Dostarlimab

O dostarlimab é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado produzido por tecnologia de ADN recombinante em células de ovário de hamster chinês. Atua sobre o recetor PD-1, um ponto de controlo imunitário nas células T que os tumores podem utilizar para atenuar o ataque imunitário; o seu bloqueio permite que as células T voltem a atuar contra o cancro. Na UE é utilizado no cancro do endométrio, em associação com quimioterapia na doença primária avançada ou recorrente e isoladamente nos tumores com deficiência na reparação de erros de emparelhamento (dMMR) ou instabilidade de microssatélites elevada (MSI-H).

Mecanismo de ação

• Bloqueio do PD-1: o dostarlimab liga-se ao recetor PD-1 e impede que este interaja com os seus dois ligandos, PD-L1 e PD-L2.
• Reativação das células T: a ligação destes ligandos ao PD-1 limita a proliferação das células T e a produção de citocinas. O bloqueio da via restaura funções das células T como a proliferação, a produção de citocinas e a atividade citotóxica, e reforça as respostas imunitárias antitumorais. Em modelos tumorais de ratinho com sistema imunitário intacto, o bloqueio do PD-1 reduziu o crescimento tumoral.
• Deficiência na reparação de erros de emparelhamento: os tumores com dMMR ou MSI-H podem aumentar a expressão dos ligandos do PD-1, pelo que a via é um alvo particular nestes cancros. Para a indicação em monoterapia, o estado do tumor tem de ser estabelecido com um teste validado.
• Efeitos imunomediados: a via do PD-1 também ajuda a manter sob controlo as respostas imunitárias contra o tecido normal, pelo que o seu bloqueio pode causar reações adversas imunomediadas em qualquer órgão (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: não aplicável, porque o dostarlimab é perfundido numa veia. A concentração máxima e a exposição total aumentam aproximadamente em proporção com a dose. Com os regimes recomendados, a concentração mínima acumula-se cerca de duas vezes, em consonância com a semivida terminal, e a exposição é semelhante quer o dostarlimab seja administrado isoladamente quer com carboplatina e paclitaxel.
• Distribuição: o volume de distribuição médio no estado estacionário é de cerca de 5,8 l.
• Metabolismo: como anticorpo IgG4, prevê-se que o dostarlimab seja degradado nos lisossomas em péptidos pequenos, aminoácidos e hidratos de carbono pequenos, que são excretados pelo rim ou devolvidos ao conjunto de nutrientes do organismo. Não é um substrato das enzimas do citocromo P450 nem de transportadores ativos.
• Eliminação: a depuração média no estado estacionário é de cerca de 0,007 l/h e a semivida de cerca de 23,2 dias. A depuração foi cerca de 7,8% inferior com carboplatina e paclitaxel, sem efeito significativo na exposição.
• Exposição e resposta: a duplicação da exposição não produziu diferenças clinicamente significativas na eficácia ou na segurança, e a ocupação completa do recetor PD-1 manteve-se durante todo o intervalo entre doses com os regimes recomendados.
• Populações especiais: não se recomenda ajuste da dose em função da idade (65 anos ou mais), do compromisso renal ligeiro ou moderado nem do compromisso hepático ligeiro. Os dados são limitados em doentes com 75 anos ou mais, no compromisso renal grave ou na doença renal terminal em diálise e no compromisso hepático moderado, e inexistentes no compromisso hepático grave.

• Tratamento de primeira linha do cancro do endométrio (CE) primário avançado ou recorrente: em associação com carboplatina e paclitaxel, em adultos candidatos a terapêutica sistémica.
• Cancro do endométrio dMMR/MSI-H após terapêutica com platina: em monoterapia, em adultos com CE recorrente ou avançado com deficiência na reparação de erros de emparelhamento (dMMR) ou instabilidade de microssatélites elevada (MSI-H) que progrediu durante ou após tratamento anterior com um regime contendo platina.

O estado dMMR/MSI-H do tumor é determinado com um método validado, como a imuno-histoquímica (IHQ), a reação em cadeia da polimerase (PCR) ou a sequenciação de nova geração (NGS).

• Hipersensibilidade ao dostarlimab ou a qualquer um dos excipientes (citrato de trissódio di-hidratado, ácido cítrico mono-hidratado, cloridrato de L-arginina, cloreto de sódio, polissorbato 80).

O dostarlimab está associado com mais frequência a reações adversas imunomediadas. A maioria delas, incluindo as graves, resolveu-se depois de iniciado o tratamento médico adequado ou de retirado o dostarlimab. As frequências abaixo provêm de dois grupos: 605 doentes com cancro do endométrio ou outros tumores sólidos avançados que receberam dostarlimab isoladamente no estudo GARNET (mediana de tratamento de 24 semanas) e 241 doentes com cancro do endométrio primário avançado ou recorrente que o receberam com carboplatina e paclitaxel no estudo RUBY (mediana de tratamento de 43 semanas). Contam-se todos os acontecimentos adversos, qualquer que seja a causa.

