Toripalimab

Toripalimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado dirigido contra el receptor PD-1, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. La vía de PD-1 limita la actividad de los linfocitos T y mantiene la autotolerancia, y algunos tumores la utilizan para escapar de la vigilancia inmunitaria. Al bloquearla, toripalimab restablece la actividad de los linfocitos T contra el tumor.

Mecanismo de acción

• Unión a la diana: se une al receptor PD-1 y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2.
• Efecto inmunitario: la unión de estos ligandos a PD-1 en los linfocitos T inhibe la proliferación de los linfocitos T, la producción de citocinas y la actividad citotóxica. El bloqueo de la interacción elimina esta inhibición de la respuesta inmunitaria, incluida la respuesta antitumoral.
• Evidencia preclínica: en modelos tumorales en ratón, el bloqueo de PD-1 redujo el crecimiento tumoral.
• Exposición y respuesta: las relaciones exposición-respuesta para la eficacia son esencialmente planas en el intervalo de exposiciones alcanzado en los estudios de carcinoma nasofaríngeo y de carcinoma de esófago.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa, por lo que su biodisponibilidad es completa.
• Distribución: principalmente en el plasma; el volumen de distribución en el estado estacionario es de aproximadamente 3,8 l.
• Metabolismo: no se han realizado estudios específicos de metabolismo. Al ser un anticuerpo monoclonal, se espera que toripalimab se degrade por vías catabólicas o por endocitosis mediada por receptores en péptidos pequeños, aminoácidos e hidratos de carbono; no es sustrato de las enzimas del citocromo P450 ni de transportadores.
• Eliminación: la farmacocinética sigue un modelo bicompartimental con aclaramiento variable en el tiempo, de media 12,01 ml/h tras la primera dosis y 8,49 ml/h en el estado estacionario. La semivida terminal en el estado estacionario con 240 mg cada 3 semanas es de aproximadamente 14 días.
• Linealidad: las concentraciones máximas aumentaron de forma proporcional a la dosis entre 80 y 480 mg cada 2 semanas. Con 240 mg cada 3 semanas, la concentración valle en el estado estacionario es de aproximadamente 26,3 µg/ml, una acumulación de 2,7 veces en comparación con la primera dosis.
• Poblaciones especiales: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más, en la insuficiencia renal leve o moderada ni en la insuficiencia hepática leve. Los datos son insuficientes en la insuficiencia renal grave y en la insuficiencia hepática moderada o grave.

• Carcinoma nasofaríngeo: en combinación con cisplatino y gemcitabina, tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma nasofaríngeo recurrente no susceptible de cirugía o radioterapia, o con enfermedad metastásica.
• Carcinoma de células escamosas de esófago: en combinación con cisplatino y paclitaxel, tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico.

• Hipersensibilidad a toripalimab o a alguno de los excipientes.

