Topotecan

Topotecan is een semisynthetisch derivaat van camptothecine, een plantaardig alkaloïde, en remt het enzym topo-isomerase I in de celkern. In oplossing ondergaat het een omkeerbare, pH-afhankelijke opening van de lactonring; de lactonvorm is de farmacologisch actieve vorm en het carboxylaat met geopende ring is inactief.

Werkingsmechanisme

• Remming van topo-isomerase I: het enzym vermindert de torsiespanning die zich opbouwt vóór de zich verplaatsende replicatievork door omkeerbare enkelstrengs breuken in het DNA te maken. Topotecan stabiliseert het covalente complex van het enzym met de doorgeknipte DNA-streng, zodat de streng niet weer aan elkaar kan worden gezet.
• DNA-schade: de gestabiliseerde complexen veroorzaken eiwitgeassocieerde enkelstrengs DNA-breuken. Wanneer de replicatievork ze tegenkomt, stopt de replicatie en ontstaan er dodelijke dubbelstrengs breuken, die zoogdiercellen niet efficiënt kunnen herstellen, wat tot apoptose leidt. Het effect is het grootst tijdens de S-fase.
• Binding: aangenomen wordt dat topotecan een DNA-basenpaar nabootst en bindt op de knipplaats, waarbij het werkt als een niet-competitieve remmer van het enzym-DNA-complex.

Farmacokinetiek

• Distributie: na infusies van 30 minuten van 0,5–1,5 mg/m² per dag gedurende vijf dagen was de plasmaklaring hoog (62 l/uur, ongeveer tweederde van de bloedstroom door de lever) en het distributievolume groot (ongeveer 132 l), met een korte halfwaardetijd van 2–3 uur. De farmacokinetiek veranderde gedurende de vijf dagen niet, de blootstelling nam ongeveer evenredig met de dosis toe en er was weinig of geen accumulatie. De plasma-eiwitbinding is laag (35%) en de verdeling tussen bloedcellen en plasma is vrij gelijkmatig.
• Metabolisme: de belangrijkste klaringsroute is hydrolyse van de lactonring tot het carboxylaat met geopende ring. Metabolisme is verantwoordelijk voor minder dan 10% van de eliminatie; in de urine zijn een N-desmethylmetaboliet met vergelijkbare of lagere activiteit en O-glucuroniden gevonden. In vitro remde topotecan de belangrijkste humane cytochroom P450-enzymen en xanthine-oxidase niet.
• Eliminatie: 71–76% van een intraveneuze dosis werd na vijf dagelijkse doses teruggevonden. Ongeveer 51% verscheen in de urine als totaal topotecan en 3% als N-desmethyltopotecan; de fecale eliminatie van totaal topotecan was 18% en die van de N-desmethylmetaboliet 1,7%.
• Speciale populaties: bij leverfunctiestoornis (serumbilirubine 1,5–10 mg/dl) daalde de plasmaklaring tot ongeveer 67% van de controlewaarde en nam de halfwaardetijd met ongeveer 30% toe. Bij nierfunctiestoornis met een creatinineklaring van 41–60 ml/min daalde de klaring tot ongeveer 67% van de controlewaarde; bij matige nierfunctiestoornis daalde deze tot 34% van de controlewaarde en nam de gemiddelde halfwaardetijd toe van 1,9 tot 4,9 uur. Leeftijd, gewicht en ascites hadden geen significant effect op de klaring. Kinderen, adolescenten en jongvolwassenen toonden geen duidelijke verschillen, maar de gegevens zijn beperkt.
• Capsules: de capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen. De gegevens over de orale farmacokinetiek staan in de SmPC van de capsules (rubriek 5.2).

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

• Ovariumcarcinoom (monotherapie): patiënten met gemetastaseerd ovariumcarcinoom na falen van eerstelijns- of daaropvolgende behandeling.
• Kleincellig longcarcinoom (monotherapie): patiënten met gerecidiveerd SCLC bij wie herbehandeling met het eerstelijnsschema niet geschikt wordt geacht.
• Cervixcarcinoom (met cisplatine): patiënten met cervixcarcinoom dat na radiotherapie is teruggekeerd en patiënten met ziekte in stadium IVB. Patiënten die eerder cisplatine hebben gehad, hebben een aanhoudend behandelvrij interval nodig om de combinatie te rechtvaardigen.