Em monoterapia, as reações mais frequentes (mais de 10%) foram anemia (28,6%), diarreia (26,0%), náuseas (25,8%), vómitos (19,0%), artralgia (17,0%), prurido (14,2%), erupção cutânea (13,2%), pirexia (12,4%), aspartato aminotransferase aumentada (11,2%) e hipotiroidismo (11,2%). O tratamento foi suspenso definitivamente por reações adversas em 6,3% dos doentes, e 11,2% tiveram reações graves, na sua maioria imunomediadas. Com carboplatina e paclitaxel, as reações mais frequentes (10% ou mais) foram erupção cutânea (23,2%), erupção cutânea maculopapular (14,5%), hipotiroidismo (14,5%), pirexia (12,9%), alanina aminotransferase aumentada (12,9%), aspartato aminotransferase aumentada (12,0%) e pele seca (10,0%); 5,0% suspenderam definitivamente o tratamento, 5,8% tiveram reações graves e a reação grave mais frequente (mais de 1%) foi a pirexia (2,9%).

Muito frequentes (≥1/10): com dostarlimab isoladamente, anemia (incluindo anemia hemolítica autoimune), hipotiroidismo, diarreia, náuseas, vómitos, erupção cutânea, prurido, artralgia, pirexia e aumento das transaminases; com carboplatina e paclitaxel, hipotiroidismo, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea maculopapular), pele seca, pirexia e aumento da alanina e da aspartato aminotransferase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): com dostarlimab isoladamente, hipertiroidismo, insuficiência suprarrenal, pneumonite (incluindo doença pulmonar intersticial), colite, pancreatite, gastrite, hepatite, mialgia, arrepios e reações relacionadas com a perfusão (incluindo hipersensibilidade); com carboplatina e paclitaxel, hipertiroidismo, pneumonite, colite e pancreatite.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): com dostarlimab isoladamente, tiroidite, hipofisite, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidose diabética, encefalite, miastenia gravis, uveíte, esofagite, síndrome de Stevens-Johnson, artrite imunomediada, polimialgia reumática, miosite imunomediada e nefrite; com carboplatina e paclitaxel, tiroidite, insuficiência suprarrenal, diabetes mellitus tipo 1, síndrome miasténica, síndrome de Guillain-Barré, uveíte, miocardite, gastrite imunomediada, vasculite gastrointestinal, artrite imunomediada, miosite e síndrome de resposta inflamatória sistémica.

Algumas das entradas da associação, como miocardite, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténica e síndrome de resposta inflamatória sistémica, incluem acontecimentos identificados noutros ensaios clínicos do dostarlimab em doentes com tumores sólidos.

Reações imunomediadas. Nos dados agrupados da monoterapia (605 doentes), as reações imunomediadas foram contabilizadas quando atingiram o grau 2 ou superior. Incluíram hipotiroidismo em 7,6% (todos de grau 2), artralgia em 5,6%, erupção cutânea em 5,1% (de grau 3 em 1,5%), pneumonite em 2,3% (de grau 3 em 0,8%, de grau 4 em 0,2%; suspensão definitiva em 1,3%), hipertiroidismo em 2,3%, colite em 1,3%, insuficiência suprarrenal em 1,2%, reações relacionadas com a perfusão, incluindo hipersensibilidade, em 1,0%, hepatite em 0,5% (todas de grau 3), tiroidite em 0,5% e nefrite em 0,5%. Surgiram anticorpos anti-fármaco durante o tratamento em 2,5% de 315 doentes avaliáveis no GARNET (anticorpos neutralizantes em 1,3%) e em nenhum dos 225 doentes avaliáveis no RUBY, sem evidência de efeito na eficácia ou na segurança.

A segurança não diferiu globalmente entre os doentes com 65 anos ou mais e os mais jovens. Outros inibidores dos pontos de controlo imunitários foram associados a doença celíaca e insuficiência pancreática exócrina, que também poderiam ocorrer com o dostarlimab.

Não foram realizados estudos de interação com o dostarlimab, e o RCM não refere nenhum medicamento específico que interaja.

• Citocromo P450 e transportadores: os anticorpos monoclonais como o dostarlimab não são substratos das enzimas do citocromo P450 nem dos transportadores de substâncias ativas, pelo que não se espera uma interação farmacocinética com medicamentos de molécula pequena.
• Citocinas: o dostarlimab não é uma citocina e é improvável que module as citocinas.
• Depuração de anticorpos: não há evidência de uma interação mediada pela depuração lisossómica inespecífica dos anticorpos.
• Carboplatina e paclitaxel: quando administrado em conjunto, a depuração do dostarlimab foi cerca de 7,8% inferior, sem efeito significativo na exposição.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento do cancro. O dostarlimab destina-se apenas a perfusão intravenosa: é diluído antes da utilização e administrado com uma bomba de perfusão durante 30 minutos. Não pode ser administrado em injeção intravenosa rápida nem em bólus. Quando se aplica a indicação em monoterapia, o estado dMMR/MSI-H do tumor é previamente estabelecido com um teste validado.