En 403 pacientes tratados con toripalimab 240 mg cada 3 semanas junto con quimioterapia basada en platino, las reacciones más frecuentes fueron anemia (44,9 %), leucopenia (41,7 %), neutropenia (39,0 %), trombocitopenia (30,3 %), náuseas (29,8 %), vómitos (27,3 %), disminución del apetito y erupción cutánea (23,8 % cada una), fatiga (23,6 %), pruebas anómalas de la función hepática (22,3 %) e hipotiroidismo (18,4 %). Las reacciones de grado 3–5 se produjeron en el 81,5 % de los pacientes con carcinoma nasofaríngeo tratados con toripalimab más quimioterapia (83,9 % con quimioterapia sola) y en el 24,9 % de los pacientes con carcinoma de esófago (13,6 % con quimioterapia sola). Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 1.514 pacientes (1.100 en monoterapia, 514 con quimioterapia) en 15 estudios.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto respiratorio superior; anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; hipotiroidismo; disminución del apetito, hiponatremia, disminución de peso, hipoproteinemia, hiperglucemia, hipopotasemia, hiperuricemia o gota; neuropatía; arritmia; tos; náuseas, dispepsia, eructos, vómitos, estreñimiento, disquecia, colitis o diarrea, dolor abdominal; hiperbilirrubinemia o ictericia; erupción cutánea, prurito; dolor musculoesquelético; proteinuria, hematuria; fatiga, pirexia, dolor; pruebas anómalas de la función hepática y de la función tiroidea, aumento o disminución de los lípidos, análisis de orina anómalo.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10), seleccionados: neumonía, infección del tracto urinario, infecciones del oído, infecciones dentales y de los tejidos blandos de la boca, infección por herpes simple o herpes zóster; dolor tumoral; leucocitosis, neutrofilia, linfopenia; hipertiroidismo; hipocloremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperpotasemia, hipercalcemia, hipoglucemia, deshidratación; hipersomnia o insomnio; mareo, cefalea, neurotoxicidad, disgeusia; visión borrosa; trastornos del oído; hipertensión, hipotensión, embolia y trombosis; disnea, neumonitis (incluida la neumonitis inmunomediada y la enfermedad pulmonar intersticial), hemoptisis, epistaxis, derrame pleural, hipo, disfonía, rinitis alérgica; estomatitis, distensión abdominal, sequedad de boca, disfagia, dolor de muelas, hemorragia gastrointestinal, enfermedad por reflujo gastroesofágico; hepatitis (incluida la hepatitis inmunomediada), aumento de los ácidos biliares totales; alopecia, vitíligo, trastorno de la pigmentación; debilidad muscular, artritis; lesión renal o nefropatía; edema, enfermedad pseudogripal, edema facial, escalofríos, trastornos oculares; disminución del aclaramiento renal de creatinina, cambios en la creatina fosfoquinasa en sangre, aumento de la lactato deshidrogenasa, amilasa, lipasa, fosfatasa alcalina, urea y proteína C reactiva, aumento de peso, ECG anómalo.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), seleccionados: hipersensibilidad o enfermedad del suero; tiroiditis, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis; diabetes mellitus; miocarditis, insuficiencia cardíaca, derrame pericárdico; encefalopatía, epilepsia; inflamación ocular (iritis, queratitis, uveítis); broncoespasmo, insuficiencia respiratoria, fístula traqueoesofágica; pancreatitis, úlcera gástrica, obstrucción intestinal; esteatosis hepática, colecistitis; miositis; coagulopatía, insuficiencia de la médula ósea, mielosupresión; hemorragia tumoral, rotura tumoral; bacteriemia, osteomielitis, tuberculosis pulmonar; exfoliación cutánea, reacción de fotosensibilidad; reacción relacionada con la perfusión.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000), seleccionados: reactivación de la hepatitis B, diverticulitis, urosepsis; síndrome mielodisplásico, pancitopenia; hiperparatiroidismo, hipopituitarismo; hemorragia intracraneal, paraplejía; hemorragia retiniana; aneurisma aórtico, enfermedad de la válvula aórtica; dermatomiositis, pénfigo; trastorno renal inmunomediado, cistitis no infecciosa.

Entre las reacciones inmunomediadas en los 403 pacientes tratados con toripalimab junto con quimioterapia de platino se incluyeron hipotiroidismo (17,1 %), reacciones cutáneas inmunomediadas (9,4 %), neumonitis (3,2 %), hepatitis (2,0 %), tiroiditis (2,0 %), hipertiroidismo (2,0 %), colitis (0,7 %), miocarditis (0,7 %), miositis (0,5 %) y, en el 0,2 % cada una, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus y nefritis. Las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron en el 2,7 % de estos pacientes (1,8 % de los 1.514). Aparecieron anticuerpos frente a toripalimab durante el tratamiento en el 8,7 % de los pacientes evaluables, sin efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética. No se observaron diferencias globales de seguridad entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes más jóvenes.

• Interacciones farmacocinéticas: no se han realizado estudios formales de interacciones. Toripalimab se elimina por catabolismo y no es sustrato de las enzimas del citocromo P450 ni de transportadores, por lo que no se esperan interacciones metabólicas ni interacciones farmacocinéticas con medicamentos de molécula pequeña. No es una citocina y es poco probable que module las citocinas.
• Corticosteroides sistémicos e inmunosupresores antes del tratamiento: deben evitarse antes de iniciar el tratamiento, porque pueden interferir en la actividad y la eficacia de toripalimab. Una vez iniciado el tratamiento, pueden utilizarse para tratar las reacciones adversas inmunomediadas.
• Corticosteroides como premedicación: pueden utilizarse con las combinaciones de quimioterapia como profilaxis antiemética o para aliviar las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.
• Fármacos de la combinación: véanse las fichas técnicas de cisplatino, gemcitabina y paclitaxel para conocer sus propias interacciones.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Toripalimab es solo para uso intravenoso y se administra en perfusión junto con quimioterapia basada en platino.

Dosis recomendada

• 240 mg cada 3 semanas, en perfusión intravenosa durante 60 minutos para la primera perfusión. Si no se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión significativas, las perfusiones posteriores pueden administrarse durante 30 minutos.
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o un máximo de 24 meses.
• Combinación: con cisplatino y gemcitabina en el carcinoma nasofaríngeo, o con cisplatino y paclitaxel en el carcinoma de células escamosas de esófago. Véanse las fichas técnicas de esos medicamentos para conocer sus dosis. Cuando se administra el mismo día que la quimioterapia, toripalimab se administra primero.

