Toremifen

Toremifen ist ein nichtsteroidales Triphenylethylen-Derivat. Wie andere Vertreter dieser Klasse bindet es an Östrogenrezeptoren und kann je nach Behandlungsdauer, Spezies, Geschlecht, Zielorgan und Endpunkt östrogene, antiöstrogene oder beide Wirkungen hervorrufen. Bei Ratten und beim Menschen ist seine Wirkung überwiegend antiöstrogen, bei Mäusen dagegen östrogen.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung: bindet spezifisch an Östrogenrezeptoren in Konkurrenz zu Östradiol und hemmt die östrogeninduzierte Stimulation der DNA-Synthese und der Zellreplikation. In Zytosolen aus menschlichen Mammaadenokarzinomen konkurriert es mit Östradiol um das Rezeptorprotein.
• Antitumorwirkung: beim Mammakarzinom beruht diese hauptsächlich auf der antiöstrogenen Wirkung. Auch andere Mechanismen (Veränderungen der Onkogenexpression und der Sekretion von Wachstumsfaktoren, Induktion der Apoptose, Auswirkungen auf die Zellzykluskinetik) können dazu beitragen, und bei einigen experimentellen Tumoren oder in hohen Dosen wurden Antitumorwirkungen beobachtet, die nicht von Östrogen abhängen.
• Lipide: bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom geht die Behandlung mit geringen Senkungen des Gesamtcholesterins im Serum und der Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) einher.
• Hauptmetabolit: N-Demethyltoremifen hat eine ähnliche antiöstrogene, aber schwächere Antitumoraktivität als die Ausgangssubstanz.
• Kardiale Elektrophysiologie: Toremifen verlängert das QTc-Intervall dosisabhängig (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb von etwa 3 Stunden erreicht (Bereich 2–5). Nahrung verändert das Ausmaß der Resorption nicht, kann den Spitzenwert aber um 1,5–2 Stunden verzögern, was klinisch nicht signifikant ist.
• Verteilung: Die Serumkonzentrationskurve ist biexponentiell, mit einer Verteilungshalbwertszeit von etwa 4 Stunden (Bereich 2–12) und einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 5 Tagen (Bereich 2–10). Toremifen ist zu mehr als 99,5 % an Serumproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Die Kinetik ist bei oralen Tagesdosen von 11–680 mg linear, und die mittlere Steady-State-Konzentration bei 60 mg täglich beträgt 0,9 µg/ml (Bereich 0,6–1,3). Da die Elimination langsam erfolgt, wird der Steady State nach 4 bis 6 Wochen erreicht.
• Metabolismus: umfangreich, hauptsächlich durch N-Demethylierung, vermittelt durch CYP3A. Der wichtigste Serummetabolit, N-Demethyltoremifen, hat eine mittlere Halbwertszeit von 11 Tagen (Bereich 4–20), erreicht Steady-State-Konzentrationen, die etwa doppelt so hoch sind wie die der Ausgangssubstanz, und ist zu mehr als 99,9 % proteingebunden. Drei Nebenmetaboliten liegen in zu niedrigen Konzentrationen vor, um von Bedeutung zu sein.
• Elimination: hauptsächlich als Metaboliten mit den Fäzes, wobei ein enterohepatischer Kreislauf zu erwarten ist; etwa 10 % der Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Bei eingeschränkter Nierenfunktion war die Kinetik nicht wesentlich verändert. Die Elimination von Toremifen und seinen Metaboliten war bei eingeschränkter Leberfunktion vermindert und bei Patienten mit aktivierter Leberfunktion (mit Antiepileptika behandelte Patienten) erhöht. Zum polymorphen Metabolismus liegen keine Informationen vor, und bei 60 mg täglich besteht keine positive Korrelation zwischen der klinischen Antitumorwirksamkeit und den Serumkonzentrationen.

• Metastasiertes Mammakarzinom: hormonelle Erstlinienbehandlung des hormonabhängigen metastasierten Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen.
• Toremifen wird für Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativen Tumoren nicht empfohlen.

