Торемифен

Торемифен — нестероидное производное трифенилэтилена. Как и другие представители этого класса, он связывается с рецепторами эстрогенов и в зависимости от продолжительности лечения, вида животного, пола, органа-мишени и конечной точки может оказывать эстрогенное, антиэстрогенное или оба вида действия. У крыс и у человека его действие преимущественно антиэстрогенное, тогда как у мышей — эстрогенное.

Механизм действия

• Связывание с рецепторами: специфически связывается с рецепторами эстрогенов, конкурируя с эстрадиолом, и подавляет вызываемую эстрогенами стимуляцию синтеза ДНК и репликации клеток. В цитозоле аденокарцином молочной железы человека конкурирует с эстрадиолом за рецепторный белок.
• Противоопухолевое действие: при раке молочной железы обусловлено главным образом антиэстрогенным эффектом. Вклад в него могут вносить и другие механизмы (изменения экспрессии онкогенов и секреции факторов роста, индукция апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла), а при некоторых экспериментальных опухолях или в высоких дозах наблюдалось противоопухолевое действие, не зависящее от эстрогенов.
• Липиды: у пациенток в постменопаузе с раком молочной железы лечение сопровождается умеренным снижением общего холестерина сыворотки крови и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
• Основной метаболит: N-деметилторемифен обладает сходной антиэстрогенной активностью, но более слабой противоопухолевой активностью, чем исходное соединение.
• Электрофизиология сердца: торемифен удлиняет интервал QTc дозозависимым образом (см. Особые указания).

Фармакокинетика

• Всасывание: быстро всасывается после приёма внутрь; максимальные концентрации в сыворотке достигаются примерно через 3 часа (диапазон 2–5). Пища не влияет на степень всасывания, но может задерживать пик на 1,5–2 часа, что не имеет клинического значения.
• Распределение: кривая концентрации в сыворотке двухэкспоненциальная, период полураспределения составляет около 4 часов (диапазон 2–12), период полувыведения — около 5 суток (диапазон 2–10). Торемифен более чем на 99,5 % связан с белками сыворотки, главным образом с альбумином. Кинетика линейна при суточных пероральных дозах 11–680 мг, а средняя равновесная концентрация при дозе 60 мг в сутки составляет 0,9 мкг/мл (диапазон 0,6–1,3). Поскольку выведение медленное, равновесное состояние достигается через 4–6 недель.
• Метаболизм: интенсивный, главным образом путём N-деметилирования при участии CYP3A. Основной метаболит в сыворотке, N-деметилторемифен, имеет средний период полувыведения 11 суток (диапазон 4–20), достигает равновесных концентраций, примерно вдвое превышающих концентрации исходного соединения, и более чем на 99,9 % связан с белками. Три минорных метаболита присутствуют в концентрациях, слишком низких, чтобы иметь значение.
• Выведение: в основном в виде метаболитов с калом, ожидается энтерогепатическая циркуляция; около 10 % дозы выводится с мочой в виде метаболитов.
• Особые группы пациентов: при нарушении функции почек кинетика существенно не изменялась. Выведение торемифена и его метаболитов было снижено при нарушении функции печени и повышено у пациентов с активированной функцией печени (пациенты, получающие противоэпилептические средства). Данных о полиморфном метаболизме нет, а при дозе 60 мг в сутки клиническая противоопухолевая эффективность не демонстрирует положительной корреляции с концентрациями в сыворотке.

• Метастатический рак молочной железы: гормональная терапия первой линии гормонозависимого метастатического рака молочной железы у пациенток в постменопаузе.
• Торемифен не рекомендуется пациенткам с опухолями с отрицательными рецепторами эстрогенов.

• Гиперчувствительность к торемифену или к любому из вспомогательных веществ.
• Ранее существовавшая гиперплазия эндометрия и тяжёлая печёночная недостаточность (противопоказания при длительном применении).
• Врождённое или документированное приобретённое удлинение интервала QT.
• Электролитные нарушения, в частности некорригированная гипокалиемия.
• Клинически значимая брадикардия.
• Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
• Симптоматические аритмии в анамнезе.
• Одновременное применение с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (см. Лекарственные взаимодействия).

Наиболее частые побочные эффекты — приливы жара, потливость, маточные кровотечения, бели, утомляемость, тошнота, сыпь, кожный зуд, головокружение и депрессия. Они обычно выражены слабо и в основном обусловлены гормональным действием торемифена.

Очень частые (≥1/10): приливы жара, потливость.

Частые (≥1/100 до <1/10): депрессия, головокружение, тошнота, рвота, сыпь, кожный зуд, маточные кровотечения, бели, утомляемость, отёки.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): потеря аппетита, бессонница, головная боль, тромбоэмболические события (тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, тромбоэмболия лёгочной артерии), одышка, запор, гипертрофия эндометрия, увеличение массы тела.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): вертиго, повышение уровня трансаминаз, полипы эндометрия.

Очень редкие (<1/10 000): рак эндометрия, преходящее помутнение роговицы, желтуха, алопеция, гиперплазия эндометрия.

Частота неизвестна: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, гипертриглицеридемия, гепатит, стеатоз печени.

Важными серьёзными эффектами являются дозозависимое удлинение интервала QT; изменения эндометрия (гипертрофия, гиперплазия, полипы и рак), вызванные частичным эстрогенным действием; повреждение печени; тромбоэмболические события; и гиперкальциемия в начале лечения у пациентов с метастазами в кости.