Harde capsules

• Kleincellig longcarcinoom (monotherapie): volwassen patiënten met gerecidiveerd SCLC bij wie herbehandeling met het eerstelijnsschema niet geschikt wordt geacht.

Een ander in de EU goedgekeurd topotecanproduct, een concentraat voor oplossing voor infusie, heeft dezelfde indicaties voor het infuus.

Dezelfde contra-indicaties gelden voor het infuus en de capsules.

• Ernstige overgevoeligheid voor topotecan of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.
• Ernstige beenmergdepressie vóór de eerste kuur, blijkend uit uitgangswaarden van neutrofielen onder 1,5 × 10⁹/l en/of van bloedplaatjes onder 100 × 10⁹/l.

In dosisbepalende studies met 523 patiënten met gerecidiveerd ovariumcarcinoom en 631 met gerecidiveerd kleincellig longcarcinoom was de dosisbeperkende toxiciteit van topotecan als monotherapie hematologisch; deze was voorspelbaar en omkeerbaar, zonder aanwijzingen voor cumulatieve hematologische of andere toxiciteit. Met cisplatine bij cervixcarcinoom komt het profiel overeen met dat van monotherapie; de bloedtoxiciteit is over het geheel lager dan met topotecan alleen maar hoger dan met cisplatine alleen, en de aanvullende reacties zijn die van cisplatine (zie de SmPC daarvan). De onderstaande lijsten gelden voor het infuus.

Zeer vaak (≥1/10): infectie; febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie; anorexie (die ernstig kan zijn); misselijkheid, braken en diarree (alle drie mogelijk ernstig), constipatie, buikpijn, mucositis; alopecia; pyrexie, asthenie, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis; pancytopenie; overgevoeligheidsreactie inclusief uitslag; hyperbilirubinemie; pruritus; malaise.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anafylactische reactie, angio-oedeem, urticaria; interstitiële longziekte (enkele gevallen met fatale afloop).

Zeer zelden (<1/10.000): extravasatie (de reacties waren mild en vereisten over het algemeen geen specifieke behandeling).

Niet bekend: ernstige bloeding in verband met trombocytopenie; gastro-intestinale perforatie; slijmvliesontsteking.

Er is melding gemaakt van overlijden door sepsis, en neutropene colitis, waaronder gevallen met fatale afloop, kan een door topotecan geïnduceerde neutropenie compliceren.

Capsules: de SmPC van de capsules vermeldt vergelijkbare reacties, met enkele verschillen in frequentie. Constipatie, buikpijn en mucositis komen vaak voor in plaats van zeer vaak, dyspepsie wordt eveneens als vaak vermeld, asthenie, pyrexie en malaise komen vaak voor en vermoeidheid komt zeer vaak voor. Bij 682 patiënten met gerecidiveerde longkanker die 2.536 kuren orale topotecan kregen, trad neutropenie graad 4 op bij 32% van de patiënten (13% van de kuren), trombocytopenie graad 4 bij 6% en matige tot ernstige anemie (hemoglobine onder 8,0 g/dl) bij 25%; sepsisgerelateerd overlijden kwam voor bij 1%. De meest voorkomende niet-hematologische reacties, ongeacht de oorzaak, waren misselijkheid (37%), diarree (29%), vermoeidheid (26%), braken (24%), alopecia (21%) en anorexie (18%). Geneesmiddelgerelateerde diarree trad op bij 22% (4% graad 3, 0,4% graad 4) en kwam vaker voor boven de 65 jaar (28%) dan onder de 65 jaar (19%); de mediane tijd tot diarree van graad 2 of erger was negen dagen.

