Topotécan

Le topotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine, un alcaloïde végétal, et il inhibe l’enzyme nucléaire topoisomérase I. En solution, son cycle lactone s’ouvre de façon réversible et dépendante du pH ; la forme lactone est la forme pharmacologiquement active, et le carboxylate à cycle ouvert est inactif.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la topoisomérase I : l’enzyme soulage la contrainte de torsion qui s’accumule en avant de la fourche de réplication en mouvement en réalisant des cassures simple-brin réversibles dans l’ADN. Le topotécan stabilise le complexe covalent de l’enzyme avec le brin d’ADN coupé, de sorte que le brin ne peut pas être religué.
• Lésions de l’ADN : les complexes stabilisés provoquent des cassures simple-brin de l’ADN associées à des protéines. Lorsque la fourche de réplication les rencontre, la réplication s’arrête et des cassures double-brin létales se forment, que les cellules de mammifères ne peuvent pas réparer efficacement, ce qui conduit à l’apoptose. L’effet est maximal pendant la phase S.
• Liaison : on pense que le topotécan imite une paire de bases de l’ADN et se lie au site de clivage, en agissant comme un inhibiteur non compétitif du complexe enzyme-ADN.

Pharmacocinétique

• Distribution : après des perfusions de 30 minutes de 0,5–1,5 mg/m² par jour pendant cinq jours, la clairance plasmatique était élevée (62 l/h, soit environ les deux tiers du débit sanguin hépatique) et le volume de distribution important (environ 132 l), avec une demi-vie courte de 2–3 heures. La pharmacocinétique n’a pas changé au cours des cinq jours, l’exposition a augmenté à peu près proportionnellement à la dose, et l’accumulation était faible ou nulle. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (35 %), et la distribution entre les cellules sanguines et le plasma est assez uniforme.
• Métabolisme : la principale voie de clairance est l’hydrolyse du cycle lactone en carboxylate à cycle ouvert. Le métabolisme représente moins de 10 % de l’élimination ; un métabolite N-déméthylé d’activité similaire ou inférieure et des O-glucuronides ont été retrouvés dans l’urine. In vitro, le topotécan n’a pas inhibé les principales enzymes du cytochrome P450 humain ni la xanthine oxydase.
• Élimination : 71–76 % d’une dose intraveineuse ont été retrouvés après cinq doses quotidiennes. Environ 51 % sont apparus dans l’urine sous forme de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl topotécan ; l’élimination fécale du topotécan total était de 18 % et celle du métabolite N-déméthylé de 1,7 %.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance hépatique (bilirubine sérique 1,5–10 mg/dl), la clairance plasmatique a diminué à environ 67 % de celle des témoins et la demi-vie a augmenté d’environ 30 %. En cas d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine de 41–60 ml/min, la clairance a diminué à environ 67 % de celle des témoins ; en cas d’insuffisance rénale modérée, elle a diminué à 34 % de celle des témoins et la demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures. L’âge, le poids et l’ascite n’ont pas eu d’effet significatif sur la clairance. Les enfants, les adolescents et les jeunes adultes n’ont montré aucune différence apparente, mais les données sont limitées.
• Gélules : les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Les données pharmacocinétiques par voie orale figurent dans le RCP des gélules (rubrique 5.2).

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

• Cancer de l’ovaire (monothérapie) : patientes atteintes d’un carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’un traitement de première intention ou ultérieur.
• Cancer bronchique à petites cellules (monothérapie) : patients atteints d’un CBPC en rechute pour lesquels la reprise du traitement par le protocole de première intention n’est pas considérée comme appropriée.
• Cancer du col de l’utérus (avec le cisplatine) : patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus récidivant après radiothérapie, et patientes atteintes d’une maladie de stade IVB. Les patientes qui ont déjà reçu du cisplatine ont besoin d’un intervalle prolongé sans traitement pour justifier l’association.

Gélules

• Cancer bronchique à petites cellules (monothérapie) : patients adultes atteints d’un CBPC en rechute pour lesquels la reprise du traitement par le protocole de première intention n’est pas considérée comme appropriée.

