Topotekan

Topotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny, alkaloidu roślinnego, i hamuje jądrowy enzym topoizomerazę I. W roztworze ulega odwracalnemu, zależnemu od pH otwarciu pierścienia laktonowego; forma laktonowa jest aktywna farmakologicznie, a karboksylan z otwartym pierścieniem jest nieaktywny.

Mechanizm działania

• Hamowanie topoizomerazy I: enzym łagodzi naprężenie skrętne, które narasta przed przesuwającymi się widełkami replikacyjnymi, wprowadzając odwracalne pęknięcia jednej nici DNA. Topotekan stabilizuje kowalencyjny kompleks enzymu z przeciętą nicią DNA, tak że nić nie może zostać ponownie połączona.
• Uszkodzenie DNA: ustabilizowane kompleksy powodują związane z białkiem pęknięcia pojedynczej nici DNA. Gdy napotykają je widełki replikacyjne, replikacja zatrzymuje się i powstają letalne pęknięcia obu nici, których komórki ssaków nie potrafią skutecznie naprawić, co prowadzi do apoptozy. Działanie jest największe w fazie S.
• Wiązanie: uważa się, że topotekan naśladuje parę zasad DNA i wiąże się w miejscu cięcia, działając jako niekompetycyjny inhibitor kompleksu enzym–DNA.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: po 30-minutowych infuzjach 0,5–1,5 mg/m² na dobę przez pięć dni klirens osoczowy był duży (62 l/h, około dwóch trzecich przepływu krwi przez wątrobę), a objętość dystrybucji duża (około 132 l), przy krótkim okresie półtrwania wynoszącym 2–3 godziny. Farmakokinetyka nie zmieniała się w ciągu pięciu dni, ekspozycja rosła w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, a kumulacja była niewielka lub nie występowała. Wiązanie z białkami osocza jest małe (35%), a rozmieszczenie między komórkami krwi a osoczem jest dość równomierne.
• Metabolizm: głównym szlakiem klirensu jest hydroliza pierścienia laktonowego do karboksylanu z otwartym pierścieniem. Metabolizm odpowiada za mniej niż 10% eliminacji; w moczu stwierdzono N-demetylowy metabolit o podobnej lub mniejszej aktywności oraz O-glukuronidy. In vitro topotekan nie hamował głównych ludzkich enzymów cytochromu P450 ani oksydazy ksantynowej.
• Eliminacja: 71–76% dawki dożylnej odzyskano po pięciu dawkach dobowych. Około 51% pojawiło się w moczu jako całkowity topotekan, a 3% jako N-demetylotopotekan; wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wyniosło 18%, a N-demetylowego metabolitu 1,7%.
• Szczególne grupy pacjentów: w zaburzeniach czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,5–10 mg/dl) klirens osoczowy zmniejszył się do około 67% wartości kontrolnej, a okres półtrwania wydłużył się o około 30%. W zaburzeniach czynności nerek z klirensem kreatyniny 41–60 ml/min klirens zmniejszył się do około 67% wartości kontrolnej; w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek zmniejszył się do 34% wartości kontrolnej, a średni okres półtrwania wydłużył się z 1,9 do 4,9 godziny. Wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens. U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych nie stwierdzono widocznych różnic, ale dane są ograniczone.
• Kapsułki: kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Dane dotyczące farmakokinetyki po podaniu doustnym znajdują się w SmPC kapsułek (punkt 5.2).

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

• Rak jajnika (monoterapia): pacjentki z przerzutowym rakiem jajnika po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu lub kolejnych.
• Drobnokomórkowy rak płuca (monoterapia): pacjenci z nawrotowym DRP, u których ponowne zastosowanie leczenia pierwszego rzutu nie jest uznawane za właściwe.
• Rak szyjki macicy (z cisplatyną): pacjentki z rakiem szyjki macicy nawracającym po radioterapii oraz pacjentki w stopniu zaawansowania IVB. Pacjentki, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, wymagają utrzymującego się okresu bez leczenia, aby uzasadnić zastosowanie skojarzenia.

