Irinotecano

O irinotecano é um derivado da camptotecina que inibe a enzima ADN topoisomerase I. É um pró-fármaco: as enzimas carboxilesterases convertem-no no metabolito ativo SN-38, que é cerca de 1000 vezes mais potente contra a topoisomerase I. Na UE a substância é utilizada em duas formulações que se comportam de forma diferente no organismo e não podem ser substituídas uma pela outra: o irinotecano convencional, uma solução de cloridrato de irinotecano (autorizado a nível nacional), e o irinotecano lipossómico peguilado, no qual o fármaco está encerrado em vesículas lipídicas (Onivyde pegylated liposomal, autorizado centralmente).

Mecanismo de ação

• Inibição da topoisomerase I: a topoisomerase I é uma enzima nuclear que alivia a tensão de torção do ADN durante a replicação e a transcrição, através de quebras reversíveis de cadeia simples. O irinotecano e o SN-38 ligam-se ao complexo enzima-ADN e impedem que as quebras voltem a ser seladas.
• Lesão do ADN e morte celular: o complexo estabilizado bloqueia a forquilha de replicação em avanço e transforma as quebras de cadeia simples em quebras letais de cadeia dupla. As células dos mamíferos não as conseguem reparar de forma eficiente, pelo que a célula cancerosa morre por apoptose. O efeito recai sobre as células nas fases S e G2 do ciclo celular.
• Ativação e inativação: a carboxilesterase do fígado e do trato gastrointestinal cliva o irinotecano em SN-38. Em seguida, a UGT1A1 converte o SN-38 no seu glucuronido (SN-38G), a principal via de inativação. A CYP3A4 oxida o irinotecano em outros metabolitos que provavelmente não contribuem para a sua atividade.
• Atividade reduzida da UGT1A1: em doentes com baixa atividade da UGT1A1 (por exemplo, síndrome de Gilbert ou a variante UGT1A1*28), o SN-38 acumula-se e o risco de neutropenia grave e de diarreia aumenta (ver Advertências e precauções especiais).
• Formulação lipossómica: no Onivyde pegylated liposomal, o irinotecano está encerrado numa vesícula de bicamada lipídica. Em modelos animais, isto prolongou o tempo de permanência do irinotecano no plasma e prolongou a exposição ao SN-38 no local do tumor.

Farmacocinética

• Irinotecano convencional, distribuição: após perfusão intravenosa, a AUC do irinotecano aumenta linearmente com a dose entre 50 e 350 mg/m², ao passo que a AUC do SN-38 aumenta menos do que proporcionalmente. O volume de distribuição é grande (138 l/m²). O irinotecano liga-se 30 a 68% às proteínas plasmáticas e o SN-38 cerca de 95%, principalmente à albumina.
• Irinotecano convencional, metabolismo e eliminação: o SN-38 atinge habitualmente o pico no prazo de 1 hora após o fim de uma perfusão de 90 minutos, a concentrações muito inferiores às do irinotecano. A semivida terminal é de cerca de 6 a 12 horas para o irinotecano e de 10 a 20 horas para o SN-38. A depuração total é de cerca de 13 a 14 l/h/m². A excreção urinária corresponde a 11 a 20% da dose sob a forma de irinotecano, menos de 1% como SN-38 e cerca de 3% como glucuronido do SN-38.
• Irinotecano lipossómico, distribuição: a encapsulação prolonga a circulação e limita a distribuição em comparação com o irinotecano convencional. Cerca de 95% do irinotecano permanece no interior dos lipossomas enquanto está na circulação. O volume de distribuição é de cerca de 4 l, pelo que o fármaco fica em grande parte confinado ao espaço vascular, e a ligação às proteínas plasmáticas é desprezável (inferior a 0,44% do irinotecano total).
• Irinotecano lipossómico, exposição e eliminação: o irinotecano libertado dos lipossomas é metabolizado da mesma forma que o fármaco convencional. A semivida terminal do irinotecano total é de cerca de 1,9 dias. Com 50 mg/m² (associação com oxaliplatina), a concentração máxima média geométrica foi de 25,1 µg/ml para o irinotecano total e de 2,09 ng/ml para o SN-38 total; com 70 mg/m² (associação com 5-FU e leucovorina), foi de 29,0 µg/ml e 2,50 ng/ml.
• Populações especiais: em doentes com bilirrubina elevada, as concentrações de SN-38 total são mais elevadas, o que aumenta o risco de neutropenia. Numa análise de população da forma lipossómica, os doentes asiáticos tiveram uma exposição inferior ao irinotecano e superior ao SN-38 do que os doentes de raça branca. Não foi realizado nenhum estudo dedicado em compromisso hepático ou renal com a forma lipossómica.

