Toremifeno

O toremifeno é um derivado não esteroide do trifeniletileno. Tal como outros membros desta classe, liga-se aos recetores de estrogénio e, consoante a duração do tratamento, a espécie, o sexo, o órgão-alvo e o parâmetro avaliado, pode produzir efeitos estrogénicos, antiestrogénicos ou ambos. No rato e no ser humano, a sua ação é predominantemente antiestrogénica, ao passo que no ratinho é estrogénica.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor: liga-se especificamente aos recetores de estrogénio em competição com o estradiol e inibe a estimulação da síntese de ADN e da replicação celular induzida pelo estrogénio. Em citosóis de adenocarcinomas da mama humanos, compete com o estradiol pela proteína recetora.
• Efeito antitumoral: no cancro da mama deve-se principalmente ao efeito antiestrogénico. Outros mecanismos (alterações da expressão de oncogenes e da secreção de fatores de crescimento, indução de apoptose, efeitos na cinética do ciclo celular) também podem contribuir, e em alguns cancros experimentais ou a doses elevadas foram observados efeitos antitumorais que não dependem do estrogénio.
• Lípidos: em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama, o tratamento está associado a reduções modestas do colesterol sérico total e das lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
• Metabolito principal: o N-desmetiltoremifeno tem atividade antiestrogénica semelhante, mas atividade antitumoral mais fraca do que o composto original.
• Eletrofisiologia cardíaca: o toremifeno prolonga o intervalo QTc de forma dependente da dose (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: é rapidamente absorvido após administração oral; as concentrações séricas máximas são atingidas em cerca de 3 horas (intervalo 2–5). Os alimentos não alteram a extensão da absorção, mas podem atrasar o pico em 1,5–2 horas, o que não é clinicamente significativo.
• Distribuição: a curva de concentração sérica é biexponencial, com uma semivida de distribuição de cerca de 4 horas (intervalo 2–12) e uma semivida de eliminação de cerca de 5 dias (intervalo 2–10). O toremifeno liga-se em mais de 99,5% às proteínas séricas, principalmente à albumina. A cinética é linear com doses orais diárias de 11–680 mg, e a concentração média no estado estacionário com 60 mg por dia é de 0,9 µg/ml (intervalo 0,6–1,3). Como a eliminação é lenta, o estado estacionário é atingido após 4 a 6 semanas.
• Metabolismo: extenso, principalmente por N-desmetilação mediada pela CYP3A. O principal metabolito sérico, o N-desmetiltoremifeno, tem uma semivida média de 11 dias (intervalo 4–20), atinge concentrações no estado estacionário cerca de duas vezes superiores às do composto original e liga-se em mais de 99,9% às proteínas. Estão presentes três metabolitos menores em concentrações demasiado baixas para terem importância.
• Eliminação: principalmente sob a forma de metabolitos nas fezes, sendo esperada circulação êntero-hepática; cerca de 10% da dose é excretada na urina sob a forma de metabolitos.
• Populações especiais: na insuficiência renal, a cinética não foi alterada de forma significativa. A eliminação do toremifeno e dos seus metabolitos estava diminuída na insuficiência hepática e aumentada em doentes com função hepática ativada (doentes tratados com antiepiléticos). Não existe informação sobre o metabolismo polimórfico, e com 60 mg por dia a eficácia antitumoral clínica não mostra correlação positiva com as concentrações séricas.

• Cancro da mama metastático: tratamento hormonal de primeira linha do cancro da mama metastático hormonodependente em doentes pós-menopáusicas.
• O toremifeno não é recomendado em doentes com tumores com recetores de estrogénio negativos.

• Hipersensibilidade ao toremifeno ou a qualquer um dos excipientes.
• Hiperplasia endometrial pré-existente e insuficiência hepática grave (contraindicações na utilização a longo prazo).
• Prolongamento do QT congénito ou adquirido documentado.
• Alterações eletrolíticas, em particular hipocaliemia não corrigida.
• Bradicardia clinicamente relevante.
• Insuficiência cardíaca clinicamente relevante com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida.
• Antecedentes de arritmias sintomáticas.
• Utilização concomitante com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT (ver Interações medicamentosas).

Os efeitos indesejáveis mais frequentes são afrontamentos, sudação, hemorragia uterina, leucorreia, fadiga, náuseas, erupção cutânea, prurido, tonturas e depressão. São habitualmente ligeiros e devem-se na sua maioria à ação hormonal do toremifeno.

Muito frequentes (≥1/10): afrontamentos, sudação.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): depressão, tonturas, náuseas, vómitos, erupção cutânea, prurido, hemorragia uterina, leucorreia, fadiga, edema.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): perda de apetite, insónia, cefaleia, acontecimentos tromboembólicos (trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia pulmonar), dispneia, obstipação, hipertrofia endometrial, aumento de peso.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): vertigens, aumento das transaminases, pólipos endometriais.

Muito raros (<1/10 000): cancro do endométrio, opacidade transitória da córnea, icterícia, alopecia, hiperplasia endometrial.

Desconhecido: trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipertrigliceridemia, hepatite, esteatose hepática.

Os efeitos graves importantes são o prolongamento do QT dependente da dose; as alterações endometriais (hipertrofia, hiperplasia, pólipos e cancro) causadas pelo efeito estrogénico parcial; a lesão hepática; os acontecimentos tromboembólicos; e a hipercalcemia no início do tratamento em doentes com metástases ósseas.

O toremifeno é metabolizado principalmente pela CYP3A, e as suas interações mais importantes dizem respeito ao prolongamento do QT.