Dose com carboplatina e paclitaxel

• 500 mg a cada 3 semanas em conjunto com carboplatina e paclitaxel a cada 3 semanas durante 6 ciclos, seguidos de 1000 mg a cada 6 semanas em monoterapia em todos os ciclos posteriores. A primeira dose de 1000 mg é administrada 3 semanas após o sexto ciclo.
• O dostarlimab é administrado antes da carboplatina e do paclitaxel no mesmo dia. Os RCM da carboplatina e do paclitaxel aplicam-se à sua própria posologia.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou durante um máximo de 3 anos.

Dose em monoterapia

• 500 mg a cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de 1000 mg a cada 6 semanas em todos os ciclos posteriores. A primeira dose de 1000 mg é administrada 3 semanas após o quarto ciclo.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modificações da dose

• Não se recomenda a redução da dose. A administração pode ser adiada ou suspensa de acordo com a segurança e a tolerabilidade individuais; o RCM contém uma tabela de medidas recomendadas para reações imunomediadas específicas.
• As reações imunomediadas são tratadas suspendendo ou descontinuando definitivamente o dostarlimab e administrando corticosteroides (ver Advertências e precauções especiais). Qualquer reação imunomediada de grau 3 recorrente e qualquer reação de grau 4 levam à descontinuação definitiva, exceto as endocrinopatias controladas com hormonas de substituição e salvo indicação em contrário na tabela do RCM.
• Numa reação relacionada com a perfusão grave (grau 3) ou potencialmente fatal (grau 4), a perfusão é interrompida e o tratamento é descontinuado definitivamente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais; os dados clínicos são limitados em doentes com 75 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; dados limitados no compromisso grave ou na doença renal terminal em diálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; dados limitados no moderado e inexistentes no grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas. Um estudo do dostarlimab com niraparib em crianças dos 5 aos menos de 18 anos com tumores sólidos recorrentes ou refratários (fora das indicações autorizadas) foi demasiado limitado para demonstrar que os benefícios superam os riscos.

Rastreabilidade

O nome comercial e o número do lote de cada dose administrada devem ser claramente registados.

Reações adversas imunomediadas

• Âmbito: as reações imunomediadas podem ser graves ou fatais, podem afetar qualquer órgão ou tecido e mais do que um sistema do organismo em simultâneo, e ocorrem habitualmente durante o tratamento, mas também podem surgir depois de este ter sido suspenso.
• Monitorização: os doentes são monitorizados quanto a sintomas e sinais. O hemograma e a bioquímica clínica, incluindo as funções hepática, renal e tiroideia, são verificados no início e periodicamente. Uma reação suspeita requer avaliação adequada, incluindo consulta de um especialista.
• Tratamento: consoante a gravidade, o dostarlimab é suspenso ou descontinuado definitivamente e são administrados corticosteroides (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) ou outra terapêutica adequada. Quando a reação melhora para grau 1 ou inferior, o corticosteroide é reduzido gradualmente ao longo de 1 mês ou mais. Se os corticosteroides não controlarem a reação, podem considerar-se outros imunossupressores sistémicos. Nas endocrinopatias é administrada terapêutica hormonal de substituição conforme necessário.
• Descontinuação definitiva: qualquer reação imunomediada de grau 3 recorrente e qualquer reação de grau 4, exceto as endocrinopatias controladas com hormonas de substituição e salvo indicação em contrário na tabela do RCM.

