Toremifen

Toremifen jest niesteroidową pochodną trifenyloetylenu. Podobnie jak inni przedstawiciele tej klasy wiąże się z receptorami estrogenowymi i w zależności od czasu trwania leczenia, gatunku, płci, narządu docelowego i punktu końcowego może wywoływać działanie estrogenowe, antyestrogenowe lub oba rodzaje działania. U szczurów i u ludzi jego działanie jest głównie antyestrogenowe, natomiast u myszy ma ono charakter estrogenowy.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem: wiąże się swoiście z receptorami estrogenowymi, konkurując z estradiolem, i hamuje indukowaną estrogenami stymulację syntezy DNA i replikacji komórek. W cytozolu ludzkich gruczolakoraków piersi konkuruje z estradiolem o białko receptorowe.
• Działanie przeciwnowotworowe: w raku piersi wynika ono głównie z działania antyestrogenowego. Do tego działania mogą się przyczyniać także inne mechanizmy (zmiany ekspresji onkogenów i wydzielania czynników wzrostu, indukcja apoptozy, wpływ na kinetykę cyklu komórkowego), a w niektórych nowotworach doświadczalnych lub przy dużych dawkach obserwowano działanie przeciwnowotworowe niezależne od estrogenów.
• Lipidy: u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczenie wiąże się z niewielkim zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy i lipoprotein o małej gęstości (LDL).
• Główny metabolit: N-demetylotoremifen ma podobne działanie antyestrogenowe, ale słabsze działanie przeciwnowotworowe niż związek macierzysty.
• Elektrofizjologia serca: toremifen wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybko wchłania się po podaniu doustnym; maksymalne stężenia w surowicy osiągane są w ciągu około 3 godzin (zakres 2–5). Pokarm nie zmienia stopnia wchłaniania, ale może opóźnić szczyt o 1,5–2 godziny, co nie ma znaczenia klinicznego.
• Dystrybucja: krzywa stężenia w surowicy ma przebieg dwuwykładniczy, z okresem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym około 4 godzin (zakres 2–12) i okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 5 dni (zakres 2–10). Toremifen wiąże się z białkami surowicy, głównie z albuminami, w ponad 99,5%. Kinetyka jest liniowa przy dobowych dawkach doustnych 11–680 mg, a średnie stężenie w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg na dobę wynosi 0,9 µg/ml (zakres 0,6–1,3). Ponieważ eliminacja jest powolna, stan stacjonarny osiągany jest po 4 do 6 tygodniach.
• Metabolizm: rozległy, głównie na drodze N-demetylacji katalizowanej przez CYP3A. Główny metabolit w surowicy, N-demetylotoremifen, ma średni okres półtrwania 11 dni (zakres 4–20), w stanie stacjonarnym osiąga stężenia około dwukrotnie wyższe niż związek macierzysty i wiąże się z białkami w ponad 99,9%. Trzy metabolity drugorzędne występują w stężeniach zbyt niskich, by miały znaczenie.
• Eliminacja: głównie w postaci metabolitów z kałem, przy spodziewanym krążeniu wątrobowo-jelitowym; około 10% dawki wydalane jest z moczem w postaci metabolitów.
• Szczególne grupy pacjentów: w zaburzeniach czynności nerek kinetyka nie ulegała istotnym zmianom. Eliminacja toremifenu i jego metabolitów była zmniejszona w zaburzeniach czynności wątroby i zwiększona u pacjentów z aktywowaną czynnością wątroby (pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi). Brak informacji na temat polimorficznego metabolizmu, a przy dawce 60 mg na dobę kliniczna skuteczność przeciwnowotworowa nie wykazuje dodatniej korelacji ze stężeniami w surowicy.

• Przerzutowy rak piersi: hormonalne leczenie pierwszego rzutu hormonozależnego przerzutowego raka piersi u kobiet po menopauzie.
• Toremifen nie jest zalecany u pacjentek z nowotworami ujemnymi pod względem receptorów estrogenowych.

• Nadwrażliwość na toremifen lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Wcześniej istniejący rozrost endometrium oraz ciężka niewydolność wątroby (przeciwwskazania w leczeniu długotrwałym).
• Wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT.
• Zaburzenia elektrolitowe, w szczególności nieskorygowana hipokaliemia.
• Klinicznie istotna bradykardia.
• Klinicznie istotna niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.
• Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie.
• Jednoczesne stosowanie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT (patrz Interakcje lekowe).

Najczęstsze działania niepożądane to uderzenia gorąca, pocenie się, krwawienie z macicy, upławy, zmęczenie, nudności, wysypka, świąd, zawroty głowy i depresja. Mają one zazwyczaj łagodny przebieg i w większości wynikają z hormonalnego działania toremifenu.

Bardzo częste (≥1/10): uderzenia gorąca, pocenie się.

Częste (≥1/100 do <1/10): depresja, zawroty głowy, nudności, wymioty, wysypka, świąd, krwawienie z macicy, upławy, zmęczenie, obrzęk.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): utrata apetytu, bezsenność, ból głowy, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zatorowość płucna), duszność, zaparcia, przerost endometrium, zwiększenie masy ciała.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zwiększenie aktywności aminotransferaz, polipy endometrium.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): rak endometrium, przejściowe zmętnienie rogówki, żółtaczka, łysienie, rozrost endometrium.

Częstość nieznana: małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, hipertriglicerydemia, zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby.

Do ważnych ciężkich działań należą zależne od dawki wydłużenie odstępu QT; zmiany w endometrium (przerost, rozrost, polipy i rak) spowodowane częściowym działaniem estrogenowym; uszkodzenie wątroby; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe; oraz hiperkalcemia na początku leczenia u pacjentów z przerzutami do kości.

