Tislelizumab

O tislelizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, variante da imunoglobulina G4 (IgG4) com Fc modificado, dirigido contra a proteína de morte celular programada 1 (PD-1), produzido em células do ovário de hamster chinês recombinantes. O PD-1 é um recetor inibidor das células T. Alguns tumores ativam os seus ligandos, PD-L1 e PD-L2, para travar o ataque das células T, e o tislelizumab bloqueia este ponto de controlo.

Mecanismo de ação

• Ligação ao PD-1: o tislelizumab liga-se ao domínio extracelular do PD-1 humano e bloqueia de forma competitiva tanto o PD-L1 como o PD-L2.
• Atividade das células T restabelecida: quando o PD-L1 ou o PD-L2 se ligam ao PD-1, a proliferação das células T e a produção de citocinas são inibidas. Ao impedir isto, o tislelizumab elimina a sinalização negativa mediada pelo PD-1 e, em ensaios baseados em células, aumentou a atividade funcional das células T.
• Atividade pré-clínica: o crescimento tumoral foi reduzido em modelos de xenoenxerto e num modelo de ratinho transgénico para o PD-1 humano.
• Imunogenicidade: foram encontrados anticorpos antifármaco emergentes do tratamento em 21,1% de 3614 doentes avaliáveis, e anticorpos neutralizantes em 0,9%. Não tiveram qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética ou na eficácia.

Farmacocinética

• Análise de população: os dados provêm de 2596 doentes com cancro avançado aos quais foram administrados 0,5–10 mg/kg a cada 2 semanas, 2,0 ou 5,0 mg/kg a cada 3 semanas, ou 200 mg a cada 3 semanas. Noventa por cento do estado estacionário é atingido cerca de 84 dias (12 semanas) após 200 mg a cada 3 semanas, com uma acumulação de cerca de 2 vezes.
• Absorção: é administrado por via intravenosa, pelo que tem biodisponibilidade imediata e completa.
• Distribuição: o volume de distribuição no estado estacionário é de 6,42 l, típico dos anticorpos com distribuição limitada.
• Metabolismo: prevê-se que seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos por vias catabólicas, e não pelas enzimas do citocromo P450.
• Eliminação: a depuração é de 0,153 l/dia (variabilidade interindividual de 26,3%) e a semivida terminal (média geométrica) é de cerca de 23,8 dias (coeficiente de variação de 31%).
• Linearidade: a farmacocinética é linear e proporcional à dose de 0,5 a 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas, incluindo 200 mg a cada 3 semanas e 400 mg a cada 6 semanas.
• Populações especiais: a idade (18–90 anos), o peso corporal (32–130 kg), o sexo, a raça, o compromisso renal ligeiro ou moderado (depuração da creatinina de, pelo menos, 30 ml/min), o compromisso hepático ligeiro ou moderado (bilirrubina total até 3 vezes o limite superior do normal com qualquer valor de AST) e a carga tumoral não tiveram um efeito clinicamente relevante na exposição. Não foram realizados estudos dedicados no compromisso renal, mas a depuração não diferiu entre os doentes com compromisso ligeiro (60–89 ml/min) ou moderado (30–59 ml/min) e os que tinham função renal normal.

O tislelizumab é utilizado em adultos, da seguinte forma.

