Toremifeen

Toremifeen is een niet-steroïdaal trifenylethyleenderivaat. Zoals andere leden van deze klasse bindt het zich aan oestrogeenreceptoren en kan het, afhankelijk van de duur van de behandeling, de diersoort, het geslacht, het doelorgaan en het eindpunt, oestrogene, anti-oestrogene of beide effecten teweegbrengen. Bij ratten en bij de mens is de werking overwegend anti-oestrogeen, terwijl ze bij muizen oestrogeen is.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: bindt specifiek aan oestrogeenreceptoren in competitie met oestradiol en remt de door oestrogeen geïnduceerde stimulatie van DNA-synthese en celreplicatie. In cytosolen van humane adenocarcinomen van de borst concurreert het met oestradiol om het receptoreiwit.
• Antitumoreffect: bij borstkanker is dit hoofdzakelijk het gevolg van het anti-oestrogene effect. Andere mechanismen (veranderingen in de expressie van oncogenen en de secretie van groeifactoren, inductie van apoptose, effecten op de kinetiek van de celcyclus) kunnen ook bijdragen, en bij sommige experimentele tumoren of bij hoge doses zijn antitumoreffecten gezien die niet van oestrogeen afhankelijk zijn.
• Lipiden: bij postmenopauzale borstkankerpatiënten gaat de behandeling gepaard met geringe verlagingen van het totale serumcholesterol en de lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL).
• Belangrijkste metaboliet: N-demethyltoremifeen heeft een vergelijkbare anti-oestrogene activiteit maar een zwakkere antitumoractiviteit dan de oorspronkelijke stof.
• Cardiale elektrofysiologie: toremifeen verlengt het QTc-interval dosisafhankelijk (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt snel geabsorbeerd na orale toediening; maximale serumconcentraties worden binnen ongeveer 3 uur bereikt (bereik 2–5). Voedsel verandert de mate van absorptie niet, maar kan de piek met 1,5–2 uur vertragen, wat klinisch niet significant is.
• Distributie: de serumconcentratiecurve is biexponentieel, met een distributiehalfwaardetijd van ongeveer 4 uur (bereik 2–12) en een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 5 dagen (bereik 2–10). Toremifeen is voor meer dan 99,5% gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk albumine. De kinetiek is lineair bij orale dagelijkse doses van 11–680 mg, en de gemiddelde steady-stateconcentratie bij 60 mg per dag bedraagt 0,9 µg/ml (bereik 0,6–1,3). Omdat de eliminatie langzaam verloopt, wordt de steady state na 4 tot 6 weken bereikt.
• Metabolisme: uitgebreid, voornamelijk door N-demethylering via CYP3A. De belangrijkste serummetaboliet, N-demethyltoremifeen, heeft een gemiddelde halfwaardetijd van 11 dagen (bereik 4–20), bereikt steady-stateconcentraties die ongeveer tweemaal zo hoog zijn als die van de oorspronkelijke stof en is voor meer dan 99,9% eiwitgebonden. Drie minder belangrijke metabolieten zijn aanwezig in te lage concentraties om van belang te zijn.
• Eliminatie: hoofdzakelijk als metabolieten in de feces, waarbij enterohepatische kringloop wordt verwacht; ongeveer 10% van de dosis wordt als metabolieten in de urine uitgescheiden.
• Speciale populaties: bij verminderde nierfunctie was de kinetiek niet significant veranderd. De eliminatie van toremifeen en zijn metabolieten was verminderd bij verminderde leverfunctie en verhoogd bij patiënten met een geactiveerde leverfunctie (patiënten behandeld met anti-epileptica). Er is geen informatie beschikbaar over polymorf metabolisme, en bij 60 mg per dag vertoont de klinische antitumorwerkzaamheid geen positieve correlatie met de serumconcentraties.

• Gemetastaseerde borstkanker: hormonale eerstelijnsbehandeling van hormoonafhankelijke gemetastaseerde borstkanker bij postmenopauzale patiënten.
• Toremifeen wordt niet aanbevolen voor patiënten met oestrogeenreceptor-negatieve tumoren.

