Cemiplimab

O cemiplimab é um anticorpo monoclonal totalmente humano da imunoglobulina G4 (IgG4), produzido por tecnologia de ADN recombinante em células do ovário de hamster chinês. Liga-se ao recetor de morte celular programada 1 (PD-1) e bloqueia a sua interação com os ligandos PD-L1 e PD-L2, o que restabelece a atividade das células T contra os tumores.

Mecanismo de ação

• O ponto de controlo PD-1: o PD-1 é um recetor inibidor encontrado principalmente nas células T. Os seus ligandos PD-L1 e PD-L2 são expressos por células apresentadoras de antigénio e também podem ser expressos por células tumorais e outras células do microambiente tumoral. Quando se ligam ao PD-1, a proliferação das células T, a secreção de citocinas e a atividade citotóxica são inibidas.
• Bloqueio: o cemiplimab liga-se ao PD-1 com elevada afinidade e impede a sua ligação ao PD-L1 e ao PD-L2. Isto potencia as respostas das células T, incluindo as respostas antitumorais.
• Efeito pré-clínico: em modelos tumorais de ratinho, o bloqueio do PD-1 com cemiplimab reduziu o crescimento tumoral.
• Efeitos imunomediados: como o travão do sistema imunitário é levantado de forma generalizada, o sistema imunitário também pode atacar tecidos normais, o que explica as reações adversas imunomediadas descritas abaixo.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por via intravenosa, o cemiplimab tem biodisponibilidade completa. Numa análise de população de 1063 doentes, as concentrações médias no estado estacionário com 350 mg a cada 3 semanas situaram-se entre uma concentração mínima de 59 mg/l e um pico no fim da perfusão de 171 mg/l. A exposição no estado estacionário é atingida após cerca de 4 meses e é semelhante com 350 mg a cada 3 semanas e com 3 mg/kg a cada 2 semanas. Em simulações para o carcinoma cutâneo de células escamosas de alto risco, 350 mg a cada 3 semanas durante 12 semanas seguidos de 700 mg a cada 6 semanas deram concentrações entre 52,5 mg/l (mínima) e 233 mg/l (pico), e 350 mg a cada 3 semanas durante 48 semanas deram 66,3 a 154 mg/l.
• Distribuição: principalmente no sistema vascular, com um volume de distribuição no estado estacionário de 5,9 l. A mediana do tempo até à concentração máxima corresponde ao fim da perfusão de 30 minutos.
• Metabolismo: não foram realizados estudos específicos de metabolismo porque o cemiplimab é uma proteína; prevê-se que seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos.
• Eliminação: a depuração é linear com 1–10 mg/kg a cada 2 semanas. A depuração após a primeira dose é de cerca de 0,25 l/dia e diminui cerca de 11% ao longo do tempo, até uma depuração no estado estacionário de 0,22 l/dia, o que não é clinicamente relevante. A semivida dentro do intervalo entre doses no estado estacionário é de cerca de 22 dias.
• Populações especiais: a idade, o sexo, o peso corporal, a raça, o tipo de cancro, o nível de albumina, o compromisso renal e o compromisso hepático ligeiro a moderado não têm um efeito clinicamente significativo na exposição.

O cemiplimab está indicado em adultos para:

• Carcinoma cutâneo de células escamosas (CSCC): em monoterapia no CSCC metastático ou localmente avançado em doentes que não são candidatos a cirurgia curativa ou a radioterapia curativa; e em monoterapia no tratamento adjuvante do CSCC com alto risco de recorrência após cirurgia e radioterapia.
• Carcinoma basocelular (BCC): em monoterapia no BCC localmente avançado ou metastático em doentes que progrediram durante o tratamento com um inibidor da via Hedgehog, ou que são intolerantes a este.
• Cancro do pulmão de não pequenas células (NSCLC), em primeira linha, sem aberrações de EGFR, ALK ou ROS1, em doença localmente avançada não elegível para quimiorradiação definitiva, ou em doença metastática: em monoterapia quando o tumor expressa PD-L1 em, pelo menos, 50% das células tumorais; ou em associação com quimioterapia à base de platina quando o tumor expressa PD-L1 em, pelo menos, 1% das células tumorais.
• Cancro do colo do útero: em monoterapia no cancro do colo do útero recorrente ou metastático com progressão da doença durante ou após quimioterapia à base de platina.

• Hipersensibilidade ao cemiplimab ou a qualquer um dos excipientes.