Kapsułki twarde

• Drobnokomórkowy rak płuca (monoterapia): dorośli pacjenci z nawrotowym DRP, u których ponowne zastosowanie leczenia pierwszego rzutu nie jest uznawane za właściwe.

Inny produkt zawierający topotekan, dopuszczony do obrotu w UE, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, ma takie same wskazania do infuzji.

Takie same przeciwwskazania dotyczą infuzji i kapsułek.

• Ciężka nadwrażliwość na topotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.
• Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed pierwszym cyklem, widoczne w wyjściowej liczbie neutrofili poniżej 1,5 × 10⁹/l i/lub liczbie płytek krwi poniżej 100 × 10⁹/l.

W badaniach ustalających dawkę, obejmujących 523 pacjentki z nawrotowym rakiem jajnika i 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca, toksyczność ograniczająca dawkę topotekanu w monoterapii miała charakter hematologiczny; była przewidywalna i odwracalna, bez oznak skumulowanej toksyczności hematologicznej lub innej. W skojarzeniu z cisplatyną w raku szyjki macicy profil jest zgodny z monoterapią; toksyczność hematologiczna ogółem jest mniejsza niż po samym topotekanie, ale większa niż po samej cisplatynie, a dodatkowe reakcje są reakcjami cisplatyny (patrz jej SmPC). Poniższe listy dotyczą infuzji.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie; neutropenia z gorączką, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; jadłowstręt (może być ciężki); nudności, wymioty i biegunka (wszystkie mogą być ciężkie), zaparcie, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych; łysienie; gorączka, astenia, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica; pancytopenia; reakcja nadwrażliwości, w tym wysypka; hiperbilirubinemia; świąd; złe samopoczucie.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka; śródmiąższowa choroba płuc (niektóre przypadki zakończone zgonem).

Bardzo rzadkie (<1/10 000): wynaczynienie (reakcje były łagodne i zazwyczaj nie wymagały swoistego leczenia).

Częstość nieznana: ciężkie krwawienie związane z małopłytkowością; perforacja przewodu pokarmowego; stan zapalny błon śluzowych.

Zgłaszano zgony z powodu posocznicy, a neutropeniczne zapalenie jelita grubego, w tym przypadki zakończone zgonem, może być powikłaniem neutropenii wywołanej topotekanem.

Kapsułki: SmPC kapsułek wymienia podobne reakcje, z pewnymi różnicami częstości. Zaparcie, ból brzucha i zapalenie błon śluzowych są częste, a nie bardzo częste, niestrawność jest również wymieniona jako częsta, astenia, gorączka i złe samopoczucie są częste, a zmęczenie jest bardzo częste. U 682 pacjentów z nawrotowym rakiem płuca, którzy otrzymali 2536 cykli doustnego topotekanu, neutropenia stopnia 4 wystąpiła u 32% pacjentów (13% cykli), małopłytkowość stopnia 4 u 6%, a umiarkowana do ciężkiej niedokrwistość (hemoglobina poniżej 8,0 g/dl) u 25%; zgon związany z posocznicą wystąpił u 1%. Najczęstszymi reakcjami niehematologicznymi, niezależnie od przyczyny, były nudności (37%), biegunka (29%), zmęczenie (26%), wymioty (24%), łysienie (21%) i jadłowstręt (18%). Biegunka związana z lekiem wystąpiła u 22% (4% stopnia 3, 0,4% stopnia 4) i była częstsza po 65. roku życia (28%) niż przed 65. rokiem życia (19%); mediana czasu do biegunki stopnia 2 lub cięższej wynosiła dziewięć dni.