Un autre produit à base de topotécan autorisé dans l’UE, une solution à diluer pour perfusion, a les mêmes indications pour la perfusion.

Les mêmes contre-indications s’appliquent à la perfusion et aux gélules.

• Hypersensibilité sévère au topotécan ou à l’un des excipients.
• Allaitement.
• Dépression médullaire sévère avant le premier cycle, mise en évidence par un taux initial de neutrophiles inférieur à 1,5 × 10⁹/l et/ou de plaquettes inférieur à 100 × 10⁹/l.

Dans des études de détermination de la dose portant sur 523 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire en rechute et 631 patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules en rechute, la toxicité dose-limitante du topotécan en monothérapie était hématologique ; elle était prévisible et réversible, sans signe de toxicité hématologique ou autre cumulative. Avec le cisplatine dans le cancer du col de l’utérus, le profil est cohérent avec celui de la monothérapie ; la toxicité sanguine globale est plus faible qu’avec le topotécan seul mais plus élevée qu’avec le cisplatine seul, et les réactions supplémentaires sont celles du cisplatine (voir son RCP). Les listes ci-dessous concernent la perfusion.

Très fréquents (≥1/10) : infection ; neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie ; anorexie (qui peut être sévère) ; nausées, vomissements et diarrhée (pouvant tous être sévères), constipation, douleur abdominale, mucite ; alopécie ; pyrexie, asthénie, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis ; pancytopénie ; réaction d’hypersensibilité y compris éruption cutanée ; hyperbilirubinémie ; prurit ; malaise.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réaction anaphylactique, angioedème, urticaire ; pneumopathie interstitielle (certains cas d’issue fatale).

Très rares (<1/10 000) : extravasation (les réactions ont été légères et n’ont généralement pas nécessité de traitement spécifique).

Fréquence indéterminée : hémorragie sévère associée à une thrombocytopénie ; perforation gastro-intestinale ; inflammation des muqueuses.

Des décès par sepsis ont été rapportés, et une colite neutropénique, y compris d’issue fatale, peut compliquer la neutropénie induite par le topotécan.

Gélules : le RCP des gélules énumère des réactions similaires, avec quelques différences de fréquence. La constipation, la douleur abdominale et la mucite sont fréquentes et non très fréquentes, la dyspepsie est également citée comme fréquente, l’asthénie, la pyrexie et le malaise sont fréquents, et la fatigue est très fréquente. Chez 682 patients atteints d’un cancer du poumon en rechute ayant reçu 2 536 cycles de topotécan oral, une neutropénie de grade 4 est survenue chez 32 % des patients (13 % des cycles), une thrombocytopénie de grade 4 chez 6 % et une anémie modérée à sévère (hémoglobine inférieure à 8,0 g/dl) chez 25 % ; un décès lié à un sepsis est survenu chez 1 %. Les réactions non hématologiques les plus fréquentes, quelle qu’en soit la cause, ont été les nausées (37 %), la diarrhée (29 %), la fatigue (26 %), les vomissements (24 %), l’alopécie (21 %) et l’anorexie (18 %). La diarrhée liée au médicament est survenue chez 22 % (4 % de grade 3, 0,4 % de grade 4) et était plus fréquente après 65 ans (28 %) qu’avant 65 ans (19 %) ; le délai médian avant une diarrhée de grade 2 ou plus était de neuf jours.