Irinotecano lipossómico peguilado (Onivyde pegylated liposomal), adultos:

• Cancro do pâncreas em primeira linha: em associação com oxaliplatina, 5-fluorouracilo (5-FU) e leucovorina (LV) no adenocarcinoma do pâncreas metastático.
• Cancro do pâncreas após gemcitabina: em associação com 5-FU e LV no adenocarcinoma do pâncreas metastático em adultos que progrediram após tratamento à base de gemcitabina.

Irinotecano convencional (autorizado a nível nacional; texto do RCM espanhol de um saco pronto a usar de 1,5 mg/ml), adultos com cancro colorretal avançado:

• Com 5-FU e ácido folínico: em doentes que não receberam quimioterapia anteriormente para a doença avançada.
• Monoterapia: em doentes nos quais falhou um regime estabelecido que contém 5-FU.
• Com cetuximab: cancro colorretal metastático que expressa o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e é RAS de tipo selvagem, quer sem tratamento prévio da doença metastática, quer após falência de terapêutica citotóxica que incluiu irinotecano.
• Com 5-FU, ácido folínico e bevacizumab: tratamento de primeira linha do carcinoma metastático do cólon ou do reto.
• Com capecitabina, com ou sem bevacizumab: tratamento de primeira linha do carcinoma colorretal metastático.

As duas formas têm indicações diferentes e não devem ser substituídas uma pela outra. Os RCM de outros produtos de irinotecano convencional autorizados a nível nacional podem redigir as suas indicações de forma diferente.

Irinotecano lipossómico peguilado:

• Antecedentes de hipersensibilidade grave ao irinotecano ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.

Irinotecano convencional:

• Doença inflamatória intestinal crónica e/ou obstrução intestinal.
• Hipersensibilidade ao irinotecano ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.
• Bilirrubina acima de 3 vezes o limite superior do normal.
• Insuficiência grave da medula óssea.
• Estado de desempenho da OMS acima de 2.
• Utilização concomitante de hipericão.
• Vacinas vivas atenuadas.
• As contraindicações do cetuximab, do bevacizumab ou da capecitabina aplicam-se também quando o irinotecano é associado a estes medicamentos.

A diarreia e a neutropenia são os principais efeitos indesejáveis de ambas as formas. As duas formas têm tabelas separadas no RCM, pelo que aqui são apresentadas separadamente.

Irinotecano lipossómico peguilado (Onivyde pegylated liposomal)

Em 370 doentes que o receberam com oxaliplatina, 5-FU e leucovorina (NAPOLI-3), as reações mais frequentes (pelo menos 20%) foram diarreia, náuseas, vómitos, diminuição do apetite, fadiga, astenia, neutropenia, diminuição da contagem de neutrófilos e anemia. Em 264 doentes que o receberam com 5-FU e leucovorina após gemcitabina, foram diarreia, náuseas, vómitos, diminuição do apetite, neutropenia, fadiga, astenia, anemia, estomatite e pirexia. Os efeitos indesejáveis conduziram à descontinuação definitiva em 9,5% dos doentes (associação com oxaliplatina) e em 11% (associação com 5-FU e leucovorina). Na associação com oxaliplatina, 52,4% dos doentes necessitaram de uma redução da dose. Os grupos seguintes apresentam os dois regimes separadamente.

Muito frequentes (≥1/10):

• Com oxaliplatina, 5-FU e leucovorina: anemia, neutropenia, trombocitopenia, hipocaliemia, diminuição do apetite, neuropatia periférica, disgeusia, parestesia, diarreia, náuseas, vómitos, dor ou desconforto abdominal, estomatite, alopecia, astenia, inflamação da mucosa, diminuição de peso.
• Com 5-FU e leucovorina: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, hipocaliemia, hipomagnesemia, desidratação, diminuição do apetite, tonturas, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, estomatite, alopecia, pirexia, edema periférico, inflamação da mucosa, astenia, diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10):

