Toremifeno

El toremifeno es un derivado no esteroideo del trifeniletileno. Como otros miembros de esta clase, se une a los receptores estrogénicos y, según la duración del tratamiento, la especie, el sexo, el órgano diana y el criterio de valoración, puede producir efectos estrogénicos, antiestrogénicos o ambos. En ratas y en seres humanos su acción es predominantemente antiestrogénica, mientras que en ratones es estrogénica.

Mecanismo de acción

• Unión al receptor: se une de forma específica a los receptores estrogénicos en competencia con el estradiol e inhibe la estimulación de la síntesis de ADN y de la replicación celular inducida por los estrógenos. En citosoles de adenocarcinomas de mama humanos compite con el estradiol por la proteína receptora.
• Efecto antitumoral: en el cáncer de mama se debe principalmente al efecto antiestrogénico. Otros mecanismos (cambios en la expresión de oncogenes y en la secreción de factores de crecimiento, inducción de apoptosis, efectos sobre la cinética del ciclo celular) también pueden contribuir, y en algunos cánceres experimentales o a dosis altas se han observado efectos antitumorales que no dependen de los estrógenos.
• Lípidos: en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama, el tratamiento se asocia con reducciones moderadas del colesterol sérico total y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL).
• Metabolito principal: el N-desmetiltoremifeno tiene una actividad antiestrogénica similar, pero una actividad antitumoral más débil que el compuesto original.
• Electrofisiología cardíaca: el toremifeno prolonga el intervalo QTc de forma relacionada con la dosis (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe rápidamente tras la administración oral; las concentraciones séricas máximas se alcanzan en unas 3 horas (intervalo 2–5). Los alimentos no modifican el grado de absorción, pero pueden retrasar el máximo 1,5–2 horas, lo que no es clínicamente significativo.
• Distribución: la curva de concentración sérica es biexponencial, con una semivida de distribución de unas 4 horas (intervalo 2–12) y una semivida de eliminación de unos 5 días (intervalo 2–10). El toremifeno se une en más del 99,5 % a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina. La cinética es lineal con dosis orales diarias de 11–680 mg, y la concentración media en estado estacionario con 60 mg diarios es de 0,9 µg/ml (intervalo 0,6–1,3). Como la eliminación es lenta, el estado estacionario se alcanza tras 4 a 6 semanas.
• Metabolismo: extenso, principalmente por N-desmetilación mediada por CYP3A. El principal metabolito sérico, el N-desmetiltoremifeno, tiene una semivida media de 11 días (intervalo 4–20), alcanza concentraciones en estado estacionario aproximadamente el doble de las del compuesto original y se une en más del 99,9 % a proteínas. Hay tres metabolitos menores en concentraciones demasiado bajas para tener importancia.
• Eliminación: principalmente en forma de metabolitos en las heces, con circulación enterohepática prevista; alrededor del 10 % de la dosis se excreta en la orina en forma de metabolitos.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia renal la cinética no se alteró de forma significativa. La eliminación del toremifeno y de sus metabolitos disminuyó en la insuficiencia hepática y aumentó en pacientes con función hepática activada (pacientes tratados con antiepilépticos). No se dispone de información sobre el metabolismo polimórfico, y con 60 mg diarios la eficacia antitumoral clínica no muestra correlación positiva con las concentraciones séricas.

• Cáncer de mama metastásico: tratamiento hormonal de primera línea del cáncer de mama metastásico hormonodependiente en pacientes posmenopáusicas.
• No se recomienda el toremifeno en pacientes con tumores con receptores estrogénicos negativos.

• Hipersensibilidad al toremifeno o a alguno de los excipientes.
• Hiperplasia endometrial preexistente e insuficiencia hepática grave (contraindicaciones en el uso a largo plazo).
• Prolongación del QT congénita o adquirida documentada.
• Alteraciones electrolíticas, en particular hipopotasemia no corregida.
• Bradicardia clínicamente relevante.
• Insuficiencia cardíaca clínicamente relevante con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.
• Antecedentes de arritmias sintomáticas.
• Uso concomitante con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT (véase Interacciones farmacológicas).

Los efectos adversos más frecuentes son sofocos, sudoración, hemorragia uterina, leucorrea, fatiga, náuseas, erupción cutánea, prurito, mareo y depresión. Suelen ser leves y se deben en su mayoría a la acción hormonal del toremifeno.

Muy frecuentes (≥1/10): sofocos, sudoración.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): depresión, mareo, náuseas, vómitos, erupción cutánea, prurito, hemorragia uterina, leucorrea, fatiga, edema.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pérdida de apetito, insomnio, cefalea, acontecimientos tromboembólicos (trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia pulmonar), disnea, estreñimiento, hipertrofia endometrial, aumento de peso.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): vértigo, aumento de las transaminasas, pólipos endometriales.

Muy raros (<1/10.000): cáncer de endometrio, opacidad corneal transitoria, ictericia, alopecia, hiperplasia endometrial.

Frecuencia no conocida: trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipertrigliceridemia, hepatitis, esteatosis hepática.

Los efectos graves importantes son la prolongación del QT relacionada con la dosis; los cambios endometriales (hipertrofia, hiperplasia, pólipos y cáncer) causados por el efecto estrogénico parcial; la lesión hepática; los acontecimientos tromboembólicos; y la hipercalcemia al inicio del tratamiento en pacientes con metástasis óseas.

El toremifeno se metaboliza principalmente por CYP3A, y sus interacciones más importantes se refieren a la prolongación del QT.

