Toremifene

Il toremifene è un derivato non steroideo del trifeniletilene. Come altri membri di questa classe, si lega ai recettori degli estrogeni e, a seconda della durata del trattamento, della specie, del sesso, dell’organo bersaglio e dell’endpoint, può produrre effetti estrogenici, antiestrogenici o entrambi. Nei ratti e nell’uomo la sua azione è prevalentemente antiestrogenica, mentre nei topi è estrogenica.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore: si lega in modo specifico ai recettori degli estrogeni in competizione con l’estradiolo e inibisce la stimolazione della sintesi del DNA e della replicazione cellulare indotta dagli estrogeni. Nei citosol di adenocarcinomi mammari umani compete con l’estradiolo per la proteina recettoriale.
• Effetto antitumorale: nel carcinoma mammario è dovuto principalmente all’effetto antiestrogenico. Possono contribuire anche altri meccanismi (modifiche dell’espressione degli oncogeni e della secrezione di fattori di crescita, induzione dell’apoptosi, effetti sulla cinetica del ciclo cellulare) e in alcuni tumori sperimentali o a dosi elevate sono stati osservati effetti antitumorali che non dipendono dagli estrogeni.
• Lipidi: nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario, il trattamento è associato a modeste riduzioni del colesterolo sierico totale e delle lipoproteine a bassa densità (LDL).
• Metabolita principale: il N-demetiltoremifene ha un’attività antiestrogenica simile, ma un’attività antitumorale più debole rispetto al composto originale.
• Elettrofisiologia cardiaca: il toremifene prolunga l’intervallo QTc in modo correlato alla dose (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale; le concentrazioni sieriche massime vengono raggiunte entro circa 3 ore (intervallo 2–5). Il cibo non modifica l’entità dell’assorbimento ma può ritardare il picco di 1,5–2 ore, il che non è clinicamente significativo.
• Distribuzione: la curva della concentrazione sierica è biesponenziale, con un’emivita di distribuzione di circa 4 ore (intervallo 2–12) e un’emivita di eliminazione di circa 5 giorni (intervallo 2–10). Il toremifene è legato per oltre il 99,5% alle proteine sieriche, principalmente all’albumina. La cinetica è lineare a dosi orali giornaliere di 11–680 mg e la concentrazione media allo stato stazionario a 60 mg al giorno è di 0,9 µg/ml (intervallo 0,6–1,3). Poiché l’eliminazione è lenta, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4–6 settimane.
• Metabolismo: esteso, principalmente per N-demetilazione mediata dal CYP3A. Il principale metabolita sierico, il N-demetiltoremifene, ha un’emivita media di 11 giorni (intervallo 4–20), raggiunge concentrazioni allo stato stazionario circa doppie rispetto a quelle del composto originale ed è legato per oltre il 99,9% alle proteine. Tre metaboliti minori sono presenti a concentrazioni troppo basse per avere rilevanza.
• Eliminazione: principalmente sotto forma di metaboliti nelle feci, con ricircolo enteroepatico previsto; circa il 10% della dose viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti.
• Popolazioni speciali: nella compromissione della funzione renale la cinetica non era alterata in modo significativo. L’eliminazione del toremifene e dei suoi metaboliti era ridotta nella compromissione della funzione epatica e aumentata nei pazienti con funzione epatica attivata (pazienti trattati con antiepilettici). Non sono disponibili informazioni sul metabolismo polimorfico e, a 60 mg al giorno, l’efficacia antitumorale clinica non mostra correlazione positiva con le concentrazioni sieriche.

• Carcinoma mammario metastatico: trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario metastatico ormono-dipendente nelle pazienti in postmenopausa.
• Il toremifene non è raccomandato per le pazienti con tumori negativi per i recettori degli estrogeni.

• Ipersensibilità al toremifene o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Iperplasia endometriale preesistente e grave insufficienza epatica (controindicazioni nell’uso a lungo termine).
• Prolungamento del QT congenito o acquisito documentato.
• Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipopotassiemia non corretta.
• Bradicardia clinicamente rilevante.
• Insufficienza cardiaca clinicamente rilevante con frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta.
• Anamnesi di aritmie sintomatiche.
• Uso concomitante con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT (vedere Interazioni farmacologiche).

Gli effetti indesiderati più frequenti sono vampate di calore, sudorazione, sanguinamento uterino, leucorrea, affaticamento, nausea, eruzione cutanea, prurito, capogiro e depressione. Di solito sono lievi e dovuti per lo più all’azione ormonale del toremifene.

Molto comuni (≥1/10): vampate di calore, sudorazione.

Comuni (≥1/100, <1/10): depressione, capogiro, nausea, vomito, eruzione cutanea, prurito, sanguinamento uterino, leucorrea, affaticamento, edema.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): perdita dell’appetito, insonnia, cefalea, eventi tromboembolici (trombosi venosa profonda, tromboflebite, embolia polmonare), dispnea, stipsi, ipertrofia endometriale, aumento di peso.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): vertigine, aumento delle transaminasi, polipi endometriali.

Molto rari (<1/10.000): carcinoma dell’endometrio, opacità corneale transitoria, ittero, alopecia, iperplasia endometriale.

Non nota: trombocitopenia, anemia, leucopenia, ipertrigliceridemia, epatite, steatosi epatica.

Gli effetti gravi importanti sono il prolungamento del QT correlato alla dose; le alterazioni endometriali (ipertrofia, iperplasia, polipi e carcinoma) causate dall’effetto estrogenico parziale; il danno epatico; gli eventi tromboembolici; e l’ipercalcemia all’inizio del trattamento nei pazienti con metastasi ossee.