Podem ocorrer reações adversas imunomediadas; a maioria delas, incluindo as graves, resolveu-se após tratamento médico adequado ou suspensão do cemiplimab. Os dados de segurança da monoterapia provêm de 1281 doentes com tumores sólidos avançados (exposição mediana de 28 semanas). As reações mais frequentes foram fadiga (29,9%), dor musculosquelética (28,3%) e erupção cutânea (21,4%).

• Monoterapia: ocorreram reações imunomediadas em 21% dos doentes (grau 5 em 0,3%, grau 4 em 0,6%, grau 3 em 5,7%, grau 2 em 11,2%) e levaram à descontinuação permanente em 4,6%. As mais frequentes foram hipotiroidismo (6,8%), hipertiroidismo (3,0%), pneumonite imunomediada (2,6%), hepatite (2,4%), colite (2,0%) e reações cutâneas (1,9%). Os acontecimentos adversos foram graves em 32,4% e levaram à descontinuação permanente em 9,4%.
• CSCC adjuvante (205 doentes, exposição mediana de 47,9 semanas): o perfil foi consistente com o da monoterapia no cancro avançado. Ocorreram reações imunomediadas em 22,9%; os acontecimentos adversos foram graves em 17,6% e levaram à descontinuação em 9,8%.
• Com quimioterapia à base de platina (465 doentes com NSCLC): ocorreram reações imunomediadas em 18,9% (grau 5 em 0,3%). Os acontecimentos adversos foram graves em 25,3% e levaram à descontinuação em 5,1%.
• Reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, foram notificadas.

Muito frequentes (≥1/10): infeção das vias respiratórias superiores, anemia, apetite diminuído, tosse, náuseas, diarreia, obstipação, dor abdominal, erupção cutânea, prurido, dor musculosquelética, fadiga. Com quimioterapia à base de platina, também neutropenia, trombocitopenia, neuropatia periférica, hiperglicemia, hipoalbuminemia, dispneia, vómitos, insónia, alopecia, perda de peso e ALT e AST aumentadas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, reação relacionada com a perfusão, hipotiroidismo, hipertiroidismo, cefaleia, neuropatia periférica, hipertensão, dispneia, pneumonite, vómitos, colite, estomatite, hepatite, queratose actínica, nefrite, pirexia, edema, ALT, AST, fosfatase alcalina e creatinina sanguínea aumentadas.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): trombocitopenia imune, síndrome de Sjögren, tiroidite, hipofisite, insuficiência suprarrenal, miocardite, pericardite, gastrite, pancreatite, artrite, miosite, fraqueza muscular, polimialgia reumática, hormona estimulante da tiroide aumentada, transaminases aumentadas, bilirrubina aumentada. Com quimioterapia, diabetes mellitus tipo 1 e gama-glutamiltransferase aumentada.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): diabetes mellitus tipo 1 (pouco frequente com quimioterapia), meningite, encefalite, miastenia gravis, encefalomielite paraneoplásica, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica, ceratite, uveíte, hormona estimulante da tiroide diminuída. Com quimioterapia, vasculite, síndrome de Guillain-Barré, inflamação do sistema nervoso central e meningite (grau 4) também foram raras.

Desconhecido: linfo-histiocitose hemofagocítica e rejeição de transplante de órgão sólido (ambos acontecimentos pós-comercialização), cistite não infeciosa.

Ocorreram reações relacionadas com a perfusão em 7,3% dos doentes em monoterapia (94 de 1281); 0,2% foram de grau 3 ou 4, e náuseas, pirexia e vómitos foram os sintomas frequentes. Nos estudos clínicos, 2,1% dos doentes desenvolveram anticorpos contra o cemiplimab, cerca de 0,3% de forma persistente, sem anticorpos neutralizantes e sem alteração da farmacocinética ou da segurança.

Não foram realizados estudos de interação farmacocinética com o cemiplimab.

• Corticosteroides sistémicos e imunossupressores antes do início: evitá-los, exceto doses fisiológicas de corticosteroide sistémico (10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou menos), porque podem interferir com a atividade e a eficácia do cemiplimab.
• Após o início: os corticosteroides sistémicos e outros imunossupressores podem ser utilizados para tratar reações adversas imunomediadas.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro. Os doentes com NSCLC são avaliados para o tratamento com base na expressão de PD-L1 no tumor, confirmada por um teste validado. O cemiplimab é administrado por via intravenosa durante 30 minutos através de uma linha com um filtro em linha ou adicional estéril, apirogénico e de baixa ligação às proteínas (tamanho dos poros de 0,2 a 5 mícrones). Não se deve administrar nenhum outro medicamento através da mesma linha de perfusão. O concentrado é diluído antes da utilização de acordo com as instruções do RCM.