• Algemeen: er zijn geen farmacokinetische interactiestudies in vivo bij mensen uitgevoerd. Topotecan remt de humane cytochroom P450-enzymen niet. In een populatiestudie naar intraveneus topotecan leken granisetron, ondansetron, morfine en corticosteroïden die tegelijkertijd werden gegeven de farmacokinetiek van totaal topotecan niet te beïnvloeden.
• Andere chemotherapie: wanneer topotecan wordt gecombineerd met andere chemotherapie, moet de dosis van elk geneesmiddel mogelijk worden verlaagd om de verdraagbaarheid te verbeteren.
• Platinumverbindingen (cisplatine, carboplatine): er is een duidelijke volgordeafhankelijke interactie. Als de platinumverbinding op dag 1 van de topotecankuur wordt gegeven, moet een lagere dosis van elk geneesmiddel worden gebruikt dan wanneer de platinumverbinding op dag 5 wordt gegeven. Bij 13 patiënten met ovariumcarcinoom die gedurende 5 dagen topotecan 0,75 mg/m² kregen met cisplatine 60 mg/m² op dag 1, nam de blootstelling op dag 5 licht toe (AUC 12%, Cmax 23%), wat waarschijnlijk niet klinisch relevant is.
• Groeifactoren: neutropenie kan worden behandeld door G-CSF samen met topotecan te geven of door de dosis te verlagen; kolonie-stimulerende factoren behoren tot de risicofactoren die voor interstitiële longziekte worden genoemd.
• Voedsel: de capsules mogen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Toediening van het topotecaninfuus moet beperkt blijven tot afdelingen die gespecialiseerd zijn in het geven van cytotoxische chemotherapie en plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in chemotherapie. De capsules mogen alleen worden voorgeschreven, en de behandeling mag alleen worden begeleid, door een arts met ervaring in chemotherapie. Vóór de eerste kuur moeten patiënten een neutrofielenaantal van ten minste 1,5 × 10⁹/l, bloedplaatjes van ten minste 100 × 10⁹/l en hemoglobine van ten minste 9 g/dl hebben (zo nodig na transfusie). Wanneer topotecan met cisplatine wordt gebruikt, moet ook de volledige voorschrijfinformatie van cisplatine worden geraadpleegd.

Infusie: ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom

• Aanvangsdosis: 1,5 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneus infuus over 30 minuten, dagelijks gedurende vijf opeenvolgende dagen, met een interval van drie weken tussen het begin van de kuren. Bij goede verdraagbaarheid kan de behandeling worden voortgezet tot ziekteprogressie.
• Latere kuren: niet herhalen tenzij de neutrofielen ten minste 1 × 10⁹/l zijn, de bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l en het hemoglobine ten minste 9 g/dl (zo nodig na transfusie).
• Dosisverlaging: neutropenie kan worden behandeld door G-CSF te geven of de dosis te verlagen. Bij neutrofielen onder 0,5 × 10⁹/l gedurende zeven dagen of langer, ernstige neutropenie met koorts of infectie, of uitstel van de behandeling vanwege neutropenie, verlaag met 0,25 mg/m² per dag tot 1,25 mg/m² en daarna zo nodig tot 1,0 mg/m². Verlaag op dezelfde manier als de bloedplaatjes onder 25 × 10⁹/l dalen. In studies werd de behandeling gestopt als bij 1,0 mg/m² een verdere verlaging nodig was.

Infusie: cervixcarcinoom met cisplatine

• Aanvangsdosis: topotecan 0,75 mg/m² per dag als infuus van 30 minuten op dag 1, 2 en 3; cisplatine 50 mg/m² op dag 1, na de topotecandosis. Het schema wordt elke 21 dagen herhaald gedurende zes kuren of tot ziekteprogressie.
• Latere kuren: niet herhalen tenzij de neutrofielen ten minste 1,5 × 10⁹/l zijn, de bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l en het hemoglobine ten minste 9 g/dl (zo nodig na transfusie).
• Dosisverlaging: voor de bovenstaande neutropeniecriteria met 20% verlagen tot 0,60 mg/m² per dag voor latere kuren en daarna zo nodig tot 0,45 mg/m². Verlaag op dezelfde manier als de bloedplaatjes onder 25 × 10⁹/l dalen.
• Het infuus moet vóór gebruik worden gereconstitueerd en verdund (SmPC, rubriek 6.6).

