Topotecán

El topotecán es un derivado semisintético de la camptotecina, un alcaloide vegetal, e inhibe la enzima nuclear topoisomerasa I. En solución experimenta una apertura reversible, dependiente del pH, de su anillo de lactona; la forma lactona es la farmacológicamente activa, y el carboxilato con el anillo abierto es inactivo.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la topoisomerasa I: la enzima alivia la tensión de torsión que se acumula por delante de la horquilla de replicación en movimiento mediante roturas reversibles de una sola cadena en el ADN. El topotecán estabiliza el complejo covalente de la enzima con la cadena de ADN cortada, de modo que la cadena no puede volver a unirse.
• Daño al ADN: los complejos estabilizados provocan roturas monocatenarias del ADN asociadas a proteínas. Cuando la horquilla de replicación los encuentra, la replicación se detiene y se forman roturas bicatenarias letales, que las células de los mamíferos no pueden reparar de forma eficaz, lo que conduce a la apoptosis. El efecto es máximo durante la fase S.
• Unión: se cree que el topotecán imita un par de bases del ADN y se une en el sitio de escisión, actuando como inhibidor no competitivo del complejo enzima-ADN.

Farmacocinética

• Distribución: tras perfusiones de 30 minutos de 0,5–1,5 mg/m² al día durante cinco días, el aclaramiento plasmático fue alto (62 l/h, aproximadamente dos tercios del flujo sanguíneo hepático) y el volumen de distribución grande (unos 132 l), con una semivida corta de 2–3 horas. La farmacocinética no cambió a lo largo de los cinco días, la exposición aumentó aproximadamente en proporción a la dosis y hubo poca o ninguna acumulación. La unión a proteínas plasmáticas es baja (35 %), y la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante uniforme.
• Metabolismo: la principal vía de aclaramiento es la hidrólisis del anillo de lactona a carboxilato de anillo abierto. El metabolismo representa menos del 10 % de la eliminación; en la orina se han encontrado un metabolito N-desmetilado de actividad similar o menor y O-glucurónidos. In vitro, el topotecán no inhibió las principales enzimas del citocromo P450 humano ni la xantina oxidasa.
• Eliminación: se recuperó el 71–76 % de una dosis intravenosa tras cinco dosis diarias. Aproximadamente el 51 % apareció en la orina como topotecán total y el 3 % como N-desmetil topotecán; la eliminación fecal de topotecán total fue del 18 % y la del metabolito N-desmetilado del 1,7 %.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia hepática (bilirrubina sérica 1,5–10 mg/dl), el aclaramiento plasmático descendió hasta aproximadamente el 67 % del control y la semivida aumentó alrededor del 30 %. En la insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 41–60 ml/min, el aclaramiento descendió hasta aproximadamente el 67 % del control; en la insuficiencia renal moderada descendió hasta el 34 % del control y la semivida media aumentó de 1,9 a 4,9 horas. La edad, el peso y la ascitis no tuvieron un efecto significativo sobre el aclaramiento. Los niños, los adolescentes y los adultos jóvenes no mostraron diferencias aparentes, pero los datos son limitados.
• Cápsulas: las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos. Los datos farmacocinéticos orales figuran en la ficha técnica de las cápsulas (sección 5.2).

Polvo para concentrado para solución para perfusión

• Cáncer de ovario (monoterapia): pacientes con carcinoma de ovario metastásico tras el fracaso del tratamiento de primera línea o posteriores.
• Cáncer de pulmón microcítico (monoterapia): pacientes con CPM recidivante en los que no se considera adecuado repetir el tratamiento con el régimen de primera línea.
• Cáncer de cuello uterino (con cisplatino): pacientes con carcinoma de cuello uterino recurrente tras radioterapia, y pacientes con enfermedad en estadio IVB. Las pacientes que han recibido cisplatino antes necesitan un intervalo libre de tratamiento sostenido que justifique la combinación.

Cápsulas duras

• Cáncer de pulmón microcítico (monoterapia): pacientes adultos con CPM recidivante en los que no se considera adecuado repetir el tratamiento con el régimen de primera línea.

Otro producto de topotecán autorizado en la UE, un concentrado para solución para perfusión, tiene las mismas indicaciones de la perfusión.

Las mismas contraindicaciones se aplican a la perfusión y a las cápsulas.

• Hipersensibilidad grave al topotecán o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.
• Depresión grave de la médula ósea antes del primer ciclo, puesta de manifiesto por neutrófilos basales inferiores a 1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas inferiores a 100 × 10⁹/l.