Forma de administración

• La primera perfusión se administra con una bomba de perfusión a través de un filtro en línea con un tamaño de poro de 0,2 o 0,22 micras.
• No se deben administrar otros medicamentos conjuntamente por la misma línea de perfusión.
• Para la dilución antes de la administración, véase la sección 6.6 de la ficha técnica.

Modificaciones del tratamiento por reacciones adversas

La ficha técnica aborda las reacciones adversas (clasificadas según NCI CTCAE versión 5.0) mediante la suspensión temporal, la interrupción o la ralentización de la perfusión, o la suspensión definitiva del tratamiento; no indica ningún escalón de reducción de dosis.

• Neumonitis: suspender en el grado 2; suspender definitivamente en el grado 3 o 4.
• Diarrea o colitis: suspender en el grado 2 o 3; suspender definitivamente en el grado 4.
• Hepatitis: suspender si la AST o la ALT aumentan a más de 3 y hasta 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o la bilirrubina total a más de 1,5 y hasta 3 veces el LSN; suspender definitivamente si la AST o la ALT superan 5 veces el LSN o la bilirrubina supera 3 veces el LSN.
• Endocrinopatías: suspender en la insuficiencia suprarrenal o la hipofisitis de grado 2–4 hasta que el paciente esté clínicamente estable con tratamiento hormonal sustitutivo; suspender en el hipertiroidismo o la tiroiditis de grado 3 o 4, y en la diabetes mellitus de grado 3–4, hasta que el paciente esté clínicamente estable con el tratamiento adecuado (insulina en la diabetes). El hipotiroidismo de grado 1–4 se trata con tratamiento hormonal sustitutivo sin interrumpir toripalimab.
• Nefritis con disfunción renal: suspender en el aumento de creatinina de grado 2–3; suspender definitivamente en el grado 4.
• Afecciones cutáneas exfoliativas: suspender ante la sospecha de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o DRESS; suspender definitivamente si se confirma.
• Miocarditis: suspender definitivamente en el grado 2, 3 o 4.
• Miositis: suspender o suspender definitivamente según la gravedad en el grado 2–3; suspender definitivamente en el grado 4.
• Otras reacciones inmunomediadas (incluidas toxicidad neurológica, pancreatitis, iritis, uveítis, cistitis inmunomediada y artritis inflamatoria): grado 2–3, suspender o suspender definitivamente según el tipo y la gravedad; grado 4, suspender definitivamente.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: grado 1 o 2, interrumpir o ralentizar la perfusión; grado 3 o 4, detener la perfusión y suspender definitivamente.
• Reanudación: tras suspender el tratamiento por una reacción inmunomediada, este se reanuda una vez que la reacción se ha resuelto a grado 0–1 después de la reducción gradual del corticosteroide. El tratamiento se suspende definitivamente si la reacción no desciende por debajo del grado 1 en las 12 semanas siguientes al inicio de los esteroides, si no se puede reducir la prednisona a 10 mg al día o menos (o equivalente) en 12 semanas, o si una endocrinopatía no puede estabilizarse con tratamiento hormonal sustitutivo.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; datos insuficientes en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; datos insuficientes en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años, y no se dispone de datos.

Tarjeta del paciente

Los médicos prescriptores deben informar a cada paciente sobre la tarjeta del paciente, que explica qué hacer si aparece cualquier síntoma de una reacción adversa inmunomediada. El médico entrega la tarjeta a cada paciente.

Reacciones adversas inmunomediadas

• Con los anticuerpos que bloquean la vía PD-1/PD-L1 pueden producirse reacciones inmunomediadas, que pueden ser graves o mortales. Pueden afectar a cualquier órgano o tejido y a más de un sistema del organismo a la vez, y pueden aparecer después de haber finalizado el tratamiento. En pacientes con enfermedad autoinmune preexistente el riesgo puede ser mayor, y los brotes de la enfermedad subyacente fueron frecuentes, pero en su mayoría leves y controlables.
• Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea deben comprobarse al inicio y periódicamente. Ante la sospecha de una reacción, se deben descartar otras causas, incluida la infección, e iniciar sin demora el tratamiento, con el asesoramiento de un especialista según proceda.
• Cuando el tratamiento se suspende temporal o definitivamente, se administran corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta la mejoría a grado 1 o inferior, y después se reducen gradualmente. Si se sospecha miocarditis, se inician sin demora esteroides en dosis altas (por ejemplo, metilprednisolona 1 g/día por vía intravenosa durante 3–5 días). Pueden considerarse otros inmunosupresores si los corticosteroides no controlan la reacción, y en las endocrinopatías se administra tratamiento hormonal sustitutivo según sea necesario.
• El tratamiento puede reanudarse en las 12 semanas siguientes a la última dosis si la reacción se ha recuperado a grado 1 o inferior y la dosis de corticosteroide es de 10 mg de prednisona equivalente al día o menos. Debe suspenderse definitivamente ante cualquier reacción inmunomediada recurrente de grado 3 y cualquier reacción de grado 4, excepto las endocrinopatías controladas con hormonas sustitutivas.