• Medicamentos que prolongam o intervalo QT (contraindicados): não se pode excluir um efeito aditivo no prolongamento do QT, com risco aumentado de arritmias ventriculares, incluindo torsades de pointes. A coadministração está contraindicada com antiarrítmicos da classe IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida), antiarrítmicos da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), neurolépticos (fenotiazinas, pimozida, sertindol, haloperidol, sultoprida), certos antimicrobianos (moxifloxacina, eritromicina intravenosa, pentamidina, antipalúdicos, em particular a halofantrina), certos anti-histamínicos (terfenadina, astemizol, mizolastina) e outros (cisaprida, vincamina intravenosa, bepridilo, difemanilo).
• Diuréticos tiazídicos: os medicamentos que diminuem a excreção renal de cálcio, como os diuréticos tiazídicos, podem aumentar o risco de hipercalcemia.
• Indutores enzimáticos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): podem acelerar o metabolismo do toremifeno e diminuir a sua concentração sérica no estado estacionário. Pode ser necessário duplicar a dose diária.
• Anticoagulantes do tipo varfarina: os antiestrogénios interagem com os anticoagulantes do tipo varfarina, aumentando seriamente o tempo de hemorragia. A utilização concomitante deve ser evitada.
• Inibidores da CYP3A: o metabolismo pode, em teoria, ser inibido pelos antifúngicos imidazólicos (cetoconazol), outros antifúngicos (itraconazol, voriconazol, posaconazol), inibidores da protease (ritonavir, nelfinavir) e macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina). A utilização concomitante deve ser cuidadosamente ponderada.
• Toranja: evitar produtos de toranja, que inibem a CYP3A4 e podem aumentar os níveis de toremifeno. O toremifeno pode ser tomado com ou sem alimentos.

O toremifeno é administrado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Dose recomendada

• 60 mg uma vez por dia.

Populações especiais

• Compromisso renal: não é necessário ajuste da dose.
• Compromisso hepático: utilizar com precaução (ver Farmacocinética).
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante do toremifeno na população pediátrica.

Prolongamento do intervalo QT e segurança cardíaca

• Foi demonstrado que o toremifeno prolonga o intervalo QTc no eletrocardiograma em alguns doentes de forma dependente da dose. Para as situações cardíacas em que está contraindicado, ver Contraindicações. Não deve ser utilizado em associação com outros medicamentos que prolonguem o intervalo QT.
• Num estudo QT paralelo de cinco braços (placebo, moxifloxacina 400 mg e toremifeno 20 mg, 80 mg e 300 mg) em 250 doentes do sexo masculino, o grupo de 80 mg apresentou prolongamentos médios do QTc de 21–26 ms. O efeito no grupo de 20 mg também foi significativo segundo as diretrizes da ICH, com um limite superior de confiança de 10–12 ms, o que sugere fortemente um efeito dependente da dose.
• As mulheres tendem a ter um intervalo QTc basal mais longo do que os homens e podem ser mais sensíveis aos medicamentos que prolongam o QT. Os doentes idosos também podem ser mais suscetíveis.
• Utilizar com precaução em doentes com situações pró-arrítmicas em curso (especialmente doentes idosos), como isquemia aguda do miocárdio ou prolongamento do QT, devido ao risco aumentado de arritmias ventriculares (incluindo torsades de pointes) e de paragem cardíaca.
• Se durante o tratamento surgirem sinais ou sintomas que possam estar associados a arritmia cardíaca, o tratamento deve ser interrompido e deve ser efetuado um ECG. Se o intervalo QTc for superior a 500 ms, o toremifeno não deve ser utilizado.
• Os doentes com insuficiência cardíaca não compensada ou angina de peito grave devem ser cuidadosamente monitorizados. Não estão disponíveis dados sistemáticos de doentes com insuficiência cardíaca.

Efeitos no endométrio

• Deve ser efetuado um exame ginecológico antes do tratamento, procurando atentamente uma anomalia endometrial pré-existente, e repetido pelo menos uma vez por ano.
• Os doentes com risco adicional de cancro do endométrio, por exemplo os que têm hipertensão ou diabetes, um índice de massa corporal superior a 30 ou antecedentes de terapêutica hormonal de substituição, devem ser cuidadosamente monitorizados.

Hemograma e função hepática

• Foram notificadas anemia, leucopenia e trombocitopenia. Devem ser monitorizadas as contagens de glóbulos vermelhos, leucócitos e plaquetas.
• Foi notificada lesão hepática, incluindo elevação das enzimas hepáticas acima de 10 vezes o limite superior do normal, hepatite e icterícia. A maioria dos casos ocorreu durante os primeiros meses de tratamento, e o padrão de lesão foi predominantemente hepatocelular.

Doença tromboembólica

Os doentes com antecedentes de doença tromboembólica grave não devem, em geral, ser tratados com toremifeno.

Hipercalcemia

Pode ocorrer hipercalcemia no início do tratamento em doentes com metástases ósseas, pelo que estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.

Dados limitados

Não estão disponíveis dados sistemáticos de doentes com diabetes lábil nem de doentes com um estado de desempenho gravemente alterado.

Gravidez, aleitamento e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados sobre a utilização do toremifeno em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, e o risco potencial para o ser humano é desconhecido. Não deve ser utilizado durante a gravidez.
• Aleitamento: no rato, as crias ganharam menos peso corporal durante a lactação. Não deve ser utilizado durante a lactação.
• Fertilidade: o toremifeno é recomendado para doentes pós-menopáusicas.

Excipientes

Os comprimidos contêm lactose (28,5 mg por comprimido, sob a forma de mono-hidrato). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeito na condução

O toremifeno não tem influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Fareston não requerem condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PVC verde e folha de alumínio numa caixa de cartão, em embalagens de 30 ou 100 comprimidos; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica. O toremifeno é um comprimido diário tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.