• Com oxaliplatina, 5-FU e leucovorina: sépsis, infeção do trato urinário, infeção por Candida, nasofaringite, neutropenia febril, leucopenia, linfopenia, desidratação, hiponatremia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, tremor, neurotoxicidade, disestesia, síndrome colinérgica, cefaleia, tonturas, visão turva, taquicardia, hipotensão, acontecimentos tromboembólicos, embolia pulmonar, soluços, dispneia, epistaxe, colite, enterocolite, obstipação, secura da boca, flatulência, distensão abdominal, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, hemorroidas, disfagia, hiperbilirrubinemia, pele seca, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupção cutânea, hiperpigmentação da pele, fraqueza muscular, mialgia, espasmos musculares, lesão renal aguda, pirexia, edema, arrepios, reação relacionada com a perfusão, aumento das transaminases, da fosfatase alcalina, da gama-glutamiltransferase e da creatinina no sangue.
• Com 5-FU e leucovorina: choque séptico, sépsis, pneumonia, neutropenia febril, gastroenterite, candidíase oral, linfopenia, hipoglicemia, hiponatremia, hipofosfatemia, insónia, síndrome colinérgica, disgeusia, hipotensão, embolia pulmonar, acontecimentos tromboembólicos, dispneia, disfonia, colite, hemorroidas, prurido, insuficiência renal aguda, reação relacionada com a perfusão, edema, aumento da bilirrubina, das transaminases e da razão normalizada internacional.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100):

• Com oxaliplatina, 5-FU e leucovorina (seleção): diverticulite, pneumonia, abcesso anal, infeção por Clostridium difficile, herpes simplex, sinusite, edema peritumoral, pancitopenia, anemia hemolítica, hipersensibilidade, hipercalcemia, hiperglicemia, hipercaliemia, gota, malnutrição, estado confusional, depressão, convulsão, hemorragia cerebral, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral isquémico, ataque isquémico transitório, síncope, vertigens, angina de peito, enfarte agudo do miocárdio, palpitações, hipertensão, pneumonite, toxicidade gastrointestinal, obstrução duodenal, íleo paralítico, hemorragia retal, colangite, hepatite tóxica, colestase, citólise hepática, dermatite esfoliativa generalizada, dermatite bolhosa, urticária, compromisso renal e insuficiência renal, proteinúria, síndrome de disfunção multiorgânica, prolongamento do intervalo QT, aumento da troponina I e outros indicados no RCM.
• Com 5-FU e leucovorina: sépsis biliar, hipersensibilidade, hipoxia, doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonite), esofagite, proctite, urticária, erupção cutânea, descoloração das unhas.

Desconhecido: com 5-FU e leucovorina, reação anafilática ou anafilactoide, angioedema e eritema.

Reações graves importantes: a diarreia de qualquer grau ocorreu em 64,3% dos doentes com a associação com oxaliplatina (de grau 3 ou 4 em 19,5%), e a diarreia de grau 3 ou 4 em 12,8% com a associação com 5-FU e leucovorina, na qual a diarreia precoce (nas primeiras 24 horas) ocorreu em 29,9% e os acontecimentos colinérgicos em 3,4%. A neutropenia de grau 3 ou superior ocorreu em 27,4% com 5-FU e leucovorina (1,5% com 5-FU e leucovorina isolados), com as contagens mais baixas uma mediana de 23 dias após a primeira dose; com a associação com oxaliplatina, a neutropenia de grau 3 ou 4 ocorreu em 14,1% e a neutropenia febril em 1,9%, e a neutropenia febril ou a pancitopenia fatais em 0,3% cada. A insuficiência renal aguda, habitualmente com desidratação por vómitos ou diarreia, ocorreu em 5,1% dos doentes com 5-FU e leucovorina. As reações relacionadas com a perfusão ocorreram em 1,4% dos doentes com a associação com oxaliplatina e em 6,8% com a associação com 5-FU e leucovorina.

Irinotecano convencional

As reações limitantes da dose mais frequentes são a diarreia tardia (com início mais de 24 horas após a perfusão) e as alterações sanguíneas, incluindo neutropenia, anemia e trombocitopenia. A neutropenia é a toxicidade limitante da dose; é reversível e não cumulativa, com a contagem mais baixa uma mediana de 8 dias após a dose. A síndrome colinérgica aguda é muito frequente. Os grupos seguintes abrangem 765 doentes que receberam 350 mg/m² a cada 3 semanas em monoterapia; espera-se que as reações noutras indicações sejam semelhantes às do cancro colorretal.