Reacciones inmunomediadas específicas de órganos

• Pulmones, intestino e hígado: neumonitis (confirmar con pruebas de imagen y descartar otras causas), colitis (que puede manifestarse como diarrea; en la colitis refractaria a corticosteroides, repetir el estudio de infecciones, ya que se ha notificado infección o reactivación por citomegalovirus con otros anticuerpos anti-PD-1/PD-L1) y hepatitis.
• Endocrino: insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, trastornos tiroideos y diabetes mellitus de tipo 1, que puede manifestarse con cetoacidosis diabética. Se deben vigilar estos signos antes y durante el tratamiento, incluidas la función tiroidea y las concentraciones hormonales.
• Riñón, piel, corazón y músculo: nefritis; erupción cutánea o dermatitis, incluida la dermatitis exfoliativa (síndrome de Stevens-Johnson, DRESS y necrólisis epidérmica tóxica); miocarditis, que requiere una consulta cardiológica sin demora y, si no hay mejoría en las 48 horas siguientes al inicio de los corticosteroides, valorar el uso de inmunosupresores; y miositis (vigilar la aldolasa y la creatina cinasa).
• Otros: pueden producirse encefalitis, neuropatía desmielinizante (incluido el síndrome de Guillain-Barré), síndrome miasténico, sarcoidosis, vasculitis y rabdomiólisis. Se notificaron pancreatitis, iritis, uveítis, artritis inflamatoria inmunomediada y cistitis inmunomediada en menos del 1 % de los pacientes.

Reacciones relacionadas con el trasplante

Se ha notificado rechazo de trasplante de órgano sólido tras la comercialización en pacientes tratados con inhibidores de PD-1, por lo que debe sopesarse el beneficio del tratamiento frente al riesgo de rechazo. Pueden producirse complicaciones mortales y otras complicaciones graves en pacientes que se sometieron a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos antes o después de un anticuerpo bloqueante de PD-1/PD-L1 (enfermedad de injerto contra receptor, enfermedad venooclusiva hepática tras acondicionamiento de intensidad reducida, síndrome febril que requiere esteroides). Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Pueden producirse reacciones relacionadas con la perfusión graves y potencialmente mortales. Deben tratarse como se describe en las modificaciones del tratamiento; en los pacientes que han tenido una, puede considerarse la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Pacientes excluidos de los estudios clínicos

No se incluyó a pacientes con infecciones activas (tuberculosis activa, hepatitis B o C, VIH), un estado de inmunodepresión (corticosteroides sistémicos por encima de 10 mg diarios de prednisona equivalente en las 2 semanas previas a la aleatorización), enfermedad autoinmune sistémica activa (salvo hipotiroidismo o diabetes mellitus controlados), metástasis activas o no tratadas en el sistema nervioso central, un estado funcional ECOG de 2 o más, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. La información es limitada en la insuficiencia renal grave y en la insuficiencia hepática moderada a grave, por lo que toripalimab debe utilizarse con precaución en estos grupos tras una valoración cuidadosa del beneficio y el riesgo.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de este medicamento biológico, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales con toripalimab, pero la inhibición de la vía PD-1/PD-L1 puede aumentar el riesgo de rechazo inmunomediado del feto en desarrollo y provocar la muerte fetal, y la IgG4 humana atraviesa la placenta. Toripalimab no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo.
• Lactancia: se desconoce si toripalimab se excreta en la leche materna, pero los anticuerpos (incluida la IgG4) sí se excretan, por lo que no se puede excluir un riesgo para el lactante. Una mujer que opte por el tratamiento no debe dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no se han realizado estudios sobre el efecto en la fertilidad.

Excipientes

Cada vial contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente «exento de sodio», y 1,2 mg de polisorbato 80 (0,2 mg/ml). Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

Toripalimab tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En algunos pacientes se han notificado mareos y fatiga.

Conservar el vial en nevera (2–8 °C) en el embalaje original para protegerlo de la luz, y no congelar. Mantener la cadena de frío sin interrupción durante el transporte y el almacenamiento. Cada caja contiene un vial de vidrio de tipo 1 de 6 ml con tapón de goma de clorobutilo y sello de aluminio de tipo flip-off. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Tras la dilución: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas a 2–8 °C o a 20–25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), con receta médica restringida. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer. Loqtorzi se administra en perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, con manipulación en cadena de frío refrigerada (2–8 °C).