• Informacje ogólne: nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych interakcji in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje ludzkich enzymów cytochromu P450. W badaniu populacyjnym dotyczącym topotekanu podawanego dożylnie granisetron, ondansetron, morfina i kortykosteroidy podawane jednocześnie nie wpływały, jak się wydaje, na farmakokinetykę całkowitego topotekanu.
• Inna chemioterapia: gdy topotekan jest łączony z inną chemioterapią, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego leku w celu poprawy tolerancji.
• Związki platyny (cisplatyna, karboplatyna): występuje wyraźna interakcja zależna od kolejności podawania. Jeśli związek platyny podaje się w dniu 1 cyklu topotekanu, należy zastosować mniejszą dawkę każdego leku niż wtedy, gdy związek platyny podaje się w dniu 5. U 13 pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących topotekan w dawce 0,75 mg/m² przez 5 dni z cisplatyną w dawce 60 mg/m² w dniu 1 ekspozycja w dniu 5 nieznacznie wzrosła (AUC 12%, Cmax 23%), co prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.
• Czynniki wzrostu: neutropenię można leczyć, podając G-CSF razem z topotekanem lub zmniejszając dawkę; czynniki stymulujące tworzenie kolonii należą do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc.
• Pokarm: kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Infuzja topotekanu powinna być ograniczona do ośrodków wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznej chemioterapii i prowadzona pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii. Kapsułki może przepisywać, a leczenie nadzorować, wyłącznie lekarz doświadczony w chemioterapii. Przed pierwszym cyklem pacjenci muszą mieć liczbę neutrofili co najmniej 1,5 × 10⁹/l, płytek krwi co najmniej 100 × 10⁹/l i hemoglobinę co najmniej 9 g/dl (w razie potrzeby po transfuzji). Gdy topotekan stosuje się z cisplatyną, należy również zapoznać się z pełną informacją o przepisywaniu cisplatyny.

Infuzja: rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca

• Dawka początkowa: 1,5 mg/m² powierzchni ciała na dobę w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, codziennie przez pięć kolejnych dni, z trzytygodniową przerwą między rozpoczęciem kolejnych cykli. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, leczenie można kontynuować do progresji choroby.
• Kolejne cykle: nie powtarzać, chyba że liczba neutrofili wynosi co najmniej 1 × 10⁹/l, płytek krwi co najmniej 100 × 10⁹/l, a hemoglobiny co najmniej 9 g/dl (w razie potrzeby po transfuzji).
• Zmniejszenie dawki: neutropenię można leczyć, podając G-CSF lub zmniejszając dawkę. Przy liczbie neutrofili poniżej 0,5 × 10⁹/l przez siedem dni lub dłużej, ciężkiej neutropenii z gorączką lub zakażeniem albo opóźnieniu leczenia z powodu neutropenii należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m² na dobę do 1,25 mg/m², a następnie w razie potrzeby do 1,0 mg/m². W ten sam sposób zmniejszyć dawkę, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 × 10⁹/l. W badaniach leczenie przerywano, jeśli przy dawce 1,0 mg/m² konieczne było dalsze zmniejszenie.

Infuzja: rak szyjki macicy z cisplatyną

• Dawka początkowa: topotekan 0,75 mg/m² na dobę w 30-minutowej infuzji w dniach 1, 2 i 3; cisplatyna 50 mg/m² w dniu 1, po dawce topotekanu. Schemat powtarza się co 21 dni przez sześć cykli lub do progresji choroby.
• Kolejne cykle: nie powtarzać, chyba że liczba neutrofili wynosi co najmniej 1,5 × 10⁹/l, płytek krwi co najmniej 100 × 10⁹/l, a hemoglobiny co najmniej 9 g/dl (w razie potrzeby po transfuzji).
• Zmniejszenie dawki: przy spełnieniu powyższych kryteriów neutropenii zmniejszyć dawkę o 20% do 0,60 mg/m² na dobę w kolejnych cyklach, a następnie w razie potrzeby do 0,45 mg/m². W ten sam sposób zmniejszyć dawkę, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 × 10⁹/l.
• Infuzję należy przed użyciem rekonstytuować i rozcieńczyć (SmPC, punkt 6.6).

