Topotecano

O topotecano é um derivado semissintético da camptotecina, um alcaloide vegetal, e inibe a enzima nuclear topoisomerase I. Em solução sofre uma abertura reversível, dependente do pH, do seu anel de lactona; a forma lactona é a farmacologicamente ativa, e o carboxilato de anel aberto é inativo.

Mecanismo de ação

• Inibição da topoisomerase I: a enzima alivia a tensão de torção que se acumula à frente da forquilha de replicação em movimento, criando quebras reversíveis de cadeia simples no ADN. O topotecano estabiliza o complexo covalente da enzima com a cadeia de ADN cortada, de modo que a cadeia não pode ser religada.
• Lesão do ADN: os complexos estabilizados causam quebras de cadeia simples do ADN associadas a proteínas. Quando a forquilha de replicação os encontra, a replicação para e formam-se quebras de cadeia dupla letais, que as células de mamífero não conseguem reparar eficazmente, conduzindo à apoptose. O efeito é maior durante a fase S.
• Ligação: pensa-se que o topotecano imita um par de bases do ADN e se liga no local de clivagem, atuando como inibidor não competitivo do complexo enzima-ADN.

Farmacocinética

• Distribuição: após perfusões de 30 minutos de 0,5–1,5 mg/m² por dia durante cinco dias, a depuração plasmática foi elevada (62 l/h, cerca de dois terços do fluxo sanguíneo hepático) e o volume de distribuição grande (cerca de 132 l), com uma semivida curta de 2–3 horas. A farmacocinética não se alterou ao longo dos cinco dias, a exposição aumentou aproximadamente em proporção com a dose e houve pouca ou nenhuma acumulação. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma é bastante uniforme.
• Metabolismo: a principal via de depuração é a hidrólise do anel de lactona a carboxilato de anel aberto. O metabolismo representa menos de 10% da eliminação; na urina foram encontrados um metabolito N-desmetilado com atividade semelhante ou inferior e O-glucuronidos. In vitro, o topotecano não inibiu as principais enzimas do citocromo P450 humano nem a xantina oxidase.
• Eliminação: 71–76% de uma dose intravenosa foi recuperada após cinco doses diárias. Cerca de 51% apareceu na urina como topotecano total e 3% como N-desmetil topotecano; a eliminação fecal de topotecano total foi de 18% e a do metabolito N-desmetilado de 1,7%.
• Populações especiais: no compromisso hepático (bilirrubina sérica 1,5–10 mg/dl), a depuração plasmática diminuiu para cerca de 67% do controlo e a semivida aumentou cerca de 30%. No compromisso renal com depuração da creatinina de 41–60 ml/min, a depuração diminuiu para cerca de 67% do controlo; no compromisso renal moderado diminuiu para 34% do controlo e a semivida média aumentou de 1,9 para 4,9 horas. A idade, o peso e a ascite não tiveram efeito significativo na depuração. As crianças, os adolescentes e os adultos jovens não mostraram diferenças aparentes, mas os dados são limitados.
• Cápsulas: as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Os dados farmacocinéticos orais constam do RCM das cápsulas (secção 5.2).

Pó para concentrado para solução para perfusão

• Cancro do ovário (monoterapia): doentes com carcinoma do ovário metastático após falência da terapêutica de primeira linha ou subsequente.
• Cancro do pulmão de pequenas células (monoterapia): doentes com CPPC recidivante nos quais o novo tratamento com o regime de primeira linha não é considerado adequado.
• Cancro do colo do útero (com cisplatina): doentes com carcinoma do colo do útero recorrente após radioterapia e doentes com doença em estádio IVB. As doentes que já fizeram cisplatina necessitam de um intervalo sem tratamento prolongado para justificar a associação.

Cápsulas duras

• Cancro do pulmão de pequenas células (monoterapia): doentes adultos com CPPC recidivante nos quais o novo tratamento com o regime de primeira linha não é considerado adequado.