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia, anemia, diminuição do apetite, síndrome colinérgica, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, alopecia (reversível), inflamação da mucosa, pirexia, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção, trombocitopenia, neutropenia febril, obstipação, aumento da creatinina no sangue, aumento das transaminases (ALT e AST), aumento da bilirrubina no sangue, aumento da fosfatase alcalina no sangue.

A síndrome colinérgica aguda consiste em diarreia precoce com dor abdominal, sudação, miose e aumento da salivação, durante a perfusão ou nas primeiras 24 horas; resolve-se com atropina.

As afirmações sobre indutores e inibidores enzimáticos no RCM do produto lipossómico provêm de dados publicados sobre o irinotecano não lipossómico.

• Hipericão: reduziu o nível plasmático de SN-38 em 42% num pequeno estudo com cinco doentes (irinotecano 350 mg/m² com 900 mg de hipericão). Está contraindicado com o irinotecano convencional, e o irinotecano lipossómico não deve ser administrado com ele.
• Indutores potentes da CYP3A4 e/ou da UGT1A1 (anticonvulsivantes como fenitoína, fenobarbital e carbamazepina; rifampicina; rifabutina; apalutamida): com o irinotecano não lipossómico, a AUC do irinotecano diminuiu 57 a 79% e a AUC do SN-38 36 a 92% com os anticonvulsivantes, reduzindo o efeito. Com o irinotecano convencional, devem ser evitados. O irinotecano lipossómico não deve ser administrado com eles, a menos que não exista alternativa; a dose inicial adequada não foi definida, e deve considerar-se a mudança para um medicamento não indutor pelo menos 2 semanas antes do tratamento.
• Inibidores potentes da CYP3A4 (cetoconazol, claritromicina, itraconazol, voriconazol, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nefazodona, sumo de toranja): o cetoconazol, um inibidor da CYP3A4 e da UGT1A1, aumentou em 109% a exposição ao SN-38 do irinotecano não lipossómico. Com o irinotecano convencional, devem ser evitados. O irinotecano lipossómico não deve ser administrado com eles; os inibidores potentes da CYP3A4 devem ser interrompidos pelo menos 1 semana antes do início.
• Inibidores da UGT1A1 (atazanavir, genfibrozil, indinavir, regorafenib): podem aumentar a exposição. O irinotecano lipossómico não deve ser administrado com inibidores potentes da UGT1A, a menos que não exista alternativa.
• Outros medicamentos citotóxicos: os antineoplásicos com um perfil de efeitos indesejáveis semelhante, incluindo a flucitosina (um pró-fármaco do 5-FU), podem agravar efeitos como a mielossupressão.
• Vacinas vivas: o irinotecano convencional está contraindicado com vacinas vivas atenuadas (por exemplo, a vacina contra a febre amarela) durante o tratamento e durante 6 meses após o fim da quimioterapia. Com o irinotecano lipossómico, as vacinas vivas devem ser evitadas devido ao risco de infeção grave ou fatal. Podem ser administradas vacinas mortas ou inativadas, mas a resposta pode estar reduzida.
• 5-FU e leucovorina: administrados com irinotecano lipossómico, não alteraram a sua farmacocinética na análise de população.

Ambas as formas são citotóxicas e são administradas por perfusão intravenosa, prescritas e supervisionadas por um médico com experiência em quimioterapia anticancerosa. Diferem na dose, no esquema, na concentração e na indicação, e uma nunca deve ser utilizada em vez da outra. As doses da forma lipossómica são expressas em base livre de irinotecano, ao passo que o RCM da forma convencional expressa as doses em miligramas de cloridrato de irinotecano tri-hidratado.

Irinotecano lipossómico peguilado: doses

• Não em monoterapia: o Onivyde pegylated liposomal é sempre associado a outros medicamentos, e o tratamento continua até à progressão da doença ou à intolerância.
• Com oxaliplatina, 5-FU e leucovorina (primeira linha): 50 mg/m² por via intravenosa durante 90 minutos, depois oxaliplatina 60 mg/m² durante 120 minutos, depois leucovorina 400 mg/m² durante 30 minutos e depois 5-FU 2400 mg/m² durante 46 horas, a cada 2 semanas. A oxaliplatina pode ser interrompida se não for bem tolerada, e o irinotecano lipossómico com 5-FU e leucovorina pode continuar. A dose inicial mantém-se em 50 mg/m² nos doentes com homozigotia conhecida para a UGT1A1*28.
• Com 5-FU e leucovorina (após gemcitabina): 70 mg/m² por via intravenosa durante 90 minutos, depois leucovorina 400 mg/m² durante 30 minutos e depois 5-FU 2400 mg/m² durante 46 horas, a cada 2 semanas. Nos doentes com homozigotia conhecida para a UGT1A1*28, deve considerar-se uma dose inicial reduzida de 50 mg/m², com aumento para 70 mg/m² se for tolerada em ciclos posteriores.