Kapsułki: nawrotowy drobnokomórkowy rak płuca

• Dawka początkowa: 2,3 mg/m² powierzchni ciała na dobę przez pięć kolejnych dni, z trzytygodniową przerwą między rozpoczęciem kolejnych cykli. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, leczenie można kontynuować do progresji choroby. Kapsułki połyka się w całości, nie żuje, nie rozgniata ani nie dzieli, z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Kolejne cykle: te same kryteria morfologii krwi co dla infuzji w raku jajnika i raku płuca (neutrofile co najmniej 1 × 10⁹/l, płytki krwi co najmniej 100 × 10⁹/l, hemoglobina co najmniej 9 g/dl).
• Zmniejszenie dawki: przy spełnieniu powyższych kryteriów neutropenii zmniejszyć dawkę o 0,4 mg/m² na dobę do 1,9 mg/m², a następnie w razie potrzeby do 1,5 mg/m²; w ten sam sposób zmniejszyć dawkę, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 × 10⁹/l. W badaniach leczenie przerywano, jeśli dawka musiała spaść poniżej 1,5 mg/m². W przypadku biegunki stopnia 3 lub 4 zmniejszyć dawkę o 0,4 mg/m² na dobę w kolejnych cyklach; biegunka stopnia 2 może wymagać takiego samego postępowania.
• Biegunka: ważne jest proaktywne leczenie lekami przeciwbiegunkowymi. W ciężkich przypadkach mogą być potrzebne elektrolity i płyny podawane doustnie lub dożylnie oraz przerwanie leczenia topotekanem.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek, infuzja w monoterapii: niezalecana przy klirensie kreatyniny poniżej 20 ml/min (niewystarczające doświadczenie). Przy klirensie kreatyniny 20–39 ml/min ograniczone dane wskazują dawkę 0,75 mg/m² na dobę przez pięć kolejnych dni.
• Zaburzenia czynności nerek, skojarzenie w raku szyjki macicy: leczenie rozpoczynano tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,5 mg/dl lub mniej. Jeśli wzrośnie powyżej 1,5 mg/dl, należy zapoznać się z informacją o cisplatynie dotyczącą zmniejszenia lub kontynuowania cisplatyny. Jeśli cisplatynę odstawiono, danych dotyczących kontynuowania samego topotekanu w raku szyjki macicy jest zbyt mało.
• Zaburzenia czynności nerek, kapsułki: przy klirensie kreatyniny 30–49 ml/min 1,9 mg/m² na dobę przez pięć kolejnych dni, co w kolejnych cyklach można zwiększyć do 2,3 mg/m², jeśli lek jest dobrze tolerowany. Ograniczone dane od koreańskich pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min sugerują, że może być potrzebna jeszcze mniejsza dawka. Poniżej 30 ml/min danych jest zbyt mało.
• Zaburzenia czynności wątroby: u niewielkiej liczby pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy 1,5–10 mg/dl, otrzymujących 1,5 mg/m² na dobę, klirens się zmniejszył, ale danych jest zbyt mało, aby zalecić dawkę. Infuzji nie zaleca się w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby spowodowanym marskością. Kapsułek nie badano specjalnie w zaburzeniach czynności wątroby.
• Osoby w podeszłym wieku: w przypadku kapsułek skuteczność była podobna u pacjentów powyżej 65. roku życia i u młodszych dorosłych, ale biegunka związana z lekiem była częstsza po 65. roku życia.
• Dzieci i młodzież: dostępne dane opisano w SmPC, ale nie można zalecić dawki.

Pominięta dawka

SmPC nie podaje reguły postępowania w razie pominięcia dawki kapsułek; decyduje lekarz prowadzący.

