o diagnóstico é confirmado por imagiologia e excluem-se outras causas.
• Colite: dor abdominal, diarreia, ou muco ou sangue nas fezes; deve considerar-se o risco de perfuração gastrointestinal.
• Hepatite: a função hepática e a bilirrubina são monitorizadas todos os meses, com maior frequência se ocorrer hepatite.
• Nefrite e insuficiência renal: a função renal é monitorizada todos os meses; a maioria dos doentes tem um aumento assintomático da creatinina.
• Doenças endócrinas: podem ocorrer doença da tiroide (hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroidite), hipofisite, insuficiência suprarrenal e hiperglicemia ou diabetes tipo 1. O serplulimab é suspenso na doença sintomática de grau 2 ou 3 e inicia-se terapêutica de substituição hormonal ou com insulina, conforme necessário; é descontinuado definitivamente na doença com risco de vida.
• Reações cutâneas: na erupção cutânea de grau 3 é suspenso; na erupção cutânea de grau 4, na síndrome de Stevens-Johnson ou na necrólise epidérmica tóxica é descontinuado definitivamente.
• Pancreatite: a amilase e a lipase séricas são monitorizadas; na pancreatite de grau 4 ou recorrente é descontinuado definitivamente.
• Miocardite: confirmada pelas enzimas miocárdicas com exclusão de outras causas; na miocardite de grau 3 ou 4 é descontinuado definitivamente, e a reintrodução após miocardite de grau 2 requer uma discussão multidisciplinar.
• Uveíte e outras reações: se ocorrer uveíte com outras reações imunomediadas, como a síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, são administrados corticosteroides sistémicos para prevenir a cegueira permanente. A trombocitopenia, a síndrome coronária aguda, o enfarte do miocárdio, a encefalite imunomediada, a miastenia gravis e a síndrome miasténica também foram fatais ou potencialmente fatais nos ensaios; os doentes devem conhecer os sintomas de miastenia (fraqueza muscular, cansaço fácil).

Reações relacionadas com a perfusão

Os doentes são monitorizados quanto a sinais. Nas reações de grau 1, a perfusão pode continuar sob vigilância apertada; no grau 2, a velocidade é reduzida ou a perfusão é interrompida, e pode ser considerado um antipirético e anti-histamínicos. No grau 3 ou superior, a perfusão é interrompida de imediato e o tratamento é descontinuado definitivamente.

Doentes excluídos dos ensaios

Os ensaios clínicos excluíram doentes com doença autoimune ativa ou anterior, tuberculose ativa, infeção por hepatite B ou C ou por VIH, vacina viva atenuada nos 28 dias anteriores à primeira dose, infeção ativa que necessitasse de tratamento anti-infecioso sistémico nos 14 dias anteriores, antecedentes de pneumonite ou doença pulmonar intersticial, metástases cerebrais ativas, doença cardiovascular significativa (por exemplo, enfarte do miocárdio no último meio ano), hipersensibilidade a outro anticorpo monoclonal, ou medicamentos imunossupressores sistémicos nas 2 semanas anteriores à primeira dose.

Excipientes com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 0,98 mmol (22,5 mg) de sódio, equivalente a 1,1% da ingestão diária máxima de sódio recomendada pela OMS, de 2 g para um adulto, e 2,0 mg de polissorbato 80, que pode causar reações alérgicas.

Cartão do doente

O médico prescritor deve discutir os riscos do serplulimab com o doente, que recebe um cartão do doente com cada prescrição.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose.
• Gravidez: sem dados. Os estudos em animais mostram que a inibição da via do PD-1 causa toxicidade embriofetal e, sendo um anticorpo IgG4, o serplulimab pode atravessar a placenta até ao feto. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: não se sabe se o serplulimab passa para o leite humano. A IgG humana encontra-se no leite materno nos primeiros dias após o nascimento, diminuindo para níveis baixos pouco depois, pelo que não se pode excluir um risco para o lactente amamentado nesse curto período; depois disso, o serplulimab poderia ser utilizado durante a amamentação, se clinicamente necessário.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade, pelo que se desconhece o efeito na fertilidade masculina e feminina.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O serplulimab tem uma influência pequena sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido a possíveis reações como a fadiga, os doentes devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas até terem a certeza de que não são afetados.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para proteger da luz. O Hetronifly é um produto refrigerado, pelo que é mantido na cadeia de frio desde o fornecimento até à preparação da perfusão. Para a conservação após a diluição, ver Prazo de validade. O medicamento é fornecido em 10 ml de concentrado (100 mg) num frasco para injetáveis de vidro transparente do tipo I, um frasco para injetáveis por embalagem.

• Frasco para injetáveis não aberto: 3 anos.
• Solução diluída: do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente e não deve ser congelada. Se não for utilizada de imediato, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder 24 horas a 2–8 °C, o que pode incluir até 6 horas à temperatura ambiente (25 °C ou inferior). Se conservados no frigorífico, os frascos para injetáveis e/ou as bolsas intravenosas devem atingir a temperatura ambiente antes da utilização.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O Hetronifly é um concentrado que é diluído e administrado por perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em cadeia de frio a 2–8 °C.