Irinotecano lipossómico peguilado: pré-medicação, ajustes e método

• Pré-medicação: doses padrão de dexametasona (ou de um corticosteroide equivalente) com um antagonista dos recetores 5-HT3 ou outro antiemético, pelo menos 30 minutos antes da perfusão.
• Ajustes de dose: todas as alterações baseiam-se na pior toxicidade anterior; a dose de leucovorina não necessita de ajuste. As tabelas do RCM estabelecem as reduções e os adiamentos para cada toxicidade.
• Administração: o concentrado é diluído e administrado numa única perfusão intravenosa de 90 minutos. É citotóxico: recomendam-se luvas, óculos e vestuário de proteção, e o pessoal grávido não deve manuseá-lo.

Irinotecano convencional: doses

• Apenas adultos; a utilização está restringida a unidades especializadas em quimioterapia citotóxica.
• Monoterapia (doentes previamente tratados): 350 mg/m² em perfusão intravenosa de 30 a 90 minutos a cada 3 semanas. Pode considerar-se um esquema semanal em doentes que necessitem de uma vigilância mais apertada ou que tenham um risco especial de neutropenia grave.
• Com 5-FU e ácido folínico (doentes não previamente tratados): 180 mg/m² a cada 2 semanas em perfusão de 30 a 90 minutos, seguida das perfusões de ácido folínico e 5-FU.
• Com cetuximab: habitualmente a dose de irinotecano utilizada nos últimos ciclos do regime anterior com irinotecano, administrada pelo menos 1 hora após o fim da perfusão de cetuximab. Para o bevacizumab e a capecitabina, consultar os respetivos RCM.
• Ajustes de dose: o irinotecano é administrado depois de todos os acontecimentos adversos terem recuperado para grau 0 ou 1 e de a diarreia relacionada com o tratamento se ter resolvido completamente. Após diarreia grave ou acontecimentos hematológicos graves, a dose é reduzida nos ciclos posteriores; consultar o RCM para os pormenores.
• Sacos: os sacos prontos a usar de 1,5 mg/ml permitem administrar 180, 200, 220 ou 240 ml (270, 300, 330 ou 360 mg). Se a dose não puder ser atingida com estas apresentações, utiliza-se outro produto de irinotecano, como um concentrado.

Populações especiais

• Compromisso hepático: para a forma lipossómica não existe um estudo dedicado, e deve ser evitada se a bilirrubina for superior a 2,0 mg/dl, ou se a AST e a ALT forem superiores a 2,5 vezes o limite superior do normal (superiores a 5 vezes com metástases hepáticas). Para a forma convencional, a função hepática é verificada antes do tratamento e antes de cada ciclo; com bilirrubina entre 1,5 e 3 vezes o limite superior, são efetuados hemogramas semanais; acima de 3 vezes o limite superior, não deve ser administrada.
• Compromisso renal: para a forma lipossómica, não é necessário ajuste no compromisso ligeiro a moderado; não é recomendada no compromisso grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min).
• Idosos: não é necessário ajuste de dose para a forma lipossómica (41 a 50% dos doentes dos ensaios tinham 65 anos ou mais). Para a forma convencional, a dose é escolhida com cuidado porque a função hepática está mais frequentemente reduzida.
• Crianças e adolescentes: a forma convencional destina-se apenas a adultos; a segurança e a eficácia da forma lipossómica aos 18 anos ou menos não foram estabelecidas.

O irinotecano lipossómico e o convencional não são permutáveis

O RCM do produto lipossómico indica que o Onivyde pegylated liposomal tem uma farmacocinética diferente da do irinotecano não lipossómico, com uma concentração e uma dosagem diferentes, não é equivalente a este e não deve ser permutado. Uma dose de uma forma não pode ser extrapolada para a outra. Nos poucos doentes previamente expostos ao irinotecano não lipossómico, não foi demonstrado qualquer benefício da forma lipossómica.

