Torémifène

Le torémifène est un dérivé non stéroïdien du triphényléthylène. Comme les autres membres de cette classe, il se lie aux récepteurs aux estrogènes et, selon la durée du traitement, l’espèce, le sexe, l’organe cible et le critère d’évaluation, peut produire des effets estrogéniques, anti-estrogéniques ou les deux. Chez le rat et chez l’être humain, son action est principalement anti-estrogénique, alors que chez la souris elle est estrogénique.

Mécanisme d’action

• Liaison au récepteur : se lie spécifiquement aux récepteurs aux estrogènes en compétition avec l’estradiol et inhibe la stimulation de la synthèse de l’ADN et de la réplication cellulaire induite par les estrogènes. Dans les cytosols d’adénocarcinomes mammaires humains, il entre en compétition avec l’estradiol pour la protéine réceptrice.
• Effet antitumoral : dans le cancer du sein, il est principalement dû à l’effet anti-estrogénique. D’autres mécanismes (modifications de l’expression des oncogènes et de la sécrétion de facteurs de croissance, induction de l’apoptose, effets sur la cinétique du cycle cellulaire) peuvent également y contribuer, et dans certains cancers expérimentaux ou à fortes doses, des effets antitumoraux indépendants des estrogènes ont été observés.
• Lipides : chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein, le traitement est associé à de modestes réductions du cholestérol sérique total et des lipoprotéines de basse densité (LDL).
• Métabolite principal : le N-déméthyltorémifène a une activité anti-estrogénique similaire, mais une activité antitumorale plus faible que le composé parent.
• Électrophysiologie cardiaque : le torémifène allonge l’intervalle QTc de façon dose-dépendante (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : rapidement absorbé après administration orale ; les concentrations sériques maximales sont atteintes en 3 heures environ (intervalle 2–5). Les aliments ne modifient pas l’importance de l’absorption mais peuvent retarder le pic de 1,5–2 heures, ce qui n’est pas cliniquement significatif.
• Distribution : la courbe de concentration sérique est biexponentielle, avec une demi-vie de distribution d’environ 4 heures (intervalle 2–12) et une demi-vie d’élimination d’environ 5 jours (intervalle 2–10). Le torémifène est lié à plus de 99,5 % aux protéines sériques, principalement à l’albumine. La cinétique est linéaire pour des doses orales quotidiennes de 11–680 mg, et la concentration moyenne à l’état d’équilibre à 60 mg par jour est de 0,9 µg/ml (intervalle 0,6–1,3). L’élimination étant lente, l’état d’équilibre est atteint après 4 à 6 semaines.
• Métabolisme : important, principalement par N-déméthylation médiée par le CYP3A. Le principal métabolite sérique, le N-déméthyltorémifène, a une demi-vie moyenne de 11 jours (intervalle 4–20), atteint à l’état d’équilibre des concentrations environ deux fois supérieures à celles du composé parent et est lié à plus de 99,9 % aux protéines. Trois métabolites mineurs sont présents à des concentrations trop faibles pour avoir de l’importance.
• Élimination : principalement sous forme de métabolites dans les fèces, avec un cycle entéro-hépatique attendu ; environ 10 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme de métabolites.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance rénale, la cinétique n’a pas été modifiée de façon significative. L’élimination du torémifène et de ses métabolites était diminuée en cas d’insuffisance hépatique et augmentée chez les patients à fonction hépatique activée (patients traités par des antiépileptiques). Aucune information n’est disponible sur le métabolisme polymorphe, et à 60 mg par jour, l’efficacité antitumorale clinique ne montre pas de corrélation positive avec les concentrations sériques.

• Cancer du sein métastatique : traitement hormonal de première intention du cancer du sein métastatique hormonodépendant chez les patientes ménopausées.
• Le torémifène n’est pas recommandé chez les patientes dont les tumeurs sont négatives pour les récepteurs aux estrogènes.

• Hypersensibilité au torémifène ou à l’un des excipients.
• Hyperplasie endométriale préexistante et insuffisance hépatique sévère (contre-indications en cas d’utilisation à long terme).
• Allongement du QT congénital ou acquis documenté.
• Troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie non corrigée.
• Bradycardie cliniquement significative.
• Insuffisance cardiaque cliniquement significative avec fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite.
• Antécédents d’arythmies symptomatiques.
• Utilisation concomitante avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT (voir Interactions médicamenteuses).

Les effets indésirables les plus fréquents sont les bouffées de chaleur, la transpiration, les saignements utérins, les leucorrhées, la fatigue, les nausées, l’éruption cutanée, le prurit, les sensations vertigineuses et la dépression. Ils sont généralement légers et dus pour la plupart à l’action hormonale du torémifène.

Très fréquents (≥1/10) : bouffées de chaleur, transpiration.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : dépression, sensations vertigineuses, nausées, vomissements, éruption cutanée, prurit, saignements utérins, leucorrhées, fatigue, œdème.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : perte d’appétit, insomnie, céphalées, événements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde, thrombophlébite, embolie pulmonaire), dyspnée, constipation, hypertrophie de l’endomètre, prise de poids.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : vertiges, augmentation des transaminases, polypes de l’endomètre.

Très rares (<1/10 000) : cancer de l’endomètre, opacité cornéenne transitoire, ictère, alopécie, hyperplasie de l’endomètre.

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie, anémie, leucopénie, hypertriglycéridémie, hépatite, stéatose hépatique.

Les effets graves importants sont l’allongement du QT dose-dépendant ; les modifications de l’endomètre (hypertrophie, hyperplasie, polypes et cancer) dues à l’effet estrogénique partiel ; l’atteinte hépatique ; les événements thromboemboliques ; et l’hypercalcémie au début du traitement chez les patients ayant des métastases osseuses.