• Überempfindlichkeit gegen Toremifen oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Vorbestehende Endometriumhyperplasie und schwere Leberinsuffizienz (Gegenanzeigen bei Langzeitanwendung).
• Angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung.
• Elektrolytstörungen, insbesondere nicht korrigierte Hypokaliämie.
• Klinisch relevante Bradykardie.
• Klinisch relevante Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion.
• Symptomatische Arrhythmien in der Vorgeschichte.
• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe Wechselwirkungen).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Schwitzen, Uterusblutungen, Weißfluss, Müdigkeit, Übelkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Schwindel und Depression. Sie sind in der Regel leicht ausgeprägt und überwiegend auf die hormonelle Wirkung von Toremifen zurückzuführen.

Sehr häufig (≥1/10): Hitzewallungen, Schwitzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Depression, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Juckreiz, Uterusblutungen, Weißfluss, Müdigkeit, Ödeme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, Lungenembolie), Dyspnoe, Obstipation, Endometriumhypertrophie, Gewichtszunahme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Drehschwindel, erhöhte Transaminasen, Endometriumpolypen.

Sehr selten (<1/10.000): Endometriumkarzinom, vorübergehende Hornhauttrübung, Gelbsucht, Alopezie, Endometriumhyperplasie.

Nicht bekannt: Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Hypertriglyzeridämie, Hepatitis, hepatische Steatose.

Wichtige schwerwiegende Wirkungen sind die dosisabhängige QT-Verlängerung; Veränderungen des Endometriums (Hypertrophie, Hyperplasie, Polypen und Karzinom), verursacht durch die partielle östrogene Wirkung; Leberschädigung; thromboembolische Ereignisse; und eine Hyperkalzämie zu Behandlungsbeginn bei Patienten mit Knochenmetastasen.

Toremifen wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und seine wichtigsten Wechselwirkungen betreffen die QT-Verlängerung.

• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern (kontraindiziert): Ein additiver Effekt auf die QT-Verlängerung kann nicht ausgeschlossen werden, mit erhöhtem Risiko für ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert mit Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Neuroleptika (Phenothiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid), bestimmten antimikrobiellen Mitteln (Moxifloxacin, intravenös verabreichtes Erythromycin, Pentamidin, Malariamittel, insbesondere Halofantrin), bestimmten Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol, Mizolastin) und weiteren Substanzen (Cisaprid, intravenös verabreichtes Vincamin, Bepridil, Diphemanil).
• Thiaziddiuretika: Arzneimittel, die die renale Calciumausscheidung vermindern, wie Thiaziddiuretika, können das Risiko einer Hyperkalzämie erhöhen.
• Enzyminduktoren (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin): können den Metabolismus von Toremifen beschleunigen und seine Steady-State-Serumkonzentration senken. Eine Verdopplung der Tagesdosis kann erforderlich sein.
• Antikoagulanzien vom Warfarin-Typ: Antiöstrogene wechselwirken mit Antikoagulanzien vom Warfarin-Typ und verlängern die Blutungszeit erheblich. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
• CYP3A-Inhibitoren: Der Metabolismus kann theoretisch durch Imidazol-Antimykotika (Ketoconazol), andere Antimykotika (Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol), Proteasehemmer (Ritonavir, Nelfinavir) und Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin) gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung sollte sorgfältig abgewogen werden.
• Grapefruit: Grapefruitprodukte, die CYP3A4 hemmen und die Toremifen-Spiegel erhöhen können, sollten gemieden werden. Toremifen kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Toremifen wird oral angewendet und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Empfohlene Dosis

• 60 mg einmal täglich.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Leberfunktionsstörung: mit Vorsicht anwenden (siehe Pharmakokinetik).
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung von Toremifen in der pädiatrischen Population.