Toremifen jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a jego najważniejsze interakcje dotyczą wydłużenia odstępu QT.

• Leki wydłużające odstęp QT (przeciwwskazane): nie można wykluczyć addytywnego wpływu na wydłużenie odstępu QT, ze zwiększonym ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes. Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid), lekami przeciwarytmicznymi klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), neuroleptykami (fenotiazyny, pimozyd, sertindol, haloperidol, sultopryd), niektórymi lekami przeciwdrobnoustrojowymi (moksyfloksacyna, erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna, leki przeciwmalaryczne, zwłaszcza halofantryna), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi (terfenadyna, astemizol, mizolastyna) oraz innymi (cyzapryd, winkamina podawana dożylnie, bepridyl, difemanil).
• Diuretyki tiazydowe: leki zmniejszające nerkowe wydalanie wapnia, takie jak diuretyki tiazydowe, mogą zwiększać ryzyko hiperkalcemii.
• Induktory enzymatyczne (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina): mogą przyspieszać metabolizm toremifenu i obniżać jego stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym. Może być konieczne podwojenie dawki dobowej.
• Leki przeciwzakrzepowe typu warfaryny: antyestrogeny wchodzą w interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi typu warfaryny, znacznie wydłużając czas krwawienia. Należy unikać jednoczesnego stosowania.
• Inhibitory CYP3A: metabolizm może teoretycznie być hamowany przez imidazolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol), inne leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, worykonazol, pozakonazol), inhibitory proteazy (rytonawir, nelfinawir) i makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna). Jednoczesne stosowanie należy starannie rozważyć.
• Grejpfrut: należy unikać produktów z grejpfruta, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie toremifenu. Toremifen można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Toremifen podaje się doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Zalecana dawka

• 60 mg raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne.
• Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie (patrz Farmakokinetyka).
• Dzieci i młodzież: nie ma uzasadnionego zastosowania toremifenu w populacji dzieci i młodzieży.

Wydłużenie odstępu QT a bezpieczeństwo serca

• Wykazano, że toremifen wydłuża odstęp QTc w elektrokardiogramie u niektórych pacjentów w sposób zależny od dawki. Informacje o schorzeniach serca, w których jest przeciwwskazany, patrz Przeciwwskazania. Nie wolno go stosować jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT.
• W badaniu QT z pięcioma ramionami równoległymi (placebo, moksyfloksacyna 400 mg oraz toremifen 20 mg, 80 mg i 300 mg) z udziałem 250 pacjentów płci męskiej w grupie 80 mg stwierdzono średnie wydłużenie QTc o 21–26 ms. Działanie w grupie 20 mg również było istotne według wytycznych ICH, z górną granicą przedziału ufności wynoszącą 10–12 ms, co silnie wskazuje na działanie zależne od dawki.
• U kobiet wyjściowy odstęp QTc jest zwykle dłuższy niż u mężczyzn i mogą być one bardziej wrażliwe na leki wydłużające odstęp QT. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być również bardziej podatni.
• Należy zachować ostrożność u pacjentów z utrzymującymi się stanami proarytmicznymi (zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku), takimi jak ostre niedokrwienie mięśnia sercowego lub wydłużenie odstępu QT, z powodu zwiększonego ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym torsade de pointes) i zatrzymania krążenia.
• Jeśli w trakcie leczenia pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe, które mogą wiązać się z zaburzeniami rytmu serca, należy przerwać leczenie i wykonać EKG. Jeśli odstęp QTc przekracza 500 ms, nie należy stosować toremifenu.
• Pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca lub ciężką dławicą piersiową należy ściśle monitorować. Brak systematycznych danych dotyczących pacjentów z niewydolnością serca.

Wpływ na endometrium

• Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie ginekologiczne, zwracając baczną uwagę na istniejące wcześniej nieprawidłowości endometrium, i powtarzać je co najmniej raz w roku.
• Pacjentki z dodatkowym ryzykiem raka endometrium, na przykład z nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą, wskaźnikiem masy ciała powyżej 30 lub hormonalną terapią zastępczą w wywiadzie, należy ściśle monitorować.

Morfologia krwi i czynność wątroby

• Zgłaszano niedokrwistość, leukopenię i małopłytkowość. Należy monitorować liczbę krwinek czerwonych, leukocytów i płytek krwi.
• Zgłaszano uszkodzenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10-krotności górnej granicy normy, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Większość przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia, a obraz uszkodzenia miał głównie charakter hepatocelularny.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

U pacjentów z ciężką chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie nie należy co do zasady stosować leczenia toremifenem.

Hiperkalcemia

Hiperkalcemia może wystąpić na początku leczenia u pacjentów z przerzutami do kości, dlatego pacjentów tych należy ściśle monitorować.

Ograniczone dane

Brak systematycznych danych dotyczących pacjentów z chwiejną cukrzycą lub pacjentów ze znacznie zmienionym stanem sprawności ogólnej.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania toremifenu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy go stosować w czasie ciąży.
• Karmienie piersią: u szczurów potomstwo wolniej przybierało na masie ciała w okresie laktacji. Nie należy go stosować w okresie laktacji.
• Płodność: toremifen jest zalecany u pacjentek po menopauzie.

Substancje pomocnicze

Tabletki zawierają laktozę (28,5 mg na tabletkę, w postaci monohydratu). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, nie powinni przyjmować tych tabletek. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Toremifen nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Fareston nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w zielonych blistrach z PVC i folii aluminiowej, w tekturowym pudełku, w opakowaniach po 30 lub 100 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza. Toremifen jest tabletką przyjmowaną codziennie w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.