Торемифен метаболизируется главным образом при участии CYP3A, и наиболее важные его взаимодействия связаны с удлинением интервала QT.

• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (противопоказаны): нельзя исключить аддитивный эффект в отношении удлинения интервала QT с повышенным риском желудочковых аритмий, включая тахикардию типа «пируэт». Одновременное применение противопоказано с антиаритмическими препаратами класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), антиаритмическими препаратами класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептиками (фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд), некоторыми противомикробными средствами (моксифлоксацин, эритромицин внутривенно, пентамидин, противомалярийные средства, в частности галофантрин), некоторыми антигистаминными средствами (терфенадин, астемизол, мизоластин) и другими (цизаприд, винкамин внутривенно, бепридил, дифеманил).
• Тиазидные диуретики: лекарственные средства, снижающие почечную экскрецию кальция, такие как тиазидные диуретики, могут повышать риск гиперкальциемии.
• Индукторы ферментов (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин): могут ускорять метаболизм торемифена и снижать его равновесную концентрацию в сыворотке. Может потребоваться удвоение суточной дозы.
• Антикоагулянты варфаринового типа: антиэстрогены взаимодействуют с антикоагулянтами варфаринового типа, значительно увеличивая время кровотечения. Одновременного применения следует избегать.
• Ингибиторы CYP3A: метаболизм теоретически может подавляться имидазольными противогрибковыми средствами (кетоконазол), другими противогрибковыми средствами (итраконазол, вориконазол, позаконазол), ингибиторами протеазы (ритонавир, нелфинавир) и макролидами (кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Одновременное применение следует тщательно взвесить.
• Грейпфрут: следует избегать продуктов из грейпфрута, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать уровни торемифена. Торемифен можно принимать с пищей или без неё.

Торемифен принимают внутрь, его можно принимать с пищей или без неё.

Рекомендуемая доза

• 60 мг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: применять с осторожностью (см. Фармакокинетика).
• Дети и подростки: значимого применения торемифена в педиатрической популяции нет.

Удлинение интервала QT и безопасность для сердца

• Показано, что торемифен удлиняет интервал QTc на электрокардиограмме у некоторых пациентов дозозависимым образом. О заболеваниях сердца, при которых он противопоказан, см. Противопоказания. Его нельзя применять одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.
• В параллельном исследовании QT с пятью группами (плацебо, моксифлоксацин 400 мг и торемифен 20 мг, 80 мг и 300 мг) с участием 250 пациентов мужского пола в группе 80 мг среднее удлинение QTc составило 21–26 мс. Эффект в группе 20 мг также был значимым по рекомендациям ICH, с верхней границей доверительного интервала 10–12 мс, что убедительно указывает на дозозависимый эффект.
• У женщин исходный интервал QTc, как правило, длиннее, чем у мужчин, и они могут быть более чувствительны к лекарственным средствам, удлиняющим интервал QT. Пожилые пациенты также могут быть более восприимчивы.
• Применять с осторожностью у пациентов с имеющимися проаритмическими состояниями (особенно у пожилых пациентов), такими как острая ишемия миокарда или удлинение интервала QT, из-за повышенного риска желудочковых аритмий (включая тахикардию типа «пируэт») и остановки сердца.
• Если во время лечения появляются признаки или симптомы, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, лечение следует прекратить и выполнить ЭКГ. Если интервал QTc превышает 500 мс, торемифен не следует применять.
• Пациентов с некомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжёлой стенокардией следует тщательно наблюдать. Систематических данных о пациентах с сердечной недостаточностью нет.

Влияние на эндометрий

• Перед лечением следует провести гинекологическое обследование, внимательно выявляя ранее существовавшие изменения эндометрия, и повторять его не реже одного раза в год.
• Пациенток с дополнительным риском рака эндометрия, например с артериальной гипертензией или сахарным диабетом, индексом массы тела выше 30 или заместительной гормональной терапией в анамнезе, следует тщательно наблюдать.

Показатели крови и функция печени

• Сообщалось об анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
• Сообщалось о повреждении печени, включая повышение активности печёночных ферментов более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, гепатит и желтуху. Большинство случаев возникло в течение первых месяцев лечения, а характер повреждения был преимущественно гепатоцеллюлярным.

Тромбоэмболическая болезнь

Пациентов с тяжёлой тромбоэмболической болезнью в анамнезе, как правило, не следует лечить торемифеном.

Гиперкальциемия

В начале лечения у пациентов с метастазами в кости может возникнуть гиперкальциемия, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать.

Ограниченные данные

Систематических данных о пациентах с лабильным сахарным диабетом или со значительно изменённым функциональным статусом нет.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных о применении торемифена у беременных женщин нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, потенциальный риск для человека неизвестен. Его не следует применять во время беременности.
• Грудное вскармливание: у крыс потомство набирало меньше массы тела в период лактации. Его не следует применять в период лактации.
• Фертильность: торемифен рекомендуется пациенткам в постменопаузе.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу (28,5 мг на таблетку, в виде моногидрата). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути «не содержит натрия».

Влияние на управление транспортными средствами

Торемифен не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Fareston не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из зелёного ПВХ и алюминиевой фольги в картонной пачке, в упаковках по 30 или 100 таблеток; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу.

3 года.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий отпуску по рецепту врача. Торемифен — таблетка для ежедневного приёма дома, поэтому по рецепту он поставляется пациенту или лечащей клинике.