QT-Verlängerung und kardiale Sicherheit

• Für Toremifen wurde gezeigt, dass es das QTc-Intervall im Elektrokardiogramm bei einigen Patienten dosisabhängig verlängert. Zu den Herzerkrankungen, bei denen es kontraindiziert ist, siehe Gegenanzeigen. Es darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern.
• In einer parallelen QT-Studie mit fünf Armen (Placebo, Moxifloxacin 400 mg sowie Toremifen 20 mg, 80 mg und 300 mg) an 250 männlichen Patienten zeigte die 80-mg-Gruppe mittlere QTc-Verlängerungen von 21–26 ms. Auch der Effekt in der 20-mg-Gruppe war nach den ICH-Leitlinien signifikant, mit einer oberen Konfidenzgrenze von 10–12 ms, was stark auf einen dosisabhängigen Effekt hindeutet.
• Frauen haben tendenziell ein längeres QTc-Intervall zu Beginn als Männer und reagieren möglicherweise empfindlicher auf Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern. Auch ältere Patienten können anfälliger sein.
• Mit Vorsicht anwenden bei Patienten mit bestehenden proarrhythmischen Zuständen (insbesondere ältere Patienten), wie akuter Myokardischämie oder QT-Verlängerung, wegen eines erhöhten Risikos für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand.
• Wenn während der Behandlung Anzeichen oder Symptome auftreten, die mit einer Herzrhythmusstörung in Zusammenhang stehen können, sollte die Behandlung abgebrochen und ein EKG durchgeführt werden. Liegt das QTc-Intervall über 500 ms, sollte Toremifen nicht angewendet werden.
• Patienten mit nicht kompensierter Herzinsuffizienz oder schwerer Angina pectoris sollten engmaschig überwacht werden. Von Patienten mit Herzinsuffizienz liegen keine systematischen Daten vor.

Wirkungen auf das Endometrium

• Vor der Behandlung sollte eine gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, bei der gezielt auf eine bereits bestehende Endometriumveränderung geachtet wird; sie sollte mindestens einmal jährlich wiederholt werden.
• Patientinnen mit zusätzlichem Risiko für ein Endometriumkarzinom, zum Beispiel mit Hypertonie oder Diabetes, einem Body-Mass-Index über 30 oder einer Hormonersatztherapie in der Vorgeschichte, sollten engmaschig überwacht werden.

Blutbild und Leberfunktion

• Über Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie wurde berichtet. Die Zahl der roten Blutkörperchen, Leukozyten und Blutplättchen sollte überwacht werden.
• Über Leberschädigungen wurde berichtet, darunter ein Anstieg der Leberenzyme auf mehr als das 10-Fache der oberen Normgrenze, Hepatitis und Gelbsucht. Die meisten Fälle traten in den ersten Behandlungsmonaten auf, und das Schädigungsmuster war überwiegend hepatozellulär.

Thromboembolische Erkrankungen

Patienten mit schwerer thromboembolischer Erkrankung in der Vorgeschichte sollten in der Regel nicht mit Toremifen behandelt werden.

Hyperkalzämie

Zu Beginn der Behandlung kann bei Patienten mit Knochenmetastasen eine Hyperkalzämie auftreten; diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden.

Begrenzte Datenlage

Von Patienten mit labilem Diabetes oder mit stark verändertem Performance-Status liegen keine systematischen Daten vor.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Toremifen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, und das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Es sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Stillzeit: Bei Ratten nahmen die Nachkommen während der Laktation weniger an Körpergewicht zu. Es sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Toremifen wird für postmenopausale Patientinnen empfohlen.

Sonstige Bestandteile

Die Tabletten enthalten Lactose (28,5 mg pro Tablette, als Monohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Toremifen hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen.

Fareston-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in grünen Blisterpackungen aus PVC und Aluminiumfolie in einem Umkarton geliefert, in Packungen mit 30 oder 100 Tabletten; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): ein Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt. Toremifen ist eine Tablette, die täglich zu Hause eingenommen wird; es wird daher auf Verschreibung an die Patientin oder den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.