Morfologia krwi, posocznica i neutropeniczne zapalenie jelita grubego

• Toksyczność hematologiczna jest zależna od dawki i konieczne jest regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi, w tym płytek krwi. Topotekan może powodować ciężką mielosupresję, zgłaszano posocznicę i zgony z powodu posocznicy.
• Neutropenia może prowadzić do neutropenicznego zapalenia jelita grubego, ze zgonami w badaniach klinicznych. Należy je brać pod uwagę u pacjenta z gorączką, neutropenią i odpowiednim wzorcem bólu brzucha.
• Klinicznie istotna małopłytkowość jest częsta, co ma znaczenie przy rozważaniu leczenia pacjentów o zwiększonym ryzyku krwawienia z guza.
• Pacjenci w złym stanie ogólnym (stan sprawności powyżej 1) rzadziej odpowiadają na leczenie i mają więcej powikłań, takich jak gorączka, zakażenie i posocznica. Stan sprawności należy dokładnie oceniać podczas podawania leczenia, aby upewnić się, że stan pacjenta nie pogorszył się do stopnia 3.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc, w części przypadków zakończoną zgonem. Czynnikami ryzyka są wcześniejsza śródmiąższowa choroba płuc, zwłóknienie płuc, rak płuca, radioterapia klatki piersiowej oraz stosowanie leków o działaniu toksycznym na płuca i/lub czynników stymulujących tworzenie kolonii. Należy monitorować pacjenta pod kątem kaszlu, gorączki, duszności lub niskiego stężenia tlenu i odstawić topotekan, jeśli potwierdzi się nowe rozpoznanie.

Czynność nerek i wątroby

Doświadczenie jest zbyt małe w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min) lub ciężkiego zaburzenia czynności wątroby spowodowanego marskością i u tych pacjentów topotekanu nie zaleca się.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: topotekan powodował letalność zarodkowo-płodową i wady rozwojowe w badaniach przedklinicznych i może powodować uszkodzenie płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia. Jeśli lek stosuje się w ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę, należy ją ostrzec o możliwym ryzyku dla płodu.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie płodzić dziecka podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Chociaż nie wiadomo, czy topotekan przenika do mleka kobiecego, karmienie piersią należy przerwać na początku leczenia.
• Płodność: u szczurów nie obserwowano wpływu na płodność samców ani samic, ale topotekan jest genotoksyczny, dlatego nie można wykluczyć wpływu na płodność, w tym płodność mężczyzn.

Sód i etanol

Infuzja zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, czyli jest zasadniczo wolna od sodu; dawka sodu jest większa, jeśli do rozcieńczenia użyje się 0,9% roztworu chlorku sodu. Tusz na pasku uszczelniającym kapsułki zawiera etanol bezwodny; patrz ulotka dla pacjenta.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się zmęczenie i astenia.

• Proszek do infuzji (Hycamtin 1 mg i 4 mg): fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. SmPC nie określa ograniczenia temperatury.
• Kapsułki twarde (0,25 mg i 1 mg): przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, nie zamrażać, a blister przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wymaga to postępowania w łańcuchu chłodniczym podczas dostawy i przechowywania.
• Inny koncentrat topotekanu do infuzji: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji od innego podmiotu odpowiedzialnego przechowuje się w lodówce w temperaturze 2–8 °C, bez zamrażania, z fiolką w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Należy sprawdzić SmPC faktycznie dostarczanego produktu.
• Przechowywanie po rekonstytucji i rozcieńczeniu opisano w części Okres ważności.

• Fiolki z proszkiem i kapsułki twarde: 3 lata.
• Roztwory do infuzji po rekonstytucji i rozcieńczeniu: zużyć natychmiast po rekonstytucji, ponieważ produkt nie zawiera przeciwbakteryjnego środka konserwującego. Jeśli rekonstytucję i rozcieńczenie wykonuje się w ściśle aseptycznych warunkach (na przykład pod nawiewem laminarnym), infuzję należy zakończyć w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej lub w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywana w temperaturze 2–8 °C po pierwszym nakłuciu fiolki.
• Inny koncentrat topotekanu do infuzji: fiolka nieotwarta 3 lata; po pierwszym otwarciu wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 25 °C w normalnym świetle oraz w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem.

Wyłącznie na receptę (Rx). Topotekan musi być stosowany pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii. Infuzję podaje się w ośrodku wyspecjalizowanym w cytotoksycznej chemioterapii, dlatego dostarcza się ją do szpitala lub kliniki, która ją podaje. Kapsułki twarde pacjent przyjmuje sam, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.