Topotecan

Il topotecan è un derivato semisintetico della camptotecina, un alcaloide vegetale, e inibisce l’enzima nucleare topoisomerasi I. In soluzione va incontro a un’apertura reversibile, dipendente dal pH, del suo anello lattonico; la forma lattonica è quella farmacologicamente attiva, mentre il carbossilato ad anello aperto è inattivo.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della topoisomerasi I: l’enzima allevia la tensione torsionale che si accumula davanti alla forcella di replicazione in movimento creando rotture reversibili a singolo filamento nel DNA. Il topotecan stabilizza il complesso covalente dell’enzima con il filamento di DNA tagliato, così che il filamento non può essere riunito.
• Danno al DNA: i complessi stabilizzati causano rotture a singolo filamento del DNA associate a proteine. Quando la forcella di replicazione le incontra, la replicazione si arresta e si formano rotture a doppio filamento letali, che le cellule di mammifero non riescono a riparare in modo efficiente, con conseguente apoptosi. L’effetto è massimo durante la fase S.
• Legame: si ritiene che il topotecan imiti una coppia di basi del DNA e si leghi al sito di taglio, agendo come inibitore non competitivo del complesso enzima-DNA.

Farmacocinetica

• Distribuzione: dopo infusioni di 30 minuti di 0,5–1,5 mg/m² al giorno per cinque giorni, la clearance plasmatica è risultata elevata (62 l/h, circa due terzi del flusso ematico epatico) e il volume di distribuzione ampio (circa 132 l), con un’emivita breve di 2–3 ore. La farmacocinetica non è cambiata nell’arco dei cinque giorni, l’esposizione è aumentata approssimativamente in proporzione alla dose e l’accumulo è stato scarso o assente. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (35%) e la distribuzione tra le cellule del sangue e il plasma è abbastanza uniforme.
• Metabolismo: la principale via di clearance è l’idrolisi dell’anello lattonico a carbossilato ad anello aperto. Il metabolismo rappresenta meno del 10% dell’eliminazione; nelle urine sono stati trovati un metabolita N-desmetilato di attività simile o inferiore e O-glucuronidi. In vitro, il topotecan non ha inibito i principali enzimi del citocromo P450 umano né la xantina ossidasi.
• Eliminazione: il 71–76% di una dose endovenosa è stato recuperato dopo cinque dosi giornaliere. Circa il 51% è comparso nelle urine come topotecan totale e il 3% come N-desmetil topotecan; l’eliminazione fecale del topotecan totale è stata del 18% e quella del metabolita N-desmetilato dell’1,7%.
• Popolazioni particolari: nell’insufficienza epatica (bilirubina sierica 1,5–10 mg/dl) la clearance plasmatica è scesa a circa il 67% del controllo e l’emivita è aumentata di circa il 30%. Nell’insufficienza renale con clearance della creatinina di 41–60 ml/min la clearance è scesa a circa il 67% del controllo; nell’insufficienza renale moderata è scesa al 34% del controllo e l’emivita media è passata da 1,9 a 4,9 ore. Età, peso e ascite non hanno avuto un effetto significativo sulla clearance. Bambini, adolescenti e giovani adulti non hanno mostrato differenze evidenti, ma i dati sono limitati.
• Capsule: le capsule possono essere assunte con o senza cibo. I dati di farmacocinetica orale sono riportati nel RCP delle capsule (sezione 5.2).

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

• Carcinoma ovarico (monoterapia): pazienti con carcinoma ovarico metastatico dopo fallimento della terapia di prima linea o di quelle successive.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule (monoterapia): pazienti con SCLC recidivante per i quali il ritrattamento con il regime di prima linea non è considerato appropriato.
• Carcinoma della cervice (con cisplatino): pazienti con carcinoma della cervice recidivante dopo radioterapia e pazienti con malattia in stadio IVB. Le pazienti che hanno già ricevuto cisplatino necessitano di un intervallo libero da trattamento prolungato per giustificare l’associazione.

Capsule rigide

• Carcinoma polmonare a piccole cellule (monoterapia): pazienti adulti con SCLC recidivante per i quali il ritrattamento con il regime di prima linea non è considerato appropriato.

Un altro prodotto a base di topotecan autorizzato nell’UE, un concentrato per soluzione per infusione, ha le stesse indicazioni per l’infusione.

Le stesse controindicazioni valgono per l’infusione e per le capsule.

• Ipersensibilità grave al topotecan o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.
• Grave depressione del midollo osseo prima del primo ciclo, evidenziata da neutrofili basali inferiori a 1,5 × 10⁹/l e/o piastrine inferiori a 100 × 10⁹/l.