Capsules: gerecidiveerd kleincellig longcarcinoom

• Aanvangsdosis: 2,3 mg/m² lichaamsoppervlak per dag gedurende vijf opeenvolgende dagen, met een interval van drie weken tussen het begin van de kuren. Bij goede verdraagbaarheid kan de behandeling worden voortgezet tot ziekteprogressie. De capsules worden in zijn geheel doorgeslikt, niet gekauwd, fijngemaakt of gedeeld, met of zonder voedsel.
• Latere kuren: dezelfde bloedbeeldcriteria als voor het infuus bij ovarium- en longkanker (neutrofielen ten minste 1 × 10⁹/l, bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l, hemoglobine ten minste 9 g/dl).
• Dosisverlaging: voor de bovenstaande neutropeniecriteria met 0,4 mg/m² per dag verlagen tot 1,9 mg/m² en daarna zo nodig tot 1,5 mg/m²; op dezelfde manier verlagen als de bloedplaatjes onder 25 × 10⁹/l dalen. In studies werd de behandeling gestopt als de dosis onder 1,5 mg/m² moest worden verlaagd. Bij diarree graad 3 of 4 voor latere kuren met 0,4 mg/m² per dag verlagen; bij diarree graad 2 kan dezelfde aanpak nodig zijn.
• Diarree: proactieve behandeling met middelen tegen diarree is belangrijk. Ernstige gevallen kunnen orale of intraveneuze elektrolyten en vocht vereisen, en onderbreking van topotecan.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis, infuus als monotherapie: niet aanbevolen bij een creatinineklaring onder 20 ml/min (onvoldoende ervaring). Bij een creatinineklaring van 20–39 ml/min wijzen beperkte gegevens op 0,75 mg/m² per dag gedurende vijf opeenvolgende dagen.
• Nierfunctiestoornis, combinatie bij cervixcarcinoom: de behandeling werd alleen gestart als het serumcreatinine 1,5 mg/dl of lager was. Als dit boven 1,5 mg/dl stijgt, moet de informatie over cisplatine worden geraadpleegd over het verlagen of voortzetten van cisplatine. Als cisplatine wordt gestopt, zijn er te weinig gegevens over het voortzetten van topotecan alleen bij cervixcarcinoom.
• Nierfunctiestoornis, capsules: bij een creatinineklaring van 30–49 ml/min 1,9 mg/m² per dag gedurende vijf opeenvolgende dagen, wat in latere kuren bij goede verdraagbaarheid kan worden verhoogd tot 2,3 mg/m². Beperkte gegevens bij Koreaanse patiënten met een creatinineklaring onder 50 ml/min wijzen erop dat mogelijk een nog lagere dosis nodig is. Onder 30 ml/min zijn er te weinig gegevens.
• Leverfunctiestoornis: bij een klein aantal patiënten met serumbilirubine 1,5–10 mg/dl die 1,5 mg/m² per dag kregen, daalde de klaring, maar de gegevens zijn te beperkt voor een doseringsadvies. Het infuus wordt niet aanbevolen bij ernstig verminderde leverfunctie door cirrose. De capsules zijn niet specifiek onderzocht bij leverfunctiestoornis.
• Ouderen: met de capsules was de werkzaamheid vergelijkbaar bij patiënten boven de 65 jaar en bij jongere volwassenen, maar geneesmiddelgerelateerde diarree kwam vaker voor boven de 65 jaar.
• Kinderen en adolescenten: de beschikbare gegevens worden beschreven in de SmPC, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Gemiste dosis

De SmPC geeft geen regel voor een gemiste capsuledosis; de behandelend arts beslist.