Le torémifène est métabolisé principalement par le CYP3A, et ses interactions les plus importantes concernent l’allongement du QT.

• Médicaments qui allongent l’intervalle QT (contre-indiqués) : un effet additif sur l’allongement du QT ne peut être exclu, avec un risque accru d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. L’administration concomitante est contre-indiquée avec les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), les neuroleptiques (phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride), certains antimicrobiens (moxifloxacine, érythromycine intraveineuse, pentamidine, antipaludiques, en particulier l’halofantrine), certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine) et d’autres (cisapride, vincamine intraveineuse, bépridil, diphémanil).
• Diurétiques thiazidiques : les médicaments qui diminuent l’excrétion rénale du calcium, tels que les diurétiques thiazidiques, peuvent augmenter le risque d’hypercalcémie.
• Inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) : peuvent accélérer le métabolisme du torémifène et diminuer sa concentration sérique à l’état d’équilibre. Un doublement de la dose quotidienne peut être nécessaire.
• Anticoagulants de type warfarine : les anti-estrogènes interagissent avec les anticoagulants de type warfarine en augmentant fortement le temps de saignement. L’utilisation concomitante doit être évitée.
• Inhibiteurs du CYP3A : le métabolisme peut en théorie être inhibé par les antifongiques imidazolés (kétoconazole), d’autres antifongiques (itraconazole, voriconazole, posaconazole), les inhibiteurs de protéase (ritonavir, nelfinavir) et les macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine). L’utilisation concomitante doit être envisagée avec précaution.
• Pamplemousse : éviter les produits à base de pamplemousse, qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations de torémifène. Le torémifène peut être pris avec ou sans nourriture.

Le torémifène est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture.

Dose recommandée

• 60 mg une fois par jour.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
• Insuffisance hépatique : utiliser avec prudence (voir Pharmacocinétique).
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée du torémifène dans la population pédiatrique.

Allongement de l’intervalle QT et sécurité cardiaque

• Il a été démontré que le torémifène allonge l’intervalle QTc à l’électrocardiogramme chez certains patients de façon dose-dépendante. Pour les affections cardiaques dans lesquelles il est contre-indiqué, voir Contre-indications. Il ne doit pas être utilisé avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT.
• Dans une étude QT parallèle à cinq bras (placebo, moxifloxacine 400 mg, et torémifène 20 mg, 80 mg et 300 mg) chez 250 patients de sexe masculin, le groupe 80 mg a présenté des allongements moyens du QTc de 21–26 ms. L’effet dans le groupe 20 mg était également significatif selon les lignes directrices de l’ICH, avec une limite supérieure de confiance de 10–12 ms, ce qui suggère fortement un effet dose-dépendant.
• Les femmes ont tendance à avoir un intervalle QTc de base plus long que les hommes et peuvent être plus sensibles aux médicaments qui allongent le QT. Les patients âgés peuvent également être plus sensibles.
• À utiliser avec prudence chez les patients présentant des états proarythmiques en cours (en particulier les patients âgés), tels qu’une ischémie myocardique aiguë ou un allongement du QT, en raison d’un risque accru d’arythmies ventriculaires (y compris de torsades de pointes) et d’arrêt cardiaque.
• Si des signes ou symptômes pouvant être associés à une arythmie cardiaque surviennent pendant le traitement, le traitement doit être arrêté et un ECG réalisé. Si l’intervalle QTc est supérieur à 500 ms, le torémifène ne doit pas être utilisé.
• Les patients présentant une insuffisance cardiaque non compensée ou une angine de poitrine sévère doivent être étroitement surveillés. Aucune donnée systématique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.

Effets sur l’endomètre

• Un examen gynécologique doit être réalisé avant le traitement, en recherchant attentivement une anomalie endométriale préexistante, et répété au moins une fois par an.
• Les patientes présentant un risque supplémentaire de cancer de l’endomètre, par exemple celles souffrant d’hypertension ou de diabète, d’un indice de masse corporelle supérieur à 30 ou d’antécédents de traitement hormonal substitutif, doivent être étroitement surveillées.

Numération sanguine et fonction hépatique

• Des cas d’anémie, de leucopénie et de thrombocytopénie ont été rapportés. Les numérations des globules rouges, des leucocytes et des plaquettes doivent être surveillées.
• Des atteintes hépatiques ont été rapportées, notamment une élévation des enzymes hépatiques supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale, des hépatites et des ictères. La plupart des cas sont survenus au cours des premiers mois de traitement, et le type d’atteinte était principalement hépatocellulaire.

Maladie thromboembolique

Les patients ayant des antécédents de maladie thromboembolique sévère ne doivent généralement pas être traités par le torémifène.

Hypercalcémie

Une hypercalcémie peut survenir au début du traitement chez les patients présentant des métastases osseuses ; ces patients doivent donc être étroitement surveillés.

Données limitées

Aucune donnée systématique n’est disponible chez les patients atteints de diabète instable ni chez les patients dont l’indice de performance est fortement altéré.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du torémifène chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, et le risque potentiel pour l’être humain est inconnu. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• Allaitement : chez le rat, les petits ont pris moins de poids corporel pendant l’allaitement. Il ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : le torémifène est recommandé chez les patientes ménopausées.

Excipients

Les comprimés contiennent du lactose (28,5 mg par comprimé, sous forme de monohydrate). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite

Le torémifène n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Fareston ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes en PVC vert et feuille d’aluminium, dans une boîte en carton, en boîtes de 30 ou 100 comprimés ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale. Le torémifène est un comprimé quotidien pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui assure le traitement, sur ordonnance.