Outro medicamento com topotecano autorizado na UE, um concentrado para solução para perfusão, tem as mesmas indicações da perfusão.

As mesmas contraindicações aplicam-se à perfusão e às cápsulas.

• Hipersensibilidade grave ao topotecano ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.
• Depressão grave da medula óssea antes do primeiro ciclo, evidenciada por neutrófilos basais inferiores a 1,5 × 10⁹/l e/ou plaquetas inferiores a 100 × 10⁹/l.

Em estudos de determinação da dose com 523 doentes com cancro do ovário recidivante e 631 com cancro do pulmão de pequenas células recidivante, a toxicidade limitante da dose da monoterapia com topotecano foi hematológica; foi previsível e reversível, sem sinais de toxicidade hematológica ou de outro tipo cumulativa. Com a cisplatina no cancro do colo do útero, o perfil é consistente com o da monoterapia; a toxicidade sanguínea global é inferior à do topotecano isolado mas superior à da cisplatina isolada, e as reações adicionais são as da cisplatina (ver o respetivo RCM). As listas seguintes referem-se à perfusão.

Muito frequentes (≥1/10): infeção; neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; anorexia (que pode ser grave); náuseas, vómitos e diarreia (todos podendo ser graves), obstipação, dor abdominal, mucosite; alopecia; pirexia, astenia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis; pancitopenia; reação de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea; hiperbilirrubinemia; prurido; mal-estar.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reação anafilática, angioedema, urticária; doença pulmonar intersticial (alguns casos fatais).

Muito raros (<1/10 000): extravasamento (as reações foram ligeiras e geralmente não necessitaram de tratamento específico).

Desconhecido: hemorragia grave associada a trombocitopenia; perfuração gastrointestinal; inflamação das mucosas.

Foram notificadas mortes por sépsis, e a colite neutropénica, incluindo casos fatais, pode complicar a neutropenia induzida pelo topotecano.

Cápsulas: o RCM das cápsulas descreve reações semelhantes, com algumas diferenças de frequência. A obstipação, a dor abdominal e a mucosite são frequentes e não muito frequentes, a dispepsia também é referida como frequente, a astenia, a pirexia e o mal-estar são frequentes e a fadiga é muito frequente. Em 682 doentes com cancro do pulmão recidivante que receberam 2536 ciclos de topotecano oral, ocorreu neutropenia de grau 4 em 32% dos doentes (13% dos ciclos), trombocitopenia de grau 4 em 6% e anemia moderada a grave (hemoglobina inferior a 8,0 g/dl) em 25%; ocorreu morte relacionada com sépsis em 1%. As reações não hematológicas mais frequentes, qualquer que fosse a causa, foram náuseas (37%), diarreia (29%), fadiga (26%), vómitos (24%), alopecia (21%) e anorexia (18%). A diarreia relacionada com o medicamento ocorreu em 22% (4% de grau 3, 0,4% de grau 4) e foi mais frequente acima dos 65 anos (28%) do que abaixo dos 65 anos (19%); o tempo mediano até à diarreia de grau 2 ou pior foi de nove dias.

• Geral: não foram realizados estudos de interação farmacocinética in vivo em seres humanos. O topotecano não inibe as enzimas do citocromo P450 humano. Num estudo populacional do topotecano intravenoso, o granisetrom, o ondansetrom, a morfina e os corticosteroides administrados em simultâneo não pareceram afetar a farmacocinética do topotecano total.
• Outra quimioterapia: quando o topotecano é associado a outra quimioterapia, pode ser necessário reduzir a dose de cada medicamento para melhorar a tolerabilidade.
• Agentes de platina (cisplatina, carboplatina): existe uma interação distinta dependente da sequência. Se o agente de platina for administrado no dia 1 do ciclo de topotecano, tem de se utilizar uma dose inferior de cada medicamento do que quando o agente de platina é administrado no dia 5. Em 13 doentes com cancro do ovário tratadas com topotecano 0,75 mg/m² durante 5 dias com cisplatina 60 mg/m² no dia 1, a exposição no dia 5 aumentou ligeiramente (AUC 12%, Cmax 23%), o que é pouco provável que tenha relevância clínica.
• Fatores de crescimento: a neutropenia pode ser tratada administrando G-CSF com o topotecano ou reduzindo a dose; os fatores estimuladores de colónias figuram entre os fatores de risco indicados para a doença pulmonar intersticial.
• Alimentos: as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos.