Dose recomendada

• CSCC localmente avançado ou metastático, NSCLC, BCC, e cancro do colo do útero recorrente ou metastático: 350 mg a cada 3 semanas em perfusão de 30 minutos, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para a associação com quimioterapia à base de platina, consultar o RCM para o esquema de quimioterapia.
• Tratamento adjuvante do CSCC de alto risco: 350 mg a cada 3 semanas durante 12 semanas seguidos de 700 mg a cada 6 semanas, ou 350 mg a cada 3 semanas. O tratamento continua até à recorrência da doença, toxicidade inaceitável ou até 48 semanas no total.

Modificações da dose

Não se recomendam reduções da dose. A administração pode ser adiada ou interrompida consoante a segurança e a tolerabilidade. O RCM enumera as medidas por reação e gravidade; exemplos são:

• Pneumonite: grau 2, suspender e administrar prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente com redução gradual; retomar se melhorar e se mantiver no grau 0–1 após a redução para 10 mg/dia ou menos. Grau 3 ou 4, ou grau 2 recorrente: descontinuar permanentemente (prednisona 2–4 mg/kg/dia ou equivalente com redução gradual).
• Colite: grau 2 ou 3, suspender e administrar prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente com redução gradual; retomar se a colite ou a diarreia melhorar e se mantiver no grau 0–1 após a redução para 10 mg/dia ou menos. Grau 4 ou grau 3 recorrente: descontinuar permanentemente.
• Hepatite: grau 2 com AST ou ALT acima de 3 e até 5 vezes o limite superior do normal, ou bilirrubina total acima de 1,5 e até 3 vezes, suspender e administrar prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente com redução gradual. Consultar o RCM para os outros graus e para as restantes reações.
• Reações relacionadas com a perfusão: interromper ou abrandar a perfusão nas reações ligeiras ou moderadas. Parar a perfusão e descontinuar permanentemente nas reações graves (grau 3) ou potencialmente fatais (grau 4).
• Linfo-histiocitose hemofagocítica: descontinuar se confirmada e iniciar o respetivo tratamento.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose. A exposição é semelhante em todos os grupos etários; os dados são limitados em doentes com 75 anos ou mais em monoterapia.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose. Os dados são limitados no compromisso grave (depuração da creatinina de 15 a 29 ml/min).
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado. O cemiplimab não foi estudado no compromisso grave e não existem dados suficientes para recomendações posológicas.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade deste medicamento biológico, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Reações imunomediadas

Foram observadas reações adversas imunomediadas graves e fatais. Podem envolver qualquer sistema de órgãos, surgir em qualquer momento durante o tratamento e ocorrer mesmo após a suspensão do cemiplimab. Mais do que um sistema do organismo pode ser afetado em simultâneo, por exemplo miosite com miocardite ou miastenia gravis. As mesmas orientações aplicam-se em monoterapia ou com quimioterapia.

Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas. As reações suspeitas são avaliadas para as confirmar e excluir outras causas, incluindo infeção. A abordagem consiste em suspender ou descontinuar permanentemente o cemiplimab consoante a gravidade, terapêutica hormonal de substituição quando clinicamente indicada e corticosteroides.

Os dados observacionais sugerem que o risco de reações imunomediadas com os inibidores dos pontos de controlo imunitários pode ser mais elevado em doentes com doença autoimune pré-existente; as exacerbações da doença subjacente foram frequentes, mas na sua maioria ligeiras e controláveis.

Pulmão, intestino e fígado

• Pneumonite: ocorreu pneumonite imunomediada, incluindo casos fatais. Monitorizar sinais e sintomas, excluir outras causas e realizar exames de imagem conforme indicado.
• Colite: a diarreia ou colite imunomediada é tratada com modificações do tratamento, medicamentos antidiarreicos e corticosteroides.
• Hepatite: ocorreu hepatite imunomediada, incluindo casos fatais. As provas hepáticas são verificadas antes e periodicamente durante o tratamento.