En estudios de búsqueda de dosis con 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante y 631 con cáncer de pulmón microcítico recidivante, la toxicidad limitante de la dosis de la monoterapia con topotecán fue hematológica; fue predecible y reversible, sin signos de toxicidad hematológica ni de otro tipo acumulativa. Con cisplatino en el cáncer de cuello uterino, el perfil es coherente con el de la monoterapia; la toxicidad sanguínea global es menor que con topotecán solo pero mayor que con cisplatino solo, y las reacciones adicionales son las del cisplatino (véase su ficha técnica). Las listas siguientes corresponden a la perfusión.

Muy frecuentes (≥1/10): infección; neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; anorexia (que puede ser grave); náuseas, vómitos y diarrea (todos ellos pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal, mucositis; alopecia; pirexia, astenia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis; pancitopenia; reacción de hipersensibilidad, incluido exantema; hiperbilirrubinemia; prurito; malestar general.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacción anafiláctica, angioedema, urticaria; enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos mortales).

Muy raros (<1/10.000): extravasación (las reacciones han sido leves y en general no han necesitado tratamiento específico).

Frecuencia no conocida: hemorragia grave asociada a trombocitopenia; perforación gastrointestinal; inflamación de las mucosas.

Se han notificado muertes por sepsis, y la colitis neutropénica, incluidos casos mortales, puede complicar la neutropenia inducida por topotecán.

Cápsulas: la ficha técnica de las cápsulas recoge reacciones similares, con algunas diferencias de frecuencia. El estreñimiento, el dolor abdominal y la mucositis son frecuentes y no muy frecuentes, la dispepsia también figura como frecuente, la astenia, la pirexia y el malestar general son frecuentes, y la fatiga es muy frecuente. En 682 pacientes con cáncer de pulmón recidivante que recibieron 2.536 ciclos de topotecán oral, se produjo neutropenia de grado 4 en el 32 % de los pacientes (13 % de los ciclos), trombocitopenia de grado 4 en el 6 % y anemia de moderada a grave (hemoglobina inferior a 8,0 g/dl) en el 25 %; hubo muerte relacionada con sepsis en el 1 %. Las reacciones no hematológicas más frecuentes, cualquiera que fuera la causa, fueron náuseas (37 %), diarrea (29 %), fatiga (26 %), vómitos (24 %), alopecia (21 %) y anorexia (18 %). La diarrea relacionada con el fármaco se produjo en el 22 % (4 % de grado 3, 0,4 % de grado 4) y fue más frecuente en mayores de 65 años (28 %) que en menores de 65 (19 %); la mediana de tiempo hasta una diarrea de grado 2 o peor fue de nueve días.

• Generalidades: no se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas in vivo en humanos. El topotecán no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano. En un estudio poblacional de topotecán intravenoso, el granisetrón, el ondansetrón, la morfina y los corticosteroides administrados al mismo tiempo no parecieron afectar a la farmacocinética del topotecán total.
• Otra quimioterapia: cuando el topotecán se combina con otra quimioterapia, puede ser necesario reducir la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerabilidad.
• Agentes de platino (cisplatino, carboplatino): existe una interacción claramente dependiente de la secuencia. Si el agente de platino se administra el día 1 del ciclo de topotecán, debe utilizarse una dosis menor de cada medicamento que si se administra el día 5. En 13 pacientes con cáncer de ovario que recibieron topotecán 0,75 mg/m² durante 5 días con cisplatino 60 mg/m² el día 1, la exposición el día 5 aumentó ligeramente (AUC 12 %, Cmax 23 %), lo que probablemente carece de relevancia clínica.
• Factores de crecimiento: la neutropenia puede tratarse administrando G-CSF con topotecán o reduciendo la dosis; los factores estimulantes de colonias figuran entre los factores de riesgo de la enfermedad pulmonar intersticial.
• Alimentos: las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos.

La perfusión de topotecán debe limitarse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia. Las cápsulas solo deben ser prescritas, y el tratamiento supervisado, por un médico con experiencia en quimioterapia. Antes del primer ciclo, los pacientes necesitan un recuento de neutrófilos de al menos 1,5 × 10⁹/l, plaquetas de al menos 100 × 10⁹/l y hemoglobina de al menos 9 g/dl (tras transfusión si es necesario). Cuando se utiliza topotecán con cisplatino, debe consultarse también la información de prescripción completa del cisplatino.