Il toremifene è metabolizzato principalmente dal CYP3A e le sue interazioni più importanti riguardano il prolungamento del QT.

• Medicinali che prolungano l’intervallo QT (controindicati): non si può escludere un effetto additivo sul prolungamento del QT, con un aumentato rischio di aritmie ventricolari, compresa la torsione di punta. La somministrazione concomitante è controindicata con gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide), gli antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), i neurolettici (fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride), alcuni antimicrobici (moxifloxacina, eritromicina per via endovenosa, pentamidina, antimalarici in particolare l’alofantrina), alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina) e altri (cisapride, vincamina per via endovenosa, bepridil, difemanile).
• Diuretici tiazidici: i medicinali che riducono l’escrezione renale di calcio, come i diuretici tiazidici, possono aumentare il rischio di ipercalcemia.
• Induttori enzimatici (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): possono accelerare il metabolismo del toremifene e ridurne la concentrazione sierica allo stato stazionario. Può essere necessario raddoppiare la dose giornaliera.
• Anticoagulanti di tipo warfarin: gli antiestrogeni interagiscono con gli anticoagulanti di tipo warfarin, aumentando in modo grave il tempo di sanguinamento. L’uso concomitante deve essere evitato.
• Inibitori del CYP3A: il metabolismo può essere teoricamente inibito dagli antimicotici imidazolici (ketoconazolo), da altri antimicotici (itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), dagli inibitori della proteasi (ritonavir, nelfinavir) e dai macrolidi (claritromicina, eritromicina, telitromicina). L’uso concomitante deve essere valutato con attenzione.
• Pompelmo: evitare i prodotti a base di pompelmo, che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare i livelli di toremifene. Il toremifene può essere assunto con o senza cibo.

Il toremifene viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Dose raccomandata

• 60 mg una volta al giorno.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: usare con cautela (vedere Farmacocinetica).
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante del toremifene nella popolazione pediatrica.

Prolungamento del QT e sicurezza cardiaca

• È stato dimostrato che il toremifene prolunga l’intervallo QTc all’elettrocardiogramma in alcuni pazienti in modo correlato alla dose. Per le condizioni cardiache in cui è controindicato, vedere Controindicazioni. Non deve essere usato insieme ad altri medicinali che prolungano l’intervallo QT.
• In uno studio QT a gruppi paralleli con cinque bracci (placebo, moxifloxacina 400 mg e toremifene 20 mg, 80 mg e 300 mg) in 250 pazienti di sesso maschile, il gruppo da 80 mg ha mostrato prolungamenti medi del QTc di 21–26 ms. Anche l’effetto nel gruppo da 20 mg è risultato significativo secondo le linee guida ICH, con un limite superiore di confidenza di 10–12 ms, il che suggerisce fortemente un effetto dose-dipendente.
• Le donne tendono ad avere un intervallo QTc basale più lungo rispetto agli uomini e possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QT. Anche i pazienti anziani possono essere più suscettibili.
• Usare con cautela nei pazienti con condizioni proaritmiche in atto (in particolare i pazienti anziani), come ischemia miocardica acuta o prolungamento del QT, a causa di un aumentato rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta) e di arresto cardiaco.
• Se durante il trattamento compaiono segni o sintomi che possono essere associati ad aritmia cardiaca, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguito un ECG. Se l’intervallo QTc è superiore a 500 ms, il toremifene non deve essere usato.
• I pazienti con insufficienza cardiaca non compensata o angina pectoris grave devono essere attentamente monitorati. Non sono disponibili dati sistematici in pazienti con insufficienza cardiaca.

Effetti sull’endometrio

• Prima del trattamento deve essere eseguito un esame ginecologico, ricercando attentamente eventuali anomalie endometriali preesistenti, da ripetere almeno una volta all’anno.
• I pazienti con un rischio aggiuntivo di carcinoma dell’endometrio, ad esempio quelli con ipertensione o diabete, indice di massa corporea superiore a 30 o anamnesi di terapia ormonale sostitutiva, devono essere attentamente monitorati.

Emocromo e funzionalità epatica

• Sono stati segnalati anemia, leucopenia e trombocitopenia. Devono essere monitorati i conteggi dei globuli rossi, dei leucociti e delle piastrine.
• È stato segnalato danno epatico, compreso aumento degli enzimi epatici superiore a 10 volte il limite superiore della norma, epatite e ittero. La maggior parte dei casi si è verificata durante i primi mesi di trattamento e il quadro di danno era prevalentemente epatocellulare.

Malattia tromboembolica

I pazienti con anamnesi di grave malattia tromboembolica generalmente non devono essere trattati con toremifene.

Ipercalcemia

L’ipercalcemia può verificarsi all’inizio del trattamento nei pazienti con metastasi ossee, pertanto questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Dati limitati

Non sono disponibili dati sistematici in pazienti con diabete labile o in pazienti con performance status gravemente alterato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati adeguati sull’uso del toremifene in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Non deve essere usato durante la gravidanza.
• Allattamento: nei ratti, i piccoli hanno aumentato meno di peso corporeo durante l’allattamento. Non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: il toremifene è raccomandato per le pazienti in postmenopausa.

Eccipienti

Le compresse contengono lattosio (28,5 mg per compressa, come monoidrato). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Effetto sulla guida

Il toremifene non influisce sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Fareston non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di PVC verde e foglio di alluminio in una scatola di cartone, in confezioni da 30 o 100 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica. Il toremifene è una compressa giornaliera assunta a domicilio, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.