• Cancro do pulmão de não pequenas células (NSCLC) ressecável: em associação com quimioterapia contendo platina como tratamento neoadjuvante, seguido de continuação em monoterapia como tratamento adjuvante, em doentes com alto risco de recorrência (os critérios de seleção constam da secção 5.1 do RCM).
• NSCLC não escamoso em primeira linha: em associação com pemetrexedo e quimioterapia contendo platina, em doentes cujos tumores têm expressão de PD-L1 em, pelo menos, 50% das células tumorais e não têm mutações de EGFR ou ALK, que têm doença localmente avançada e não são candidatos a ressecção cirúrgica ou a quimiorradioterapia à base de platina, ou que têm doença metastática.
• NSCLC escamoso em primeira linha: em associação com carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel, em doentes com doença localmente avançada que não são candidatos a ressecção cirúrgica ou a quimiorradioterapia à base de platina, ou com doença metastática.
• NSCLC previamente tratado: em monoterapia no NSCLC localmente avançado ou metastático após terapêutica prévia à base de platina. Os doentes com tumores com mutação de EGFR ou positivos para ALK devem também ter recebido previamente terapêuticas dirigidas.
• Cancro do pulmão de pequenas células (SCLC): tratamento de primeira linha da doença em estádio extenso, em associação com etoposido e quimioterapia com platina.
• Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (G/GEJ): tratamento de primeira linha da doença HER2 negativa, localmente avançada não ressecável ou metastática, em associação com quimioterapia à base de platina e fluoropirimidina, quando o tumor expressa PD-L1 com uma pontuação de positividade da área tumoral (TAP) de, pelo menos, 5%.
• Carcinoma de células escamosas do esófago (OSCC): tratamento de primeira linha da doença não ressecável, localmente avançada ou metastática, em associação com quimioterapia à base de platina, quando o tumor expressa PD-L1 com uma pontuação TAP de, pelo menos, 5%. Em monoterapia, também é utilizado no OSCC não ressecável, localmente avançado ou metastático após quimioterapia prévia à base de platina.
• Carcinoma da nasofaringe (NPC): tratamento de primeira linha da doença recorrente não suscetível de cirurgia ou radioterapia com intenção curativa, ou da doença metastática, em associação com gemcitabina e cisplatina.

• Hipersensibilidade ao tislelizumab ou a qualquer um dos excipientes.

As frequências abaixo provêm de dados agregados de 1952 doentes que receberam tislelizumab isoladamente (200 mg a cada 3 semanas) e de 1950 doentes que o receberam com quimioterapia. As reações mais frequentes (20% ou mais) em monoterapia foram anemia (27,7%), aspartato aminotransferase aumentada (24,7%), fadiga (24,6%) e alanina aminotransferase aumentada (22,0%). Com quimioterapia foram neutropenia (71,6%), anemia (67,2%), trombocitopenia (48,7%), náuseas (43,3%), fadiga (40,8%), apetite diminuído (40,1%), alanina aminotransferase aumentada (30,6%), aspartato aminotransferase aumentada (30,3%), erupção cutânea (21,4%) e diarreia (20,3%).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, hipotiroidismo, tosse, náuseas, diarreia, erupção cutânea, prurido, fadiga, pirexia, apetite diminuído, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e bilirrubina sanguínea aumentadas. Com quimioterapia, também: pneumonia, neutropenia, linfopenia, hiperglicemia, hiponatremia, hipocaliemia, artralgia e creatinina sanguínea aumentada.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipertiroidismo, hipertensão, dispneia, pneumonite, estomatite, hepatite, mialgia, fosfatase alcalina sanguínea aumentada e reação relacionada com a perfusão; em monoterapia, também pneumonia, neutropenia, linfopenia, tiroidite, hiperglicemia, hiponatremia, hipocaliemia, artralgia e creatinina sanguínea aumentada; com quimioterapia, também diabetes mellitus, miocardite, pancreatite, colite e artrite.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): insuficiência suprarrenal, hipofisite, uveíte, vitiligo, nefrite e miosite; em monoterapia, também diabetes mellitus, miocardite, pericardite, pancreatite, colite, eritema multiforme e artrite; com quimioterapia, também tiroidite, síndrome de Sjögren e a síndrome de sobreposição de miocardite, miosite e miastenia gravis.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de Guillain-Barré; em monoterapia, também doença celíaca, síndrome de Stevens-Johnson e cistite não infeciosa; com quimioterapia, também linfo-histiocitose hemofagocítica, encefalite, miastenia gravis, pericardite e eritema multiforme.

Desconhecido: necrólise epidérmica tóxica (notificações pós-comercialização, algumas fatais); em monoterapia, também linfo-histiocitose hemofagocítica.