Perfusión: cáncer de ovario y cáncer de pulmón microcítico

• Dosis inicial: 1,5 mg/m² de superficie corporal al día en perfusión intravenosa durante 30 minutos, a diario durante cinco días consecutivos, con un intervalo de tres semanas entre los inicios de los ciclos. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad.
• Ciclos posteriores: no repetir a menos que los neutrófilos sean de al menos 1 × 10⁹/l, las plaquetas de al menos 100 × 10⁹/l y la hemoglobina de al menos 9 g/dl (tras transfusión si es necesario).
• Reducción de dosis: la neutropenia puede tratarse administrando G-CSF o reduciendo la dosis. Con neutrófilos inferiores a 0,5 × 10⁹/l durante siete días o más, neutropenia grave con fiebre o infección, o un retraso del tratamiento por neutropenia, reducir 0,25 mg/m² al día hasta 1,25 mg/m² y, después, si es necesario, hasta 1,0 mg/m². Reducir del mismo modo si las plaquetas descienden por debajo de 25 × 10⁹/l. En los estudios, el tratamiento se suspendió si era necesaria una nueva reducción con 1,0 mg/m².

Perfusión: cáncer de cuello uterino con cisplatino

• Dosis inicial: topotecán 0,75 mg/m² al día en perfusión de 30 minutos los días 1, 2 y 3; cisplatino 50 mg/m² el día 1, después de la dosis de topotecán. El esquema se repite cada 21 días durante seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.
• Ciclos posteriores: no repetir a menos que los neutrófilos sean de al menos 1,5 × 10⁹/l, las plaquetas de al menos 100 × 10⁹/l y la hemoglobina de al menos 9 g/dl (tras transfusión si es necesario).
• Reducción de dosis: para los criterios de neutropenia anteriores, reducir un 20 % hasta 0,60 mg/m² al día en los ciclos posteriores y, después, si es necesario, hasta 0,45 mg/m². Reducir del mismo modo si las plaquetas descienden por debajo de 25 × 10⁹/l.
• La perfusión debe reconstituirse y diluirse antes de su uso (ficha técnica, sección 6.6).

Cápsulas: cáncer de pulmón microcítico recidivante

• Dosis inicial: 2,3 mg/m² de superficie corporal al día durante cinco días consecutivos, con un intervalo de tres semanas entre los inicios de los ciclos. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad. Las cápsulas se tragan enteras, sin masticar, triturar ni dividir, con o sin alimentos.
• Ciclos posteriores: los mismos criterios de recuento sanguíneo que para la perfusión en el cáncer de ovario y de pulmón (neutrófilos de al menos 1 × 10⁹/l, plaquetas de al menos 100 × 10⁹/l, hemoglobina de al menos 9 g/dl).
• Reducción de dosis: para los criterios de neutropenia anteriores, reducir 0,4 mg/m² al día hasta 1,9 mg/m² y, después, si es necesario, hasta 1,5 mg/m²; reducir del mismo modo si las plaquetas descienden por debajo de 25 × 10⁹/l. En los estudios, el tratamiento se suspendió si la dosis tenía que bajar de 1,5 mg/m². En caso de diarrea de grado 3 o 4, reducir 0,4 mg/m² al día en los ciclos posteriores; la diarrea de grado 2 puede requerir el mismo enfoque.
• Diarrea: es importante el tratamiento proactivo con medicamentos antidiarreicos. Los casos graves pueden necesitar electrólitos y líquidos por vía oral o intravenosa, y la interrupción del topotecán.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal, perfusión en monoterapia: no se recomienda con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min (experiencia insuficiente). Con un aclaramiento de creatinina de 20–39 ml/min, los datos limitados indican 0,75 mg/m² al día durante cinco días consecutivos.
• Insuficiencia renal, combinación en el cáncer de cuello uterino: el tratamiento se inició solo si la creatinina sérica era de 1,5 mg/dl o inferior. Si asciende por encima de 1,5 mg/dl, debe consultarse la información del cisplatino sobre la reducción o la continuación del cisplatino. Si se suspende el cisplatino, hay muy pocos datos sobre la continuación del topotecán solo en el cáncer de cuello uterino.
• Insuficiencia renal, cápsulas: con un aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min, 1,9 mg/m² al día durante cinco días consecutivos, que puede aumentarse a 2,3 mg/m² en ciclos posteriores si se tolera bien. Los datos limitados en pacientes coreanos con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min sugieren que podría ser necesaria una dosis aún menor. Hay muy pocos datos por debajo de 30 ml/min.
• Insuficiencia hepática: en un pequeño número de pacientes con bilirrubina sérica de 1,5–10 mg/dl que recibieron 1,5 mg/m² al día, el aclaramiento disminuyó, pero los datos son insuficientes para una recomendación de dosis. No se recomienda la perfusión en la función hepática gravemente alterada por cirrosis. Las cápsulas no se han estudiado específicamente en la insuficiencia hepática.
• Pacientes de edad avanzada: con las cápsulas, la eficacia fue similar en los pacientes mayores de 65 años y en los adultos más jóvenes, pero la diarrea relacionada con el fármaco fue más frecuente en los mayores de 65.
• Niños y adolescentes: los datos disponibles se describen en la ficha técnica, pero no puede hacerse ninguna recomendación de dosis.