• Overgevoeligheid voor toremifeen of voor een van de hulpstoffen.
• Reeds bestaande endometriumhyperplasie en ernstig leverfalen (contra-indicaties bij langdurig gebruik).
• Aangeboren of gedocumenteerde verworven QT-verlenging.
• Elektrolytstoornissen, in het bijzonder niet-gecorrigeerde hypokaliëmie.
• Klinisch relevante bradycardie.
• Klinisch relevant hartfalen met verminderde linkerventrikelejectiefractie.
• Voorgeschiedenis van symptomatische aritmieën.
• Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie Geneesmiddelinteracties).

De meest voorkomende bijwerkingen zijn opvliegers, transpiratie, uterusbloedingen, leukorroe, vermoeidheid, misselijkheid, huiduitslag, jeuk, duizeligheid en depressie. Ze zijn meestal licht en grotendeels het gevolg van de hormonale werking van toremifeen.

Zeer vaak (≥1/10): opvliegers, transpiratie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): depressie, duizeligheid, misselijkheid, braken, huiduitslag, jeuk, uterusbloedingen, leukorroe, vermoeidheid, oedeem.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): verlies van eetlust, slapeloosheid, hoofdpijn, trombo-embolische voorvallen (diepveneuze trombose, tromboflebitis, longembolie), dyspneu, obstipatie, endometriumhypertrofie, gewichtstoename.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): vertigo, verhoogde transaminasen, endometriumpoliepen.

Zeer zelden (<1/10.000): endometriumkanker, voorbijgaande hoornvliestroebeling, geelzucht, alopecia, endometriumhyperplasie.

Niet bekend: trombocytopenie, anemie, leukopenie, hypertriglyceridemie, hepatitis, leversteatose.

Belangrijke ernstige effecten zijn dosisafhankelijke QT-verlenging; endometriumveranderingen (hypertrofie, hyperplasie, poliepen en kanker) door het gedeeltelijke oestrogene effect; leverbeschadiging; trombo-embolische voorvallen; en hypercalciëmie bij het begin van de behandeling bij patiënten met botmetastasen.

Toremifeen wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A, en de belangrijkste interacties betreffen QT-verlenging.

• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (gecontra-indiceerd): een additief effect op QT-verlenging kan niet worden uitgesloten, met een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën, waaronder torsade de pointes. Gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd met klasse IA-anti-aritmica (kinidine, hydrokinidine, disopyramide), klasse III-anti-aritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), neuroleptica (fenothiazinen, pimozide, sertindol, haloperidol, sultopride), bepaalde antimicrobiële middelen (moxifloxacine, intraveneus erytromycine, pentamidine, middelen tegen malaria, in het bijzonder halofantrine), bepaalde antihistaminica (terfenadine, astemizol, mizolastine) en andere middelen (cisapride, intraveneus vincamine, bepridil, difemanil).
• Thiazidediuretica: geneesmiddelen die de renale calciumuitscheiding verminderen, zoals thiazidediuretica, kunnen het risico op hypercalciëmie verhogen.
• Enzyminductoren (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine): kunnen het metabolisme van toremifeen versnellen en de serumconcentratie bij steady state verlagen. Een verdubbeling van de dagelijkse dosis kan nodig zijn.
• Anticoagulantia van het warfarinetype: anti-oestrogenen interageren met anticoagulantia van het warfarinetype, waardoor de bloedingstijd ernstig wordt verlengd. Gelijktijdig gebruik moet worden vermeden.
• CYP3A-remmers: het metabolisme kan theoretisch worden geremd door imidazool-antimycotica (ketoconazol), andere antimycotica (itraconazol, voriconazol, posaconazol), proteaseremmers (ritonavir, nelfinavir) en macroliden (claritromycine, erytromycine, telitromycine). Gelijktijdig gebruik moet zorgvuldig worden overwogen.
• Grapefruit: vermijd producten met grapefruit, die CYP3A4 remmen en de toremifeenspiegels kunnen verhogen. Toremifeen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Toremifeen wordt via de mond toegediend en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Aanbevolen dosis

• 60 mg eenmaal daags.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig.
• Leverfunctiestoornis: met voorzichtigheid gebruiken (zie Farmacokinetiek).
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik van toremifeen in de pediatrische populatie.