Diarreia

Irinotecano lipossómico

• Pode causar diarreia grave e potencialmente fatal e não deve ser administrado a doentes com obstrução intestinal ou doença inflamatória intestinal crónica.
• A diarreia é precoce (nas primeiras 24 horas após o início da perfusão) ou tardia (após 24 horas). Perante diarreia precoce ou sintomas colinérgicos (rinorreia, aumento da salivação, rubor, sudação, frequência cardíaca lenta, pupilas pequenas, hiperperistaltismo), deve considerar-se atropina profilática ou terapêutica, a menos que esteja contraindicada.
• A diarreia tardia pode ser debilitante e, raramente, potencialmente fatal, por desidratação, desequilíbrio eletrolítico, colite, ulceração gastrointestinal, infeção ou sépsis. Na primeira dejeção líquida, o doente bebe grandes volumes de bebidas com eletrólitos. A loperamida (ou equivalente) é mantida à mão e iniciada na primeira dejeção mole ou quando as dejeções se tornam mais frequentes do que o normal (máximo de 16 mg por dia), e continuada até o doente estar sem diarreia há pelo menos 12 horas. Os produtos que contêm lactose são suspensos, a hidratação é mantida e aconselha-se uma dieta pobre em gorduras.
• Se a diarreia continuar durante mais de 24 horas com loperamida, deve considerar-se apoio com antibióticos por via oral (por exemplo, uma fluoroquinolona durante 7 dias). A loperamida não é utilizada durante mais de 48 horas consecutivas devido ao risco de íleo paralítico; se a diarreia durar mais de 48 horas, a loperamida é suspensa, repõem-se líquidos e eletrólitos e os antibióticos continuam até à resolução dos sintomas.
• Não se inicia um novo ciclo até a diarreia ter descido para grau 1 ou inferior (2 a 3 dejeções por dia a mais do que antes do tratamento). Após diarreia de grau 3 ou 4, a dose seguinte é reduzida.

Irinotecano convencional

• Os doentes são avisados da diarreia tardia, que pode começar mais de 24 horas após a perfusão e a qualquer momento antes do ciclo seguinte; em monoterapia, a primeira dejeção líquida surgiu uma mediana de 5 dias após a perfusão. Devem comunicá-la prontamente e iniciar o tratamento de imediato.
• O risco é mais elevado após radioterapia abdominal ou pélvica, com uma contagem basal elevada de leucócitos, com estado de desempenho 2 ou pior e nas mulheres. Sem tratamento, a diarreia pode ser fatal, particularmente com neutropenia.
• Na primeira dejeção líquida, o doente bebe grandes volumes de bebidas com eletrólitos e inicia o tratamento antidiarreico, prescrito pelo serviço que administrou o ciclo. O doente leva o medicamento para casa para que o tratamento possa começar assim que surgir diarreia, e informa o médico ou o hospital.
• O tratamento recomendado é a loperamida em dose elevada: primeiro 4 mg, depois 2 mg a cada 2 horas, continuando até 12 horas após a última dejeção líquida e sem alterações. Com estas doses, nunca deve ser administrada durante mais de 48 horas consecutivas (risco de íleo paralítico) nem durante menos de 12 horas. A loperamida não deve ser administrada como profilaxia, mesmo após diarreia tardia em ciclos anteriores.
• Com neutropenia grave (neutrófilos abaixo de 500/mm³), é administrado um antibiótico de largo espectro como profilaxia, juntamente com o antidiarreico. O tratamento hospitalar, com um antibiótico, é recomendado para diarreia com febre, diarreia grave que necessite de líquidos por via intravenosa ou diarreia que persista mais de 48 horas após o início da loperamida em dose elevada, e para vómitos associados a diarreia tardia. Após diarreia grave, a dose é reduzida nos ciclos posteriores.

Síndrome colinérgica aguda e hipersensibilidade

• Irinotecano convencional: a síndrome colinérgica aguda (diarreia precoce com sudação, cólicas abdominais, miose e salivação) pode ocorrer durante a perfusão ou logo após, pensa-se que reflete a atividade anticolinesterásica do irinotecano e é mais frequente com doses mais elevadas. Administra-se sulfato de atropina 0,25 mg por via subcutânea, a menos que esteja clinicamente contraindicado; precaução na asma. Após um episódio grave, aconselha-se atropina como profilaxia com as doses seguintes.
• Irinotecano lipossómico: as reações à perfusão, principalmente erupção cutânea, urticária, edema periorbitário ou prurido (todas de grau 1 ou 2), ocorrem sobretudo no início do tratamento. Pode ocorrer hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas ou anafilactoides e angioedema; o tratamento é interrompido perante hipersensibilidade grave.