Negli studi di determinazione della dose con 523 pazienti con carcinoma ovarico recidivante e 631 con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, la tossicità dose-limitante della monoterapia con topotecan è stata ematologica; era prevedibile e reversibile, senza segni di tossicità ematologica o di altro tipo cumulativa. Con cisplatino nel carcinoma della cervice il profilo è coerente con quello della monoterapia; la tossicità ematica complessiva è inferiore a quella del topotecan da solo ma superiore a quella del cisplatino da solo, e le reazioni aggiuntive sono quelle del cisplatino (vedere il relativo RCP). Gli elenchi seguenti riguardano l’infusione.

Molto comuni (≥1/10): infezione; neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; anoressia (che può essere grave); nausea, vomito e diarrea (tutti possibilmente gravi), stipsi, dolore addominale, mucosite; alopecia; piressia, astenia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi; pancitopenia; reazione di ipersensibilità inclusa eruzione cutanea; iperbilirubinemia; prurito; malessere.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): reazione anafilattica, angioedema, orticaria; malattia polmonare interstiziale (alcuni casi fatali).

Molto rari (<1/10.000): stravaso (le reazioni sono state lievi e in genere non hanno richiesto un trattamento specifico).

Non nota: sanguinamento grave associato a trombocitopenia; perforazione gastrointestinale; infiammazione della mucosa.

Sono stati segnalati decessi per sepsi e la colite neutropenica, compresi casi fatali, può complicare la neutropenia indotta dal topotecan.

Capsule: il RCP delle capsule elenca reazioni simili, con alcune differenze di frequenza. Stipsi, dolore addominale e mucosite sono comuni anziché molto comuni, anche la dispepsia è indicata come comune, astenia, piressia e malessere sono comuni e l’affaticamento è molto comune. In 682 pazienti con tumore del polmone recidivante che hanno ricevuto 2.536 cicli di topotecan orale, la neutropenia di grado 4 si è verificata nel 32% dei pazienti (13% dei cicli), la trombocitopenia di grado 4 nel 6% e l’anemia da moderata a grave (emoglobina inferiore a 8,0 g/dl) nel 25%; il decesso correlato a sepsi si è verificato nell’1%. Le reazioni non ematologiche più frequenti, qualunque ne fosse la causa, sono state nausea (37%), diarrea (29%), affaticamento (26%), vomito (24%), alopecia (21%) e anoressia (18%). La diarrea correlata al farmaco si è verificata nel 22% (4% di grado 3, 0,4% di grado 4) ed è stata più frequente oltre i 65 anni (28%) che sotto i 65 anni (19%); il tempo mediano alla diarrea di grado 2 o peggiore è stato di nove giorni.

• Generale: non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica in vivo nell’uomo. Il topotecan non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano. In uno studio di popolazione sul topotecan endovenoso, granisetrone, ondansetrone, morfina e corticosteroidi somministrati contemporaneamente non sembravano influenzare la farmacocinetica del topotecan totale.
• Altra chemioterapia: quando il topotecan è associato ad altra chemioterapia, può essere necessario ridurre la dose di ciascun medicinale per migliorare la tollerabilità.
• Agenti a base di platino (cisplatino, carboplatino): esiste una netta interazione dipendente dalla sequenza. Se l’agente a base di platino viene somministrato il giorno 1 del ciclo di topotecan, deve essere usata una dose inferiore di ciascun medicinale rispetto a quando viene somministrato il giorno 5. In 13 pazienti con carcinoma ovarico trattate con topotecan 0,75 mg/m² per 5 giorni con cisplatino 60 mg/m² il giorno 1, l’esposizione al giorno 5 è aumentata leggermente (AUC 12%, Cmax 23%), il che è improbabile abbia rilevanza clinica.
• Fattori di crescita: la neutropenia può essere gestita somministrando G-CSF con il topotecan o riducendo la dose; i fattori stimolanti le colonie sono tra i fattori di rischio indicati per la malattia polmonare interstiziale.
• Cibo: le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

L’infusione di topotecan deve essere limitata a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e somministrata sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia. Le capsule devono essere prescritte, e il trattamento supervisionato, solo da un medico esperto in chemioterapia. Prima del primo ciclo i pazienti devono avere una conta dei neutrofili di almeno 1,5 × 10⁹/l, piastrine di almeno 100 × 10⁹/l ed emoglobina di almeno 9 g/dl (dopo trasfusione se necessario). Quando il topotecan è usato con cisplatino, occorre consultare anche le informazioni di prescrizione complete del cisplatino.