Reações graves relevantes: as reações imunomediadas são a principal preocupação. Em monoterapia, a pneumonite imunomediada ocorreu em 5,1% dos doentes (mais frequentemente no NSCLC, 8,3%, e após radioterapia torácica prévia, 8,4% contra 3,6%), a hepatite em 1,2%, as reações cutâneas em 12,6%, a colite em 0,6%, a miosite ou rabdomiólise em 0,8%, a miocardite em 0,8% e a nefrite em 0,2%. O hipotiroidismo ocorreu em 13,8%, o hipertiroidismo em 5,1%, a tiroidite em 1,1%, a insuficiência suprarrenal em 0,5%, a hipofisite em 0,3% e a diabetes mellitus tipo 1 em 0,6%. As reações relacionadas com a perfusão ocorreram em 3,0%, e foi notificada anafilaxia após a comercialização. As reações que levaram à morte ocorreram em 1,0% dos doentes em monoterapia, principalmente pneumonia (0,61%), e em 1,3% dos que receberam quimioterapia, principalmente pneumonia (0,50%), pneumonite (0,30%), dispneia (0,20%) e miocardite (0,20%). Tal como com outros inibidores dos pontos de controlo, também pode ocorrer insuficiência pancreática exócrina. Nos doentes com 65–74 anos, a segurança não foi diferente da dos doentes mais jovens; os dados a partir dos 75 anos são demasiado limitados.

Não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética. O tislelizumab é um anticorpo monoclonal depurado por catabolismo e não é metabolizado pelo citocromo P450 nem por outras enzimas metabolizadoras de fármacos, pelo que não se espera que a inibição ou a indução destas enzimas por outros medicamentos o afete.

• Corticosteroides sistémicos e outros imunossupressores antes do início: devem ser evitados no início, exceto os corticosteroides em dose baixa (10 mg/dia de prednisona ou equivalente), porque podem interferir com a atividade farmacodinâmica e a eficácia do tislelizumab.
• Corticosteroides depois do início: os corticosteroides sistémicos e outros imunossupressores podem ser utilizados para tratar as reações adversas imunomediadas.
• Corticosteroides com quimioterapia: podem ser utilizados como pré-medicação quando o tislelizumab é associado a quimioterapia, para profilaxia antiemética ou para aliviar as reações relacionadas com a quimioterapia.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O tislelizumab é administrado apenas por perfusão intravenosa; nunca deve ser administrado por injeção intravenosa rápida ou em bólus. Quando uma indicação depende da expressão de PD-L1, o tumor é testado com um teste de diagnóstico in vitro com marcação CE para esse fim; se não existir nenhum disponível, é utilizado outro teste validado.

Dose recomendada

• Monoterapia: 200 mg uma vez a cada 3 semanas, ou 400 mg uma vez a cada 6 semanas.
• Com quimioterapia: 200 mg uma vez a cada 3 semanas, ou 400 mg uma vez a cada 6 semanas. Nos dias em que ambos são administrados, o tislelizumab é administrado primeiro. As doses da quimioterapia e a pré-medicação com corticosteroides seguem o RCM da quimioterapia.
• NSCLC ressecável: tislelizumab neoadjuvante 200 mg a cada 3 semanas com quimioterapia durante 3 ou 4 ciclos (ou até progressão que impeça a cirurgia, ou toxicidade inaceitável), seguido de tislelizumab adjuvante 400 mg a cada 6 semanas em monoterapia durante até 8 ciclos (ou até recorrência, metástase ou toxicidade inaceitável).
• Duração: nos restantes casos, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Intervalo entre doses: a modelação não mostra diferença clinicamente significativa na eficácia ou na segurança entre 200 mg a cada 3 semanas e 400 mg a cada 6 semanas.

Perfusão

• 200 mg: a primeira perfusão decorre durante 60 minutos; se for bem tolerada, as perfusões seguintes decorrem durante 30 minutos.
• 400 mg: a primeira perfusão decorre durante 120 minutos (90 minutos se se seguir a um tratamento com 200 mg a cada 3 semanas). Se for bem tolerada, a segunda decorre durante 60 minutos e, se esta também for bem tolerada, as perfusões seguintes decorrem durante 30 minutos.
• Linha e filtro: a perfusão é administrada através de uma linha com um filtro em linha ou adicional, estéril, apirogénico e de baixa ligação às proteínas, de 0,2 ou 0,22 micrómetros. Nenhum outro medicamento é misturado ou administrado através da mesma linha.
• Diluição: o concentrado é diluído antes da utilização (secção 6.6 do RCM) em solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%).