Neutropenia e infeções

• Ambas as formas: os hemogramas são monitorizados. A neutropenia febril (temperatura acima de 38 °C com neutrófilos de 1000 células/mm³ ou menos) exige tratamento hospitalar urgente com antibióticos intravenosos de largo espectro, e os doentes devem comunicar qualquer febre. Acontecimentos hematológicos graves exigem uma redução da dose nos ciclos posteriores.
• Irinotecano lipossómico: foram observados sépsis com febre neutropénica e choque séptico fatal no cancro do pâncreas metastático. Os doentes com insuficiência grave da medula óssea não devem ser tratados. A radiação abdominal prévia aumenta o risco de neutropenia grave e febril, pelo que os hemogramas são vigiados de perto e consideram-se fatores de crescimento mieloides, com precaução se a irradiação for administrada em simultâneo. Após um procedimento de Whipple, o risco de infeção grave é mais elevado.
• Irinotecano convencional: aconselham-se hemogramas completos semanais. A neutropenia é mais frequente após irradiação abdominal ou pélvica (ter especial cuidado após irradiação extensa, por exemplo de mais de 25% da medula óssea nas 6 semanas anteriores) e com bilirrubina basal de 1,0 mg/dl ou mais. A diarreia grave aumenta o risco de infeção e de toxicidade hematológica, pelo que nessa altura se efetua um hemograma.

Atividade da UGT1A1 e síndrome de Gilbert

• Irinotecano lipossómico: os doentes com glucuronidação deficiente da bilirrubina, como na síndrome de Gilbert, podem ter maior risco de mielossupressão. As pessoas homozigóticas para o alelo UGT1A1*28 têm maior risco de neutropenia com o irinotecano não lipossómico. No NAPOLI-1, a neutropenia de grau 3 ou superior ocorreu em 2 de 7 destes doentes (28,6%), de forma semelhante a 30 de 110 (27,3%) dos doentes não homozigóticos com 70 mg/m²; isto não foi avaliado no NAPOLI-3. A posologia para estes doentes é indicada em Administração e posologia.
• Irinotecano convencional: os metabolizadores lentos da UGT1A1, como os doentes com síndrome de Gilbert (por exemplo, homozigóticos para as variantes UGT1A1*28 ou *6), têm maior risco de neutropenia grave e diarreia, e o risco aumenta com a dose. Não foi estabelecida uma redução exata da dose inicial, mas deve considerar-se uma dose inicial reduzida, especialmente para doses superiores a 180 mg/m² ou em doentes frágeis, seguindo as orientações clínicas aplicáveis. As doses posteriores podem ser aumentadas se forem toleradas. A genotipagem da UGT1A1 pode identificar os doentes com maior risco, mas a sua utilidade clínica é incerta porque o polimorfismo não explica toda a toxicidade.

