Тореміфен

Тореміфен — нестероїдне похідне трифенілетилену. Як і інші представники цього класу, він зв’язується з рецепторами естрогенів і залежно від тривалості лікування, виду тварин, статі, органа-мішені та кінцевої точки може чинити естрогенну, антиестрогенну або обидві дії. У щурів і в людини його дія переважно антиестрогенна, тоді як у мишей — естрогенна.

Механізм дії

• Зв’язування з рецепторами: специфічно зв’язується з рецепторами естрогенів, конкуруючи з естрадіолом, і пригнічує індуковану естрогенами стимуляцію синтезу ДНК та реплікації клітин. У цитозолі аденокарцином молочної залози людини конкурує з естрадіолом за рецепторний білок.
• Протипухлинна дія: при раку молочної залози зумовлена переважно антиестрогенним ефектом. Ефекту можуть також сприяти інші механізми (зміни експресії онкогенів і секреції факторів росту, індукція апоптозу, вплив на кінетику клітинного циклу), а при деяких експериментальних пухлинах або у високих дозах спостерігали протипухлинну дію, що не залежить від естрогенів.
• Ліпіди: у пацієнток у постменопаузі з раком молочної залози лікування супроводжується помірним зниженням загального холестерину сироватки крові та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).
• Основний метаболіт: N-деметилтореміфен має подібну антиестрогенну активність, але слабшу протипухлинну активність, ніж вихідна сполука.
• Електрофізіологія серця: тореміфен подовжує інтервал QTc дозозалежним чином (див. Особливі застереження).

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидко всмоктується після прийому внутрішньо; максимальні концентрації в сироватці досягаються приблизно через 3 години (діапазон 2–5). Їжа не змінює ступінь всмоктування, але може затримувати пік на 1,5–2 години, що не має клінічного значення.
• Розподіл: крива концентрації в сироватці двоекспоненційна, період напіврозподілу становить близько 4 годин (діапазон 2–12), період напіввиведення — близько 5 діб (діапазон 2–10). Тореміфен більш ніж на 99,5 % зв’язаний з білками сироватки, переважно з альбуміном. Кінетика лінійна при добових пероральних дозах 11–680 мг, а середня рівноважна концентрація при дозі 60 мг на добу становить 0,9 мкг/мл (діапазон 0,6–1,3). Оскільки виведення повільне, рівноважний стан досягається через 4–6 тижнів.
• Метаболізм: інтенсивний, переважно шляхом N-деметилювання за участю CYP3A. Основний метаболіт у сироватці, N-деметилтореміфен, має середній період напіввиведення 11 діб (діапазон 4–20), досягає рівноважних концентрацій, приблизно вдвічі вищих за концентрації вихідної сполуки, і більш ніж на 99,9 % зв’язаний з білками. Три мінорні метаболіти присутні в концентраціях, надто низьких, щоб мати значення.
• Виведення: переважно у вигляді метаболітів з калом, очікується ентерогепатична циркуляція; близько 10 % дози виводиться із сечею у вигляді метаболітів.
• Особливі групи пацієнтів: при порушенні функції нирок кінетика суттєво не змінювалася. Виведення тореміфену та його метаболітів було знижене при порушенні функції печінки та підвищене в пацієнтів з активованою функцією печінки (пацієнти, які отримують протиепілептичні засоби). Даних про поліморфний метаболізм немає, а при дозі 60 мг на добу клінічна протипухлинна ефективність не демонструє позитивної кореляції з концентраціями в сироватці.

• Метастатичний рак молочної залози: гормональна терапія першої лінії гормонозалежного метастатичного раку молочної залози в пацієнток у постменопаузі.
• Тореміфен не рекомендується пацієнткам із пухлинами з негативними рецепторами естрогенів.

• Гіперчутливість до тореміфену або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Гіперплазія ендометрія, що існувала раніше, та тяжка печінкова недостатність (протипоказання при тривалому застосуванні).
• Вроджене або документоване набуте подовження інтервалу QT.
• Порушення електролітного балансу, зокрема некоригована гіпокаліємія.
• Клінічно значуща брадикардія.
• Клінічно значуща серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка.
• Симптоматичні аритмії в анамнезі.
• Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT (див. Лікарські взаємодії).

Найчастіші побічні ефекти — припливи жару, пітливість, маткові кровотечі, лейкорея, втома, нудота, висип, свербіж, запаморочення та депресія. Вони зазвичай слабко виражені й переважно зумовлені гормональною дією тореміфену.

Дуже часті (≥1/10): припливи жару, пітливість.

Часті (≥1/100 до <1/10): депресія, запаморочення, нудота, блювання, висип, свербіж, маткові кровотечі, лейкорея, втома, набряки.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): втрата апетиту, безсоння, головний біль, тромбоемболічні події (тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, тромбоемболія легеневої артерії), задишка, закреп, гіпертрофія ендометрія, збільшення маси тіла.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): вертиго, підвищення рівня трансаміназ, поліпи ендометрія.

Дуже рідкісні (<1/10 000): рак ендометрія, минуще помутніння рогівки, жовтяниця, алопеція, гіперплазія ендометрія.

Частота невідома: тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, гіпертригліцеридемія, гепатит, стеатоз печінки.

Важливими серйозними ефектами є дозозалежне подовження інтервалу QT; зміни ендометрія (гіпертрофія, гіперплазія, поліпи та рак), спричинені частковою естрогенною дією; ушкодження печінки; тромбоемболічні події; та гіперкальціємія на початку лікування в пацієнтів з метастазами в кістки.

Тореміфен метаболізується переважно за участю CYP3A, і найважливіші його взаємодії стосуються подовження інтервалу QT.

• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT (протипоказані): не можна виключити адитивний ефект щодо подовження інтервалу QT з підвищеним ризиком шлуночкових аритмій, включно з тахікардією типу «пірует». Одночасне застосування протипоказане з антиаритмічними препаратами класу IA (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід), антиаритмічними препаратами класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), нейролептиками (фенотіазини, пімозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд), деякими протимікробними засобами (моксифлоксацин, еритроміцин внутрішньовенно, пентамідин, протималярійні засоби, зокрема галофантрин), деякими антигістамінними засобами (терфенадин, астемізол, мізоластин) та іншими (цизаприд, вінкамін внутрішньовенно, бепридил, дифеманіл).
• Тіазидні діуретики: лікарські засоби, що знижують ниркову екскрецію кальцію, як-от тіазидні діуретики, можуть підвищувати ризик гіперкальціємії.
• Індуктори ферментів (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін): можуть прискорювати метаболізм тореміфену та знижувати його рівноважну концентрацію в сироватці. Може знадобитися подвоєння добової дози.
• Антикоагулянти варфаринового типу: антиестрогени взаємодіють з антикоагулянтами варфаринового типу, значно збільшуючи час кровотечі. Одночасного застосування слід уникати.
• Інгібітори CYP3A: метаболізм теоретично може пригнічуватися імідазольними протигрибковими засобами (кетоконазол), іншими протигрибковими засобами (ітраконазол, вориконазол, позаконазол), інгібіторами протеази (ритонавір, нелфінавір) та макролідами (кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин). Одночасне застосування слід ретельно зважити.
• Грейпфрут: слід уникати продуктів із грейпфрута, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати рівні тореміфену. Тореміфен можна приймати з їжею або без неї.

Тореміфен приймають внутрішньо, його можна приймати з їжею або без неї.

Рекомендована доза

• 60 мг один раз на добу.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції печінки: застосовувати з обережністю (див. Фармакокінетика).
• Діти та підлітки: значущого застосування тореміфену в педіатричній популяції немає.

Подовження інтервалу QT і безпека для серця

• Показано, що тореміфен подовжує інтервал QTc на електрокардіограмі в деяких пацієнтів дозозалежним чином. Щодо захворювань серця, при яких він протипоказаний, див. Протипоказання. Його не можна застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT.
• У паралельному дослідженні QT з п’ятьма групами (плацебо, моксифлоксацин 400 мг і тореміфен 20 мг, 80 мг і 300 мг) за участю 250 пацієнтів чоловічої статі в групі 80 мг середнє подовження QTc становило 21–26 мс. Ефект у групі 20 мг також був значущим за рекомендаціями ICH, з верхньою межею довірчого інтервалу 10–12 мс, що переконливо вказує на дозозалежний ефект.
• У жінок вихідний інтервал QTc, як правило, довший, ніж у чоловіків, і вони можуть бути чутливішими до лікарських засобів, що подовжують інтервал QT. Пацієнти літнього віку також можуть бути більш схильними.
• Застосовувати з обережністю в пацієнтів з наявними проаритмічними станами (особливо в пацієнтів літнього віку), як-от гостра ішемія міокарда або подовження інтервалу QT, через підвищений ризик шлуночкових аритмій (включно з тахікардією типу «пірует») та зупинки серця.
• Якщо під час лікування з’являються ознаки або симптоми, які можуть бути пов’язані із серцевою аритмією, лікування слід припинити та виконати ЕКГ. Якщо інтервал QTc перевищує 500 мс, тореміфен не слід застосовувати.
• За пацієнтами з некомпенсованою серцевою недостатністю або тяжкою стенокардією слід уважно спостерігати. Систематичних даних щодо пацієнтів із серцевою недостатністю немає.

Вплив на ендометрій

• Перед лікуванням слід провести гінекологічне обстеження, уважно виявляючи наявні раніше зміни ендометрія, і повторювати його щонайменше раз на рік.
• За пацієнтками з додатковим ризиком раку ендометрія, наприклад з артеріальною гіпертензією або цукровим діабетом, індексом маси тіла понад 30 або гормональною замісною терапією в анамнезі, слід уважно спостерігати.

Показники крові та функція печінки

• Повідомлялося про анемію, лейкопенію та тромбоцитопенію. Необхідно контролювати кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів.
• Повідомлялося про ушкодження печінки, включно з підвищенням активності печінкових ферментів більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми, гепатитом і жовтяницею. Більшість випадків виникла протягом перших місяців лікування, а характер ушкодження був переважно гепатоцелюлярним.

Тромбоемболічна хвороба

Пацієнтів із тяжкою тромбоемболічною хворобою в анамнезі, як правило, не слід лікувати тореміфеном.

Гіперкальціємія

На початку лікування в пацієнтів із метастазами в кістки може виникнути гіперкальціємія, тому за такими пацієнтами слід уважно спостерігати.

Обмежені дані

Систематичних даних щодо пацієнтів із лабільним цукровим діабетом або зі значно зміненим функціональним статусом немає.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: адекватних даних щодо застосування тореміфену у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, потенційний ризик для людини невідомий. Його не слід застосовувати під час вагітності.
• Годування груддю: у щурів потомство набирало менше маси тіла в період лактації. Його не слід застосовувати в період лактації.
• Фертильність: тореміфен рекомендується пацієнткам у постменопаузі.

Допоміжні речовини

Таблетки містять лактозу (28,5 мг на таблетку, у вигляді моногідрату). Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично «не містить натрію».

Вплив на керування транспортними засобами

Тореміфен не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Fareston не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах із зеленого ПВХ та алюмінієвої фольги в картонній коробці, в упаковках по 30 або 100 таблеток; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає відпуску за рецептом лікаря. Тореміфен — таблетка для щоденного прийому вдома, тому за рецептом він постачається пацієнту або клініці, що проводить лікування.