Bloedbeeld, sepsis en neutropene colitis

• De bloedtoxiciteit is dosisafhankelijk en er zijn regelmatig volledige bloedbeelden inclusief bloedplaatjes nodig. Topotecan kan ernstige myelosuppressie veroorzaken, en er is melding gemaakt van sepsis en overlijden door sepsis.
• Neutropenie kan leiden tot neutropene colitis, met sterfgevallen in klinische studies. Overweeg deze bij een patiënt met koorts, neutropenie en een passend patroon van buikpijn.
• Klinisch relevante trombocytopenie komt vaak voor, wat van belang is wanneer patiënten met een hoger risico op bloedingen door de tumor voor behandeling worden overwogen.
• Patiënten met een slechte performancestatus (hoger dan 1) reageren minder vaak en hebben meer complicaties zoals koorts, infectie en sepsis. De performancestatus moet nauwkeurig worden beoordeeld wanneer de therapie wordt gegeven, om er zeker van te zijn dat de patiënt niet is verslechterd tot status 3.

Interstitiële longziekte

Er is melding gemaakt van interstitiële longziekte, deels met fatale afloop. Risicofactoren zijn eerdere interstitiële longziekte, longfibrose, longkanker, bestraling van de borstkas en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen en/of kolonie-stimulerende factoren. Controleer op hoest, koorts, kortademigheid of zuurstoftekort en stop met topotecan als een nieuwe diagnose wordt bevestigd.

Nier- en leverfunctie

Er is te weinig ervaring bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring onder 20 ml/min) of bij ernstig verminderde leverfunctie door cirrose, en topotecan wordt bij deze patiënten niet aanbevolen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: topotecan veroorzaakte in preklinische studies embryo-foetale letaliteit en misvormingen en kan foetale schade veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd tijdens de behandeling niet zwanger te worden. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of de patiënte zwanger wordt, moet zij worden gewaarschuwd voor het mogelijke risico voor de foetus.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na afloop effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na afloop geen kind verwekken.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Hoewel niet bekend is of topotecan in de moedermelk terechtkomt, moet de borstvoeding bij aanvang van de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: bij ratten werd geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid gezien, maar topotecan is genotoxisch, dus effecten op de vruchtbaarheid, waaronder de mannelijke, kunnen niet worden uitgesloten.

Natrium en ethanol

Het infuus bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dus is in wezen natriumvrij; de natriumdosis is hoger als voor de verdunning 0,9%-natriumchloride-oplossing wordt gebruikt. De inkt op de verzegelingsband van de capsule bevat watervrije ethanol; zie de bijsluiter.

Effect op de rijvaardigheid

Er zijn geen studies naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd. Wees voorzichtig bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines als vermoeidheid en asthenie aanhouden.

• Poeder voor infusie (Hycamtin 1 mg en 4 mg): de flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De SmPC stelt geen temperatuurlimiet.
• Harde capsules (0,25 mg en 1 mg): bewaren in de koelkast bij 2–8 °C, niet in de vriezer bewaren, en de blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Dit vereist hantering in de koudeketen tijdens levering en opslag.
• Ander topotecanconcentraat voor infusie: het concentraat voor oplossing voor infusie van een andere houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt in de koelkast bewaard bij 2–8 °C, niet ingevroren, met de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Controleer de SmPC van het daadwerkelijk geleverde product.
• Bewaren na reconstitutie en verdunning wordt beschreven onder Houdbaarheid.

• Flacons met poeder en harde capsules: 3 jaar.
• Gereconstitueerde en verdunde infusieoplossingen: onmiddellijk na reconstitutie gebruiken, omdat het product geen antibacterieel conserveermiddel bevat. Als reconstitutie en verdunning onder strikt aseptische omstandigheden worden uitgevoerd (bijvoorbeeld in een laminaire luchtstroomkast), moet het infuus binnen 12 uur bij kamertemperatuur of binnen 24 uur bij bewaring bij 2–8 °C na de eerste aanprikking van de flacon zijn voltooid.
• Ander topotecanconcentraat voor infusie: ongeopende flacon 3 jaar; na eerste opening is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C bij normaal licht en bij 2–8 °C beschermd tegen licht.

Uitsluitend op recept (Rx). Topotecan moet worden gebruikt onder toezicht van een arts met ervaring in chemotherapie. Het infuus wordt gegeven op een afdeling die gespecialiseerd is in cytotoxische chemotherapie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. De harde capsules worden door de patiënt zelf ingenomen en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.