Reações imunomediadas específicas de órgãos

• Pneumonite: os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas; a pneumonite suspeita é confirmada por exames de imagem e excluem-se outras causas.
• Colite: os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas; a abordagem inclui modificação do tratamento, medicamentos antidiarreicos e corticosteroides.
• Hepatite: a função hepática é monitorizada periodicamente conforme clinicamente indicado.
• Endocrinopatias: foram notificados hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroidite, hipofisite, diabetes mellitus tipo 1 (incluindo cetoacidose diabética) e insuficiência suprarrenal. A função tiroideia é verificada antes e periodicamente durante o tratamento, o hipotiroidismo pode suceder ao hipertiroidismo e os doentes são vigiados quanto a sinais de insuficiência suprarrenal.
• Nefrite: a função renal é monitorizada.
• Reações cutâneas: foi notificada erupção cutânea imunomediada, incluindo penfigoide. Foram notificados casos de síndrome de Stevens-Johnson, que pode ser potencialmente fatal ou fatal, com o dostarlimab, e de necrólise epidérmica tóxica com inibidores de PD-1. Os doentes devem conhecer os sinais de reações cutâneas graves e procurar aconselhamento médico de imediato; os casos suspeitos são encaminhados para um especialista. Recomenda-se precaução em doentes que tenham tido uma reação cutânea grave ou potencialmente fatal com outros antineoplásicos imunoestimuladores.
• Artralgia: os doentes são monitorizados e excluem-se outras causas quando se suspeita de artralgia imunomediada.
• Outras reações: podem ocorrer miosite, miocardite, encefalite, neuropatia desmielinizante (incluindo síndrome de Guillain-Barré) e sarcoidose. Foram notificadas encefalite, anemia hemolítica autoimune, pancreatite, iridociclite e uveíte em menos de 1% dos doentes em monoterapia.

Reações relacionadas com a perfusão

Podem ocorrer reações relacionadas com a perfusão, que podem ser graves. Numa reação grave (grau 3) ou potencialmente fatal (grau 4), a perfusão é interrompida e o tratamento é descontinuado definitivamente.

Recetores de transplantes e transplante de células estaminais

• Transplante de órgão sólido: foi notificada rejeição após a comercialização em doentes tratados com inibidores de PD-1, e o dostarlimab pode aumentar o risco. O benefício é ponderado face ao risco de rejeição do órgão.
• Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas: podem ocorrer complicações fatais e outras complicações graves em doentes transplantados antes ou depois de um anticorpo bloqueador de PD-1/PD-L1, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro (hiperaguda, aguda e crónica), doença veno-oclusiva hepática após condicionamento de intensidade reduzida e síndrome febril com necessidade de esteroides sem causa infeciosa identificada. Os doentes são seguidos de perto e o benefício e o risco do anticorpo são ponderados.

Doentes excluídos dos estudos

O estudo GARNET excluiu, entre outros, doentes com pontuação de desempenho ECOG de 2 ou mais, metástases do sistema nervoso central não controladas ou meningite carcinomatosa, outras neoplasias malignas nos 2 anos anteriores, imunodeficiência ou terapêutica imunossupressora nos 7 dias anteriores, infeção ativa por VIH, hepatite B ou hepatite C, doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistémico nos 2 anos anteriores, antecedentes de doença pulmonar intersticial ou vacina viva nos 14 dias anteriores. O estudo RUBY excluiu, entre outros, doentes com outra neoplasia maligna concomitante ou recente, metástases do sistema nervoso central não controladas, infeção por VIH conhecida ou hepatite B ou C ativa, imunodeficiência ou terapêutica imunossupressora nos 7 dias anteriores, uma doença médica grave não controlada ou infeção ativa que exigisse terapêutica sistémica, e vacina viva desde 30 dias antes da primeira dose até 180 dias após a última. Após ponderação cuidadosa do possível risco adicional, o dostarlimab pode ser utilizado com acompanhamento médico adequado nestes doentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados ou são limitados. Devido ao seu mecanismo, o dostarlimab pode causar danos fetais: a inibição da via PD-1/PD-L1 pode aumentar o risco de rejeição imunomediada do feto em desenvolvimento, resultando em morte fetal, e os anticorpos IgG4 atravessam a placenta. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz. Não foram realizados estudos de reprodução em animais.
• Amamentação: desconhece-se se o dostarlimab é excretado no leite humano, e não se pode excluir um risco para o recém-nascido. Não deve ser utilizado durante a amamentação, que deve ser evitada durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade.

Polissorbato 80 e sódio

• Cada dose contém polissorbato 80 (2 mg por frasco para injetáveis), que pode causar reações alérgicas.
• Cada dose de 500 mg contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio. Pode ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%), o que é relevante para doentes com dieta controlada em sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O dostarlimab tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para proteger da luz. O dostarlimab é um produto de cadeia de frio, pelo que a temperatura deve ser mantida dentro deste intervalo durante o transporte e a conservação. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro de 10 ml. Para a conservação após diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 5 anos.
• Após diluição: foi demonstrada a estabilidade química e física durante a utilização por 96 horas a 2–8 °C seguidas de 6 horas à temperatura ambiente (até 25 °C), contadas desde a preparação até ao fim da administração.
• Do ponto de vista microbiológico, o produto diluído deve ser utilizado imediatamente. Se não for, o utilizador é responsável pelos tempos e condições de conservação durante a utilização, que normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C ou 6 horas à temperatura ambiente (até 25 °C), a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.
• A solução diluída não deve ser congelada. Se for refrigerada, tem de atingir a temperatura ambiente antes da utilização.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no tratamento do cancro. O dostarlimab é administrado por perfusão intravenosa num hospital ou clínica, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.