Advertências sobre o fígado, os rins, os pulmões e o sistema vascular

• Fígado: com a forma lipossómica, a bilirrubina elevada aumenta os níveis de SN-38 e o risco de neutropenia; os hemogramas são verificados regularmente se a bilirrubina total for de 1,0 a 2,0 mg/dl, e é necessária precaução no compromisso hepático (bilirrubina superior a 2 vezes o limite superior, transaminases superiores a 5 vezes) e com outros medicamentos hepatotóxicos.
• Rins: com a forma convencional, foram observados aumentos da creatinina sérica e do azoto ureico e insuficiência renal aguda, habitualmente após infeção ou desidratação por náuseas, vómitos ou diarreia; foi notificada disfunção renal rara por síndrome de lise tumoral.
• Pulmões: com o irinotecano ocorreram acontecimentos do tipo doença pulmonar intersticial, alguns fatais (pneumonite em 0,3% com a associação lipossómica com oxaliplatina). Os fatores de risco são doença pulmonar preexistente, medicamentos pneumotóxicos, fatores estimuladores de colónias e radioterapia prévia. Dispneia, tosse ou febre novas ou que pioram devem levar à interrupção até investigação, e a forma lipossómica é suspensa se for confirmada doença pulmonar intersticial.
• Vascular e cardíaco: os acontecimentos tromboembólicos (embolia pulmonar, trombose venosa, tromboembolismo arterial) estão associados à forma lipossómica e raramente à forma convencional. Foram observados acontecimentos isquémicos miocárdicos com a forma convencional, sobretudo em doentes com doença cardíaca ou outros fatores de risco, que necessitam de vigilância apertada.
• Doentes com baixo peso: com a forma lipossómica, 5 de 8 doentes com índice de massa corporal inferior a 18,5 kg/m² tiveram reações de grau 3 ou 4 e 7 de 8 necessitaram de alteração da dose; utilizar com precaução.
• Outras precauções com a forma convencional: profilaxia antiemética antes de cada dose; precaução para evitar o extravasamento (o irinotecano não é um vesicante; se ocorrer, lava-se a zona e aplica-se gelo); a obstrução intestinal tem de ser resolvida antes do tratamento; a prescrição é ponderada com cuidado em doentes com estado de desempenho 2 ou que possam não seguir os conselhos para a gestão dos acontecimentos adversos, que necessitam de acompanhamento hospitalar apertado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: com a forma lipossómica, as mulheres com potencial para engravidar utilizam contraceção eficaz durante o tratamento e durante 7 meses depois, e os homens utilizam preservativo durante o tratamento e durante 4 meses depois. Com a forma convencional, as mulheres utilizam contraceção altamente eficaz durante o tratamento e até 6 meses após a última dose, e os homens com parceiras com potencial para engravidar utilizam contraceção eficaz durante o tratamento e durante 3 meses depois, devido ao potencial de genotoxicidade.
• Gravidez: o irinotecano foi embriotóxico e teratogénico em animais. A forma lipossómica não deve ser utilizada na gravidez, a menos que seja claramente necessário, e qualquer doente que engravide tem de ser informada do perigo para o feto.
• Amamentação: contraindicada com ambas as formas. Após a última dose da forma lipossómica, as doentes não devem amamentar durante um mês.
• Fertilidade: com a forma lipossómica não existem dados em humanos; o irinotecano não lipossómico causou atrofia dos órgãos reprodutores masculinos e femininos em animais, e deve considerar-se aconselhamento sobre a preservação de gâmetas antes do tratamento.

Sódio, sorbitol e glicose

O frasco para injetáveis lipossómico contém 33,1 mg de sódio (1,65% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g para um adulto). Os sacos convencionais contêm menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose. Contêm também sorbitol, uma fonte de frutose (607,5 mg no saco de 180 ml, até 810 mg no saco de 240 ml), e os doentes com intolerância hereditária à frutose não devem recebê-los, a menos que seja estritamente necessário. O teor de glicose (8,325 g no saco de 180 ml, até 11,100 g no saco de 240 ml) é relevante para os doentes com diabetes mellitus.

Efeitos sobre a condução

A forma lipossómica tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, e os doentes devem ter cuidado.

Irinotecano lipossómico peguilado (Onivyde pegylated liposomal): conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. É expedido e mantido na cadeia de frio até ser preparado. Após diluição, a dispersão é estável até 6 horas a 15–25 °C ou não mais de 24 horas a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

Irinotecano convencional (sacos prontos a usar de 1,5 mg/ml): conservar abaixo de 25 °C na embalagem original para proteger da luz. Uma vez aberto o saco, deve ser utilizado imediatamente. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

• Onivyde pegylated liposomal: 3 anos para o frasco para injetáveis fechado. Após diluição, 6 horas a 15–25 °C ou até 24 horas a 2–8 °C.
• Sacos de irinotecano convencional: 2 anos. Uma vez aberto o saco, deve ser utilizado imediatamente.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). Ambas as formas têm de ser prescritas e administradas por profissionais de saúde com experiência em terapêutica anticancerosa, e a forma convencional apenas em unidades especializadas em quimioterapia citotóxica. São perfusões intravenosas administradas no hospital ou na clínica, pelo que são fornecidas ao hospital ou à clínica que as administra. O Onivyde pegylated liposomal é entregue refrigerado a 2–8 °C na cadeia de frio; os sacos de irinotecano convencional são conservados abaixo de 25 °C. Dado que o RCM indica que a forma lipossómica não deve ser permutada com o irinotecano não lipossómico, o produto indicado na receita é o que tem de ser fornecido.