• Medicamentos que prolongan el intervalo QT (contraindicados): no puede excluirse un efecto aditivo sobre la prolongación del QT, con un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluidas las torsades de pointes. La administración conjunta está contraindicada con antiarrítmicos de clase IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), neurolépticos (fenotiazinas, pimozida, sertindol, haloperidol, sultoprida), ciertos antimicrobianos (moxifloxacino, eritromicina intravenosa, pentamidina, antipalúdicos, en particular halofantrina), ciertos antihistamínicos (terfenadina, astemizol, mizolastina) y otros (cisaprida, vincamina intravenosa, bepridilo, difemanilo).
• Diuréticos tiazídicos: los medicamentos que disminuyen la excreción renal de calcio, como los diuréticos tiazídicos, pueden aumentar el riesgo de hipercalcemia.
• Inductores enzimáticos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): pueden acelerar el metabolismo del toremifeno y reducir su concentración sérica en estado estacionario. Puede ser necesario duplicar la dosis diaria.
• Anticoagulantes de tipo warfarina: los antiestrógenos interaccionan con los anticoagulantes de tipo warfarina y aumentan gravemente el tiempo de hemorragia. Debe evitarse el uso concomitante.
• Inhibidores de CYP3A: en teoría, el metabolismo puede ser inhibido por los antifúngicos imidazólicos (ketoconazol), otros antifúngicos (itraconazol, voriconazol, posaconazol), los inhibidores de la proteasa (ritonavir, nelfinavir) y los macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina). Debe considerarse con cuidado el uso concomitante.
• Pomelo: deben evitarse los productos de pomelo, que inhiben CYP3A4 y pueden aumentar los niveles de toremifeno. El toremifeno puede tomarse con o sin alimentos.

El toremifeno se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Dosis recomendada

• 60 mg una vez al día.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no se necesita ajuste de la dosis.
• Insuficiencia hepática: usar con precaución (véase Farmacocinética).
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante del toremifeno en la población pediátrica.

Prolongación del QT y seguridad cardíaca

• Se ha demostrado que el toremifeno prolonga el intervalo QTc del electrocardiograma en algunos pacientes de forma relacionada con la dosis. Para las afecciones cardíacas en las que está contraindicado, véase Contraindicaciones. No debe utilizarse junto con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT.
• En un estudio QT paralelo de cinco brazos (placebo, moxifloxacino 400 mg y toremifeno 20 mg, 80 mg y 300 mg) en 250 pacientes varones, el grupo de 80 mg mostró prolongaciones medias del QTc de 21–26 ms. El efecto en el grupo de 20 mg también fue significativo según las directrices de la ICH, con un límite superior de confianza de 10–12 ms, lo que sugiere firmemente un efecto dependiente de la dosis.
• Las mujeres tienden a tener un intervalo QTc basal más largo que los hombres y pueden ser más sensibles a los medicamentos que prolongan el QT. Los pacientes de edad avanzada también pueden ser más susceptibles.
• Usar con precaución en pacientes con afecciones proarrítmicas en curso (especialmente pacientes de edad avanzada), como isquemia miocárdica aguda o prolongación del QT, por el mayor riesgo de arritmias ventriculares (incluidas las torsades de pointes) y de paro cardíaco.
• Si durante el tratamiento aparecen signos o síntomas que puedan asociarse con arritmia cardíaca, debe interrumpirse el tratamiento y realizarse un ECG. Si el intervalo QTc es superior a 500 ms, no debe utilizarse el toremifeno.
• Los pacientes con insuficiencia cardíaca no compensada o angina de pecho grave deben ser vigilados estrechamente. No se dispone de datos sistemáticos de pacientes con insuficiencia cardíaca.

Efectos endometriales

• Debe realizarse una exploración ginecológica antes del tratamiento, buscando con atención una anomalía endometrial preexistente, y repetirse al menos una vez al año.
• Los pacientes con un riesgo adicional de cáncer de endometrio, por ejemplo los que tienen hipertensión o diabetes, un índice de masa corporal superior a 30 o antecedentes de terapia hormonal sustitutiva, deben ser vigilados estrechamente.

Hemograma y función hepática

• Se han notificado anemia, leucopenia y trombocitopenia. Deben controlarse los recuentos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
• Se ha notificado lesión hepática, incluidas elevaciones de las enzimas hepáticas por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad, hepatitis e ictericia. La mayoría de los casos se produjeron durante los primeros meses de tratamiento, y el patrón de daño fue predominantemente hepatocelular.

Enfermedad tromboembólica

En general, los pacientes con antecedentes de enfermedad tromboembólica grave no deben ser tratados con toremifeno.

Hipercalcemia

Puede producirse hipercalcemia al inicio del tratamiento en pacientes con metástasis óseas, por lo que estos pacientes deben ser vigilados estrechamente.

Datos limitados

No se dispone de datos sistemáticos de pacientes con diabetes lábil ni de pacientes con un estado funcional gravemente alterado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos adecuados sobre el uso del toremifeno en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, y se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No debe utilizarse durante el embarazo.
• Lactancia: en ratas, las crías ganaron menos peso corporal durante la lactancia. No debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: el toremifeno se recomienda para pacientes posmenopáusicas.

Excipientes

Los comprimidos contienen lactosa (28,5 mg por comprimido, como monohidrato). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente «exento de sodio».

Efectos sobre la conducción

El toremifeno no influye en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los comprimidos de Fareston no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de PVC verde y lámina de aluminio en una caja de cartón, en envases de 30 o 100 comprimidos; es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

3 años.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica. El toremifeno es un comprimido diario que se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.