Infusione: carcinoma ovarico e carcinoma polmonare a piccole cellule

• Dose iniziale: 1,5 mg/m² di superficie corporea al giorno per infusione endovenosa di 30 minuti, ogni giorno per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra gli inizi dei cicli. Se ben tollerato, il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia.
• Cicli successivi: non ripetere a meno che i neutrofili siano almeno 1 × 10⁹/l, le piastrine almeno 100 × 10⁹/l e l’emoglobina almeno 9 g/dl (dopo trasfusione se necessario).
• Riduzione della dose: la neutropenia può essere gestita somministrando G-CSF o riducendo la dose. Con neutrofili inferiori a 0,5 × 10⁹/l per sette giorni o più, neutropenia grave con febbre o infezione, o ritardo del trattamento a causa della neutropenia, ridurre di 0,25 mg/m² al giorno fino a 1,25 mg/m² e poi, se necessario, a 1,0 mg/m². Ridurre allo stesso modo se le piastrine scendono sotto 25 × 10⁹/l. Negli studi il trattamento è stato interrotto se era necessaria un’ulteriore riduzione a 1,0 mg/m².

Infusione: carcinoma della cervice con cisplatino

• Dose iniziale: topotecan 0,75 mg/m² al giorno come infusione di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3; cisplatino 50 mg/m² il giorno 1, dopo la dose di topotecan. Lo schema viene ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia.
• Cicli successivi: non ripetere a meno che i neutrofili siano almeno 1,5 × 10⁹/l, le piastrine almeno 100 × 10⁹/l e l’emoglobina almeno 9 g/dl (dopo trasfusione se necessario).
• Riduzione della dose: per i criteri di neutropenia sopra indicati, ridurre del 20% a 0,60 mg/m² al giorno per i cicli successivi e poi, se necessario, a 0,45 mg/m². Ridurre allo stesso modo se le piastrine scendono sotto 25 × 10⁹/l.
• L’infusione deve essere ricostituita e diluita prima dell’uso (RCP, sezione 6.6).

Capsule: carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante

• Dose iniziale: 2,3 mg/m² di superficie corporea al giorno per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tre settimane tra gli inizi dei cicli. Se ben tollerato, il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia. Le capsule si deglutiscono intere, senza masticarle, frantumarle o dividerle, con o senza cibo.
• Cicli successivi: stessi criteri di emocromo previsti per l’infusione nel carcinoma ovarico e polmonare (neutrofili almeno 1 × 10⁹/l, piastrine almeno 100 × 10⁹/l, emoglobina almeno 9 g/dl).
• Riduzione della dose: per i criteri di neutropenia sopra indicati, ridurre di 0,4 mg/m² al giorno fino a 1,9 mg/m² e poi, se necessario, a 1,5 mg/m²; ridurre allo stesso modo se le piastrine scendono sotto 25 × 10⁹/l. Negli studi il trattamento è stato interrotto se la dose doveva scendere sotto 1,5 mg/m². In caso di diarrea di grado 3 o 4, ridurre di 0,4 mg/m² al giorno per i cicli successivi; la diarrea di grado 2 può richiedere lo stesso approccio.
• Diarrea: è importante un trattamento proattivo con medicinali antidiarroici. I casi gravi possono richiedere elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa e l’interruzione del topotecan.

Popolazioni particolari

• Compromissione renale, infusione in monoterapia: non raccomandata con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min (esperienza insufficiente). Con clearance della creatinina di 20–39 ml/min, dati limitati indicano 0,75 mg/m² al giorno per cinque giorni consecutivi.
• Compromissione renale, associazione nel carcinoma della cervice: il trattamento è stato iniziato solo se la creatinina sierica era pari o inferiore a 1,5 mg/dl. Se supera 1,5 mg/dl, occorre consultare le informazioni sul cisplatino per la riduzione o la prosecuzione del cisplatino. Se il cisplatino viene interrotto, i dati sulla prosecuzione del solo topotecan nel carcinoma della cervice sono troppo scarsi.
• Compromissione renale, capsule: con clearance della creatinina di 30–49 ml/min, 1,9 mg/m² al giorno per cinque giorni consecutivi, che può essere aumentata a 2,3 mg/m² nei cicli successivi se ben tollerata. Dati limitati in pazienti coreani con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min suggeriscono che possa essere necessaria una dose ancora più bassa. I dati sono troppo scarsi al di sotto di 30 ml/min.
• Compromissione epatica: in un piccolo numero di pazienti con bilirubina sierica di 1,5–10 mg/dl trattati con 1,5 mg/m² al giorno, la clearance è diminuita, ma i dati sono troppo scarsi per una raccomandazione posologica. L’infusione non è raccomandata in caso di funzionalità epatica gravemente compromessa da cirrosi. Le capsule non sono state studiate specificamente nella compromissione epatica.
• Anziani: con le capsule l’efficacia è stata simile nei pazienti oltre i 65 anni e negli adulti più giovani, ma la diarrea correlata al farmaco è stata più frequente oltre i 65 anni.
• Bambini e adolescenti: i dati disponibili sono descritti nel RCP, ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.