Ajustes de dose em caso de efeitos indesejáveis

As reduções de dose não são recomendadas, nem em monoterapia nem em associação. Em vez disso, o tislelizumab é suspenso ou descontinuado definitivamente consoante a segurança e a tolerabilidade; a Tabela 1 da secção 4.2 do RCM indica a atuação para cada tipo e grau de reação. Perante uma suspeita de reação imunomediada, confirma-se a causa e exclui-se infeção, suspende-se o tislelizumab e iniciam-se corticosteroides consoante a gravidade. Podem ser considerados outros imunossupressores sistémicos se os corticosteroides não controlarem a reação. Quando a reação melhora para grau 1 ou inferior, os corticosteroides são reduzidos gradualmente ao longo de, pelo menos, 1 mês.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.
• Idosos: sem ajuste de dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são demasiado limitados para uma recomendação posológica.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são demasiado limitados para uma recomendação posológica.

Cartão do doente e reações imunomediadas

Todos os doentes devem receber o cartão do doente que descreve os riscos das reações adversas imunomediadas, e o médico prescritor deve discutir esses riscos com eles. As reações imunomediadas, incluindo casos fatais, podem afetar mais de um sistema de órgãos em simultâneo e podem surgir mesmo após a última dose. A maioria melhorou com a interrupção, corticosteroides e/ou cuidados de suporte. Em doentes com doença autoimune pré-existente, os dados observacionais sugerem um risco mais elevado de reações imunomediadas após inibidores dos pontos de controlo; as exacerbações da doença subjacente foram frequentes, mas na sua maioria ligeiras e controláveis.

Pulmão, fígado e intestino

• Pneumonite: incluindo casos fatais. Os doentes são monitorizados quanto a sintomas, os casos suspeitos fazem exames de imagem e são excluídas causas infeciosas ou relacionadas com a doença.
• Hepatite: incluindo casos fatais. As provas de função hepática são realizadas no início e periodicamente durante o tratamento.
• Colite: frequentemente com diarreia. São excluídas causas infeciosas e relacionadas com a doença.

Reações cutâneas

Ocorrem erupção cutânea e dermatite imunomediadas. Foram notificadas reações adversas cutâneas graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, algumas fatais. Os doentes são monitorizados quanto a um pródromo de febre, sintomas gripais, lesões nas mucosas ou erupção cutânea progressiva. Se se suspeitar de uma reação grave, o tislelizumab é suspenso e o doente é encaminhado para cuidados especializados; se for confirmada, o tislelizumab é descontinuado definitivamente.

Doenças endócrinas

Ocorreram doenças da tiroide, insuficiência suprarrenal, hipofisite e diabetes mellitus tipo 1 (incluindo cetoacidose diabética), e pode ser necessária terapêutica hormonal de substituição a longo prazo.

• Tiroide: a função é verificada no início e periodicamente. O hipotiroidismo pode ser tratado com terapêutica hormonal de substituição sem interromper o tratamento e sem corticosteroides; o hipertiroidismo é tratado sintomaticamente.
• Suprarrenal e hipófise: os doentes são monitorizados quanto a sinais de insuficiência suprarrenal e hipofisite; deve ser considerada a função suprarrenal ou hipofisária e os níveis hormonais. Os corticosteroides e a terapêutica hormonal de substituição são administrados conforme clinicamente indicado.
• Diabetes tipo 1: os doentes são monitorizados quanto a hiperglicemia e é administrada insulina. Na hiperglicemia grave ou cetoacidose (grau 3 ou superior), o tislelizumab é suspenso e pode ser retomado quando for alcançado o controlo metabólico.

Rim e outras reações imunomediadas

• Nefrite com disfunção renal: a creatinina sérica é monitorizada e são excluídas outras causas de disfunção renal.
• Outras reações: foram notificadas miosite, miocardite, artrite, polimialgia reumática, pericardite, cistite não infeciosa, trombocitopenia imune, encefalite, miastenia gravis, síndrome de Sjögren e síndrome de Guillain-Barré.
• Síndrome de sobreposição: foi observada a síndrome de sobreposição de miocardite, miosite e miastenia gravis (duas ou as três doenças em conjunto), algumas fatais. O reconhecimento precoce e a abordagem agressiva são essenciais.