A perfusão de topotecano deve ser limitada a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e administrada sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia. As cápsulas só devem ser prescritas, e o tratamento supervisionado, por um médico com experiência em quimioterapia. Antes do primeiro ciclo, os doentes necessitam de uma contagem de neutrófilos de, pelo menos, 1,5 × 10⁹/l, plaquetas de, pelo menos, 100 × 10⁹/l e hemoglobina de, pelo menos, 9 g/dl (após transfusão, se necessário). Quando o topotecano é utilizado com cisplatina, deve também ser consultada a informação de prescrição completa da cisplatina.

Perfusão: cancro do ovário e cancro do pulmão de pequenas células

• Dose inicial: 1,5 mg/m² de superfície corporal por dia, por perfusão intravenosa durante 30 minutos, diariamente durante cinco dias consecutivos, com um intervalo de três semanas entre os inícios dos ciclos. Se for bem tolerado, o tratamento pode continuar até à progressão da doença.
• Ciclos seguintes: não repetir, a menos que os neutrófilos sejam de, pelo menos, 1 × 10⁹/l, as plaquetas de, pelo menos, 100 × 10⁹/l e a hemoglobina de, pelo menos, 9 g/dl (após transfusão, se necessário).
• Redução da dose: a neutropenia pode ser tratada administrando G-CSF ou reduzindo a dose. Em caso de neutrófilos inferiores a 0,5 × 10⁹/l durante sete dias ou mais, neutropenia grave com febre ou infeção, ou atraso do tratamento devido a neutropenia, reduzir 0,25 mg/m² por dia para 1,25 mg/m² e, depois, se necessário, para 1,0 mg/m². Reduzir da mesma forma se as plaquetas descerem abaixo de 25 × 10⁹/l. Nos estudos, o tratamento foi interrompido se fosse necessária uma nova redução com 1,0 mg/m².

Perfusão: cancro do colo do útero com cisplatina

• Dose inicial: topotecano 0,75 mg/m² por dia numa perfusão de 30 minutos nos dias 1, 2 e 3; cisplatina 50 mg/m² no dia 1, após a dose de topotecano. O esquema é repetido a cada 21 dias durante seis ciclos ou até à progressão da doença.
• Ciclos seguintes: não repetir, a menos que os neutrófilos sejam de, pelo menos, 1,5 × 10⁹/l, as plaquetas de, pelo menos, 100 × 10⁹/l e a hemoglobina de, pelo menos, 9 g/dl (após transfusão, se necessário).
• Redução da dose: para os critérios de neutropenia acima referidos, reduzir 20% para 0,60 mg/m² por dia nos ciclos seguintes e, depois, se necessário, para 0,45 mg/m². Reduzir da mesma forma se as plaquetas descerem abaixo de 25 × 10⁹/l.
• A perfusão tem de ser reconstituída e diluída antes da utilização (RCM, secção 6.6).