Doenças endócrinas

• Doenças da tiroide (hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroidite) podem ocorrer em qualquer momento. A tiroidite pode apresentar-se com ou sem alterações nos testes da função tiroideia, e o hipotiroidismo pode suceder ao hipertiroidismo. A função tiroideia é monitorizada no início e periodicamente, com terapêutica hormonal de substituição se indicada.
• Hipofisite e insuficiência suprarrenal: monitorizar sinais e sintomas, durante e após o tratamento no caso da insuficiência suprarrenal, e tratar com modificações do tratamento, corticosteroides e terapêutica hormonal de substituição conforme clinicamente indicado.
• Diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética, ocorreu. Monitorizar a hiperglicemia e os sinais de diabetes; tratar com medicamentos anti-hiperglicemiantes orais ou insulina e modificações do tratamento.

Reações cutâneas

Foram notificadas reações cutâneas imunomediadas que exigiram corticosteroides sistémicos, incluindo reações adversas cutâneas graves como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (algumas fatais), e erupção cutânea, eritema multiforme e penfigoide. Os doentes são monitorizados quanto a suspeita de reações cutâneas graves; perante sinais de síndrome de Stevens-Johnson ou de necrólise epidérmica tóxica, são encaminhados para cuidados especializados. Ocorreram casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica fatal e estomatite após uma dose única em doentes que tinham tomado idelalisib anteriormente e tinham tomado recentemente antibióticos contendo sulfonamidas, num ensaio clínico em linfoma não-Hodgkin.

Rim e outras reações imunomediadas

• Nefrite: ocorreu nefrite imunomediada, incluindo um caso fatal. A função renal é monitorizada.
• Outras reações fatais e potencialmente fatais incluem encefalomielite paraneoplásica, meningite, miosite, miocardite e pancreatite. Foi notificada cistite não infeciosa com outros inibidores de PD-1/PD-L1, e doença celíaca e insuficiência pancreática exócrina com outros inibidores dos pontos de controlo imunitários; podem também ocorrer com o cemiplimab.
• Linfo-histiocitose hemofagocítica foi notificada. Os doentes são monitorizados quanto aos seus sinais e sintomas.

Reações relacionadas com a perfusão

O cemiplimab pode causar reações relacionadas com a perfusão graves ou potencialmente fatais. Os doentes são monitorizados e tratados com modificações do tratamento e corticosteroides (ver Administração e posologia).

Recetores de transplantes

Foi notificada rejeição de transplante de órgão sólido após a comercialização em doentes tratados com inibidores de PD-1. O cemiplimab pode aumentar o risco de rejeição nos recetores de transplantes, pelo que o benefício tem de ser ponderado face a esse risco. Foi notificada doença do enxerto contra o hospedeiro com outros inibidores de PD-1/PD-L1 em doentes que tinham feito um transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.

Doentes não estudados

Os doentes com infeções ativas, com imunocompromisso, com antecedentes de doença autoimune, com um estado de desempenho ECOG de 2 ou superior, ou com antecedentes de doença pulmonar intersticial não foram incluídos nos estudos. Na ausência de dados, o cemiplimab deve ser utilizado com precaução nestes doentes após uma avaliação cuidadosa do equilíbrio entre benefícios e riscos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e não foram realizados estudos de reprodução em animais. Os estudos em animais mostram que a inibição da via PD-1/PD-L1 pode levar à rejeição imunomediada do feto em desenvolvimento e à morte fetal. O cemiplimab é um anticorpo IgG4 e pode atravessar a placenta. Não é recomendado durante a gravidez, nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz, a menos que o benefício clínico seja superior ao risco potencial.
• Amamentação: desconhece-se se o cemiplimab é excretado no leite humano, mas os anticorpos são, e não se pode excluir um risco para o lactente amamentado. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados clínicos disponíveis. Um estudo de 3 meses em macacos sexualmente maduros não encontrou efeitos nos parâmetros de fertilidade nem nos órgãos reprodutores masculinos e femininos.

Excipientes

Cada frasco para injetáveis de 7 ml contém 105 mg de L-prolina, que pode ser prejudicial para doentes com hiperprolinemia tipo I ou II, e 14 mg de polissorbato 80, que pode causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O cemiplimab tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Os frascos para injetáveis são enviados e mantidos em condições de cadeia de frio até que a farmácia hospitalar prepare a perfusão.

4 anos para o frasco para injetáveis fechado. Depois de aberto o frasco para injetáveis, o medicamento deve ser diluído e perfundido imediatamente. A solução para perfusão preparada deve ser utilizada imediatamente; se não for, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador. Foi demonstrada a estabilidade química e física durante a utilização até 8 horas à temperatura ambiente (até 25 °C), ou até 10 dias a 2–8 °C, em cada caso desde a preparação da perfusão até ao fim da perfusão.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do cancro. O cemiplimab é administrado por perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.