Dosis olvidada

La ficha técnica no da ninguna regla para una dosis olvidada de cápsulas; decide el médico que trata al paciente.

Recuentos sanguíneos, sepsis y colitis neutropénica

• La toxicidad sanguínea está relacionada con la dosis y se necesitan hemogramas completos con plaquetas de forma regular. El topotecán puede causar mielosupresión grave, y se han notificado sepsis y muertes por sepsis.
• La neutropenia puede conducir a una colitis neutropénica, con muertes en los estudios clínicos. Debe considerarse en un paciente con fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal.
• La trombocitopenia clínicamente relevante es frecuente, lo que importa cuando se plantea el tratamiento de pacientes con mayor riesgo de hemorragia por el tumor.
• Los pacientes con mal estado funcional (superior a 1) responden con menos frecuencia y tienen más complicaciones, como fiebre, infección y sepsis. El estado funcional debe evaluarse con precisión cuando se administra el tratamiento, para asegurarse de que el paciente no ha empeorado hasta el estado 3.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial, en algunos casos mortal. Los factores de riesgo son la enfermedad pulmonar intersticial previa, la fibrosis pulmonar, el cáncer de pulmón, la radiación torácica y el uso de medicamentos neumotóxicos y/o factores estimulantes de colonias. Debe vigilarse la aparición de tos, fiebre, dificultad para respirar o hipoxia, y suspender el topotecán si se confirma un nuevo diagnóstico.

Función renal y hepática

Hay muy poca experiencia en la función renal gravemente alterada (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min) o en la función hepática gravemente alterada por cirrosis, y no se recomienda el topotecán en estos pacientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: el topotecán causó letalidad embriofetal y malformaciones en estudios preclínicos y puede causar daño fetal. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento. Si se utiliza en el embarazo, o si la paciente se queda embarazada, debe advertírsele del posible riesgo para el feto.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no engendrar un hijo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a su finalización.
• Lactancia: contraindicada. Aunque no se sabe si el topotecán pasa a la leche materna, debe suspenderse la lactancia al inicio del tratamiento.
• Fertilidad: no se observó ningún efecto sobre la fertilidad masculina ni femenina en ratas, pero el topotecán es genotóxico, por lo que no se pueden excluir efectos sobre la fertilidad, incluida la masculina.

Sodio y etanol

La perfusión contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, esencialmente exenta de sodio; la dosis de sodio es mayor si se utiliza solución de cloruro de sodio al 0,9 % para la dilución. La tinta de la banda de sellado de la cápsula contiene etanol anhidro; véase el prospecto.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la conducción ni sobre el uso de máquinas. Debe tenerse cuidado al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

• Polvo para perfusión (Hycamtin 1 mg y 4 mg): conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La ficha técnica no establece ningún límite de temperatura.
• Cápsulas duras (0,25 mg y 1 mg): conservar en nevera a 2–8 °C, no congelar, y mantener el blíster en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Esto exige una manipulación en cadena de frío durante la entrega y el almacenamiento.
• Otro concentrado de topotecán para perfusión: el concentrado para solución para perfusión de otro titular de la autorización de comercialización se conserva en nevera a 2–8 °C, sin congelar, con el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Debe comprobarse la ficha técnica del producto realmente suministrado.
• El almacenamiento tras la reconstitución y la dilución se describe en Período de validez.

• Viales de polvo y cápsulas duras: 3 años.
• Soluciones para perfusión reconstituidas y diluidas: usar inmediatamente tras la reconstitución, porque el producto no contiene conservante antibacteriano. Si la reconstitución y la dilución se realizan en condiciones asépticas estrictas (por ejemplo, en una cabina de flujo laminar), la perfusión debe completarse en un plazo de 12 horas a temperatura ambiente o de 24 horas si se conserva a 2–8 °C tras la primera punción del vial.
• Otro concentrado de topotecán para perfusión: vial sin abrir, 3 años; tras la primera apertura, se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas a 25 °C con luz normal y a 2–8 °C protegido de la luz.

Solo con receta médica (Rx). El topotecán debe utilizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia. La perfusión se administra en una unidad especializada en quimioterapia citotóxica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra. Las cápsulas duras las toma el paciente, por lo que se suministran, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.