Cápsulas: cancro do pulmão de pequenas células recidivante

• Dose inicial: 2,3 mg/m² de superfície corporal por dia durante cinco dias consecutivos, com um intervalo de três semanas entre os inícios dos ciclos. Se for bem tolerado, o tratamento pode continuar até à progressão da doença. As cápsulas são engolidas inteiras, sem mastigar, esmagar ou dividir, com ou sem alimentos.
• Ciclos seguintes: os mesmos critérios de hemograma que para a perfusão no cancro do ovário e do pulmão (neutrófilos de, pelo menos, 1 × 10⁹/l, plaquetas de, pelo menos, 100 × 10⁹/l, hemoglobina de, pelo menos, 9 g/dl).
• Redução da dose: para os critérios de neutropenia acima referidos, reduzir 0,4 mg/m² por dia para 1,9 mg/m² e, depois, se necessário, para 1,5 mg/m²; reduzir da mesma forma se as plaquetas descerem abaixo de 25 × 10⁹/l. Nos estudos, o tratamento foi interrompido se a dose tivesse de descer abaixo de 1,5 mg/m². Em caso de diarreia de grau 3 ou 4, reduzir 0,4 mg/m² por dia nos ciclos seguintes; a diarreia de grau 2 pode exigir a mesma abordagem.
• Diarreia: é importante o tratamento proativo com medicamentos antidiarreicos. Os casos graves podem necessitar de eletrólitos e líquidos por via oral ou intravenosa e da interrupção do topotecano.

Populações especiais

• Compromisso renal, perfusão em monoterapia: não recomendada com depuração da creatinina inferior a 20 ml/min (experiência insuficiente). Com depuração da creatinina de 20–39 ml/min, dados limitados indicam 0,75 mg/m² por dia durante cinco dias consecutivos.
• Compromisso renal, associação no cancro do colo do útero: o tratamento só foi iniciado se a creatinina sérica fosse de 1,5 mg/dl ou inferior. Se subir acima de 1,5 mg/dl, deve ser consultada a informação da cisplatina sobre a redução ou a continuação da cisplatina. Se a cisplatina for interrompida, existem poucos dados sobre a continuação do topotecano isolado no cancro do colo do útero.
• Compromisso renal, cápsulas: com depuração da creatinina de 30–49 ml/min, 1,9 mg/m² por dia durante cinco dias consecutivos, que pode ser aumentada para 2,3 mg/m² nos ciclos seguintes se for bem tolerada. Dados limitados em doentes coreanos com depuração da creatinina inferior a 50 ml/min sugerem que pode ser necessária uma dose ainda mais baixa. Existem poucos dados abaixo de 30 ml/min.
• Compromisso hepático: num pequeno número de doentes com bilirrubina sérica de 1,5–10 mg/dl que receberam 1,5 mg/m² por dia, a depuração diminuiu, mas os dados são insuficientes para uma recomendação de dose. A perfusão não é recomendada em caso de função hepática gravemente comprometida por cirrose. As cápsulas não foram estudadas especificamente no compromisso hepático.
• Idosos: com as cápsulas, a eficácia foi semelhante nos doentes com mais de 65 anos e nos adultos mais jovens, mas a diarreia relacionada com o medicamento foi mais frequente acima dos 65 anos.
• Crianças e adolescentes: os dados disponíveis estão descritos no RCM, mas não pode ser feita nenhuma recomendação de dose.

Dose esquecida

O RCM não dá nenhuma regra para uma dose esquecida de cápsulas; decide o médico assistente.

Hemogramas, sépsis e colite neutropénica

• A toxicidade sanguínea está relacionada com a dose e são necessários regularmente hemogramas completos, incluindo plaquetas. O topotecano pode causar mielossupressão grave, e foram notificadas sépsis e mortes por sépsis.
• A neutropenia pode levar a colite neutropénica, com mortes em estudos clínicos. Deve ser considerada num doente com febre, neutropenia e um padrão compatível de dor abdominal.
• A trombocitopenia clinicamente relevante é frequente, o que é importante quando se considera o tratamento de doentes com maior risco de hemorragia a partir do tumor.
• Os doentes com mau estado geral (estado de desempenho superior a 1) respondem com menos frequência e têm mais complicações, como febre, infeção e sépsis. O estado de desempenho tem de ser avaliado com exatidão quando a terapêutica é administrada, para garantir que o doente não piorou para o estado 3.