Linfo-histiocitose hemofagocítica

Foi notificada esta síndrome potencialmente fatal (febre, erupção cutânea, gânglios linfáticos aumentados, fígado e/ou baço aumentados e contagens sanguíneas baixas). Os doentes são monitorizados quanto aos seus sinais; se for suspeita, o tislelizumab é interrompido para diagnóstico e tratamento e, se for confirmada, o tislelizumab é descontinuado.

Reações relacionadas com a perfusão

Foram notificadas reações relacionadas com a perfusão graves (de grau 3 ou superior), e foi observada anafilaxia após a comercialização. Os doentes são monitorizados durante a perfusão e as reações são tratadas conforme indicado na Tabela 1 do RCM.

Recetores de transplantes de órgãos sólidos

Foi notificada rejeição de transplantes de órgãos sólidos com inibidores de PD-1, e o tislelizumab pode aumentar o risco. O benefício do tratamento tem de ser ponderado face ao risco de rejeição.

Doentes não estudados nos ensaios clínicos

Os estudos excluíram doentes com: estado de desempenho ECOG 2 ou pior; metástases cerebrais ou leptomeníngeas ativas; doença autoimune ativa ou antecedentes de doença autoimune que possa recidivar; necessidade de corticosteroides sistémicos acima de 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente) ou de outros imunossupressores nos 14 dias anteriores ao tratamento; VIH ativo ou não tratado; portadores não tratados de hepatite B ou hepatite C; antecedentes de doença pulmonar intersticial; uma vacina viva nos 14 dias anteriores ao tratamento; uma infeção que necessitasse de terapêutica sistémica nos 14 dias anteriores ao tratamento; ou antecedentes de hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal. Nestes grupos, o tislelizumab é utilizado com precaução, após ponderar o benefício e o risco para cada indivíduo.

Teste de PD-L1 e rastreabilidade

Deve ser escolhido um método de PD-L1 bem validado para limitar os resultados falsos negativos e falsos positivos. Dado que o tislelizumab é um medicamento biológico, o nome e o número do lote de cada produto administrado devem ser claramente registados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz (métodos com uma taxa de gravidez inferior a 1%) não devem receber tislelizumab, a menos que o seu estado clínico exija tratamento. Devem utilizá-la durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas nem estudos de reprodução em animais. Com base no seu mecanismo, o tislelizumab pode causar danos fetais; em modelos de ratinho, o bloqueio de PD-1/PD-L1 perturbou a tolerância ao feto e aumentou a perda fetal. A IgG4 humana atravessa a placenta. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que o estado da mulher o exija, e as mulheres devem ser informadas do risco potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o tislelizumab passa para o leite. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados clínicos disponíveis sobre os seus efeitos na fertilidade.

Sódio e polissorbato 20

Cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 16 mg de sódio (1,6 mg/ml), o que equivale a 0,8% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g para um adulto. O concentrado é diluído em cloreto de sódio a 0,9%, o que deve ser tido em conta em doentes com uma dieta controlada em sódio. Contém também 0,2 mg/ml de polissorbato 20 (4 mg nos dois frascos para injetáveis de 10 ml de uma única perfusão de 200 mg), que pode causar reações alérgicas; os doentes com alergias conhecidas devem ser tidos em consideração.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O tislelizumab tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga após a perfusão em alguns doentes.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Manter a cadeia de frio ininterrupta desde a expedição até à farmácia hospitalar. Para a conservação após a diluição, ver Prazo de validade. O medicamento é fornecido em frascos para injetáveis de vidro de 10 ml, em embalagens de 1 frasco para injetáveis ou embalagens múltiplas de 2.

3 anos para o frasco para injetáveis fechado. Depois de aberto, o medicamento deve ser diluído e perfundido imediatamente. Tevimbra não contém conservantes: após a preparação da solução para perfusão, foi demonstrada a estabilidade química e física durante a utilização durante 10 dias (240 horas) a 2–8 °C. Isto inclui o armazenamento da solução diluída no frigorífico, o tempo para regressar à temperatura ambiente (25 °C ou inferior) e o tempo para concluir a perfusão no prazo de 4 horas. Do ponto de vista microbiológico, o produto diluído deve ser utilizado imediatamente; se não for, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O tislelizumab é administrado por perfusão intravenosa num hospital ou numa clínica, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. Cada doente tratado recebe o cartão do doente.