Dose dimenticata

Il RCP non fornisce alcuna regola per una dose dimenticata di capsule; decide il medico curante.

Emocromo, sepsi e colite neutropenica

• La tossicità ematica è dose-dipendente e sono necessari regolarmente emocromi completi comprensivi di piastrine. Il topotecan può causare grave mielosoppressione e sono stati segnalati sepsi e decessi per sepsi.
• La neutropenia può portare a colite neutropenica, con decessi negli studi clinici. Va considerata in un paziente con febbre, neutropenia e un quadro compatibile di dolore addominale.
• La trombocitopenia clinicamente rilevante è comune, il che è importante quando si considera il trattamento di pazienti a maggior rischio di sanguinamento dal tumore.
• I pazienti con scarso performance status (superiore a 1) rispondono meno spesso e hanno più complicanze come febbre, infezione e sepsi. Il performance status deve essere valutato con precisione quando si somministra la terapia, per accertarsi che il paziente non sia peggiorato fino allo stato 3.

Malattia polmonare interstiziale

È stata segnalata malattia polmonare interstiziale, in alcuni casi fatale. I fattori di rischio sono una precedente malattia polmonare interstiziale, la fibrosi polmonare, il tumore del polmone, la radioterapia del torace e l’uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori stimolanti le colonie. Occorre monitorare la comparsa di tosse, febbre, mancanza di respiro o ipossia e sospendere il topotecan se viene confermata una nuova diagnosi.

Funzionalità renale ed epatica

L’esperienza è troppo limitata in caso di funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) o di funzionalità epatica gravemente compromessa da cirrosi, e il topotecan non è raccomandato in questi pazienti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: il topotecan ha causato letalità embrio-fetale e malformazioni negli studi preclinici e può causare danno fetale. Alle donne in età fertile va consigliato di evitare una gravidanza durante il trattamento. Se viene usato in gravidanza, o se la paziente rimane incinta, deve essere avvertita del possibile rischio per il feto.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e non concepire un figlio durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua conclusione.
• Allattamento: controindicato. Anche se non è noto se il topotecan passi nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto all’inizio del trattamento.
• Fertilità: nei ratti non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile, ma il topotecan è genotossico, quindi non si possono escludere effetti sulla fertilità, compresa quella maschile.

Sodio ed etanolo

L’infusione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ovvero è essenzialmente priva di sodio; la dose di sodio è maggiore se per la diluizione si usa soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. L’inchiostro sulla banda di sigillatura della capsula contiene etanolo anidro; vedere il foglio illustrativo.

Effetti sulla guida

Non sono stati effettuati studi sulla guida di veicoli o sull’uso di macchinari. Prestare attenzione quando si guida o si usano macchinari se persistono affaticamento e astenia.

• Polvere per infusione (Hycamtin 1 mg e 4 mg): conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Il RCP non fissa alcun limite di temperatura.
• Capsule rigide (0,25 mg e 1 mg): conservare in frigorifero a 2–8 °C, non congelare, e tenere il blister nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Ciò richiede una gestione in catena del freddo durante la consegna e la conservazione.
• Altro concentrato di topotecan per infusione: il concentrato per soluzione per infusione di un altro titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si conserva in frigorifero a 2–8 °C, senza congelare, con il flaconcino tenuto nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Verificare il RCP del prodotto effettivamente fornito.
• La conservazione dopo ricostituzione e diluizione è descritta in Durata di conservazione.

• Flaconcini di polvere e capsule rigide: 3 anni.
• Soluzioni per infusione ricostituite e diluite: usare immediatamente dopo la ricostituzione, perché il prodotto non contiene conservanti antibatterici. Se la ricostituzione e la diluizione sono eseguite in condizioni di asepsi rigorose (ad esempio sotto cappa a flusso laminare), l’infusione deve essere completata entro 12 ore a temperatura ambiente o entro 24 ore se conservata a 2–8 °C dopo la prima puntura del flaconcino.
• Altro concentrato di topotecan per infusione: flaconcino chiuso 3 anni; dopo la prima apertura, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C con luce normale e a 2–8 °C al riparo dalla luce.

Solo con prescrizione medica (Rx). Il topotecan deve essere usato sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia. L’infusione viene somministrata in un’unità specializzata in chemioterapia citotossica, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. Le capsule rigide vengono assunte dal paziente, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.