Doença pulmonar intersticial

Foi notificada doença pulmonar intersticial, em alguns casos fatal. Os fatores de risco são doença pulmonar intersticial anterior, fibrose pulmonar, cancro do pulmão, radioterapia torácica e utilização de medicamentos pneumotóxicos e/ou fatores estimuladores de colónias. Deve vigiar-se o aparecimento de tosse, febre, falta de ar ou hipoxia e interromper o topotecano se for confirmado um novo diagnóstico.

Função renal e hepática

A experiência é insuficiente em caso de função renal gravemente comprometida (depuração da creatinina inferior a 20 ml/min) ou de função hepática gravemente comprometida por cirrose, e o topotecano não é recomendado nestes doentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: o topotecano causou letalidade embrionária e fetal e malformações em estudos pré-clínicos e pode causar dano fetal. Deve aconselhar-se as mulheres com potencial para engravidar a evitar a gravidez durante o tratamento. Se for utilizado na gravidez, ou se a doente engravidar, deve ser alertada para o possível risco para o feto.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após o seu fim. Os homens devem utilizar contraceção eficaz e não conceber um filho durante o tratamento e durante 3 meses após o seu fim.
• Amamentação: contraindicada. Embora não se saiba se o topotecano passa para o leite materno, a amamentação deve ser interrompida no início do tratamento.
• Fertilidade: não se observou nenhum efeito na fertilidade masculina ou feminina em ratos, mas o topotecano é genotóxico, pelo que não se podem excluir efeitos na fertilidade, incluindo a masculina.

Sódio e etanol

A perfusão contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isenta de sódio; a dose de sódio é mais elevada se for utilizada solução de cloreto de sódio a 0,9% para a diluição. A tinta na banda de selagem da cápsula contém etanol anidro; ver o folheto informativo.

Efeitos sobre a condução

Não foram realizados estudos sobre a condução ou a utilização de máquinas. Deve ter-se cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas se a fadiga e a astenia persistirem.

• Pó para perfusão (Hycamtin 1 mg e 4 mg): manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. O RCM não estabelece nenhum limite de temperatura.
• Cápsulas duras (0,25 mg e 1 mg): conservar no frigorífico a 2–8 °C, não congelar, e manter o blister na embalagem exterior para proteger da luz. Isto exige um manuseamento em cadeia de frio durante a entrega e o armazenamento.
• Outro concentrado de topotecano para perfusão: o concentrado para solução para perfusão de outro titular da autorização de introdução no mercado é conservado no frigorífico a 2–8 °C, sem congelar, com o frasco para injetáveis mantido na embalagem exterior para proteger da luz. Deve verificar-se o RCM do medicamento efetivamente fornecido.
• O armazenamento após reconstituição e diluição está descrito em Prazo de validade.

• Frascos para injetáveis de pó e cápsulas duras: 3 anos.
• Soluções para perfusão reconstituídas e diluídas: utilizar imediatamente após a reconstituição, porque o medicamento não contém conservante antibacteriano. Se a reconstituição e a diluição forem efetuadas em condições assépticas rigorosas (por exemplo, numa câmara de fluxo laminar), a perfusão deve ser concluída no prazo de 12 horas à temperatura ambiente ou no prazo de 24 horas se conservada a 2–8 °C após a primeira punção do frasco para injetáveis.
• Outro concentrado de topotecano para perfusão: frasco para injetáveis fechado 3 anos; após a primeira abertura, foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 24 horas a 25 °C com luz normal e a 2–8 °C protegido da luz.

Apenas mediante receita médica (Rx). O topotecano deve ser utilizado sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia. A perfusão é administrada numa unidade especializada em quimioterapia citotóxica, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. As cápsulas duras são tomadas pelo próprio doente, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.