QT-verlenging en cardiale veiligheid

• Van toremifeen is aangetoond dat het bij sommige patiënten het QTc-interval op het elektrocardiogram dosisafhankelijk verlengt. Voor de hartaandoeningen waarbij het gecontra-indiceerd is, zie Contra-indicaties. Het mag niet samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt die het QT-interval verlengen.
• In een parallelle QT-studie met vijf armen (placebo, moxifloxacine 400 mg en toremifeen 20 mg, 80 mg en 300 mg) bij 250 mannelijke patiënten liet de groep met 80 mg gemiddelde QTc-verlengingen van 21–26 ms zien. Het effect in de groep met 20 mg was volgens de ICH-richtlijnen ook significant, met een bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval van 10–12 ms, wat sterk wijst op een dosisafhankelijk effect.
• Vrouwen hebben doorgaans een langer QTc-interval bij aanvang dan mannen en zijn mogelijk gevoeliger voor geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Ook oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn.
• Met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met bestaande proaritmische aandoeningen (vooral oudere patiënten), zoals acute myocardischemie of QT-verlenging, vanwege een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën (waaronder torsade de pointes) en hartstilstand.
• Als tijdens de behandeling tekenen of symptomen optreden die verband kunnen houden met hartritmestoornissen, moet de behandeling worden gestaakt en een ECG worden gemaakt. Als het QTc-interval langer is dan 500 ms, mag toremifeen niet worden gebruikt.
• Patiënten met niet-gecompenseerde hartinsufficiëntie of ernstige angina pectoris moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Er zijn geen systematische gegevens beschikbaar van patiënten met hartfalen.

Effecten op het endometrium

• Voorafgaand aan de behandeling moet een gynaecologisch onderzoek worden uitgevoerd, waarbij zorgvuldig wordt gezocht naar een reeds bestaande endometriumafwijking, en dit moet ten minste eenmaal per jaar worden herhaald.
• Patiënten met een extra risico op endometriumkanker, bijvoorbeeld patiënten met hypertensie of diabetes, een body mass index boven 30 of hormonale substitutietherapie in de voorgeschiedenis, moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

Bloedbeeld en leverfunctie

• Anemie, leukopenie en trombocytopenie zijn gemeld. Het aantal rode bloedcellen, leukocyten en bloedplaatjes moet worden gecontroleerd.
• Leverbeschadiging is gemeld, waaronder verhoging van leverenzymen tot meer dan 10 keer de bovengrens van normaal, hepatitis en geelzucht. De meeste gevallen deden zich voor in de eerste maanden van de behandeling, en het patroon van beschadiging was overwegend hepatocellulair.

Trombo-embolische aandoeningen

Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige trombo-embolische aandoeningen mogen in het algemeen niet met toremifeen worden behandeld.

Hypercalciëmie

Hypercalciëmie kan optreden bij het begin van de behandeling bij patiënten met botmetastasen; deze patiënten moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd.

Beperkte gegevens

Er zijn geen systematische gegevens beschikbaar van patiënten met labiele diabetes of van patiënten met een ernstig veranderde performance status.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van toremifeen bij zwangere vrouwen. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond en het potentiële risico voor de mens is onbekend. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: bij ratten namen de jongen tijdens de lactatie minder in lichaamsgewicht toe. Het mag niet worden gebruikt tijdens de lactatie.
• Vruchtbaarheid: toremifeen wordt aanbevolen voor postmenopauzale patiënten.

Hulpstoffen

De tabletten bevatten lactose (28,5 mg per tablet, als monohydraat). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Effect op de rijvaardigheid

Toremifeen heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Fareston-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in groene blisterverpakkingen van PVC en aluminiumfolie in een kartonnen doos, in verpakkingen van 30 of 100 tabletten; het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

3 jaar.

Alleen op recept (Rx): een geneesmiddel dat onder medisch voorschrift valt. Toremifeen is een dagelijkse tablet die thuis wordt ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.