• Généralités : aucune étude d’interaction pharmacocinétique in vivo n’a été réalisée chez l’homme. Le topotécan n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humain. Dans une étude de population portant sur le topotécan intraveineux, le granisétron, l’ondansétron, la morphine et les corticoïdes administrés en même temps ne semblaient pas modifier la pharmacocinétique du topotécan total.
• Autre chimiothérapie : lorsque le topotécan est associé à une autre chimiothérapie, il peut être nécessaire de réduire la dose de chaque médicament pour améliorer la tolérance.
• Dérivés du platine (cisplatine, carboplatine) : il existe une interaction nette dépendant de la séquence. Si le dérivé du platine est administré le jour 1 du cycle de topotécan, une dose plus faible de chaque médicament doit être utilisée que lorsqu’il est administré le jour 5. Chez 13 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire recevant du topotécan 0,75 mg/m² pendant 5 jours avec du cisplatine 60 mg/m² le jour 1, l’exposition le jour 5 a légèrement augmenté (ASC 12 %, Cmax 23 %), ce qui n’a probablement pas de pertinence clinique.
• Facteurs de croissance : la neutropénie peut être prise en charge en administrant du G-CSF avec le topotécan ou en réduisant la dose ; les facteurs de stimulation des colonies figurent parmi les facteurs de risque de pneumopathie interstitielle.
• Aliments : les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.

La perfusion de topotécan doit être réservée aux services spécialisés dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et administrée sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie. Les gélules doivent être prescrites, et le traitement surveillé, uniquement par un médecin expérimenté en chimiothérapie. Avant le premier cycle, les patients doivent avoir un taux de neutrophiles d’au moins 1,5 × 10⁹/l, de plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l et d’hémoglobine d’au moins 9 g/dl (après transfusion si nécessaire). Lorsque le topotécan est utilisé avec le cisplatine, les informations de prescription complètes du cisplatine doivent également être consultées.

Perfusion : cancer de l’ovaire et cancer bronchique à petites cellules

• Dose initiale : 1,5 mg/m² de surface corporelle par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes, quotidiennement pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre les débuts des cycles. En cas de bonne tolérance, le traitement peut être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie.
• Cycles suivants : ne pas répéter sauf si les neutrophiles sont d’au moins 1 × 10⁹/l, les plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l et l’hémoglobine d’au moins 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
• Réduction de dose : la neutropénie peut être prise en charge en administrant du G-CSF ou en réduisant la dose. En cas de neutrophiles inférieurs à 0,5 × 10⁹/l pendant sept jours ou plus, de neutropénie sévère avec fièvre ou infection, ou de retard du traitement dû à la neutropénie, réduire de 0,25 mg/m² par jour jusqu’à 1,25 mg/m², puis si nécessaire jusqu’à 1,0 mg/m². Réduire de la même façon si les plaquettes tombent en dessous de 25 × 10⁹/l. Dans les études, le traitement a été arrêté si une nouvelle réduction était nécessaire à 1,0 mg/m².

Perfusion : cancer du col de l’utérus avec le cisplatine

• Dose initiale : topotécan 0,75 mg/m² par jour en perfusion de 30 minutes les jours 1, 2 et 3 ; cisplatine 50 mg/m² le jour 1, après la dose de topotécan. Le schéma est répété tous les 21 jours pendant six cycles ou jusqu’à la progression de la maladie.
• Cycles suivants : ne pas répéter sauf si les neutrophiles sont d’au moins 1,5 × 10⁹/l, les plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l et l’hémoglobine d’au moins 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
• Réduction de dose : pour les critères de neutropénie ci-dessus, réduire de 20 % jusqu’à 0,60 mg/m² par jour pour les cycles suivants, puis si nécessaire jusqu’à 0,45 mg/m². Réduire de la même façon si les plaquettes tombent en dessous de 25 × 10⁹/l.
• La perfusion doit être reconstituée et diluée avant utilisation (RCP, rubrique 6.6).

Gélules : cancer bronchique à petites cellules en rechute

• Dose initiale : 2,3 mg/m² de surface corporelle par jour pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre les débuts des cycles. En cas de bonne tolérance, le traitement peut être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie. Les gélules sont avalées entières, sans être mâchées, écrasées ni divisées, pendant ou en dehors des repas.
• Cycles suivants : mêmes critères de numération sanguine que pour la perfusion dans le cancer de l’ovaire et du poumon (neutrophiles d’au moins 1 × 10⁹/l, plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l, hémoglobine d’au moins 9 g/dl).
• Réduction de dose : pour les critères de neutropénie ci-dessus, réduire de 0,4 mg/m² par jour jusqu’à 1,9 mg/m², puis si nécessaire jusqu’à 1,5 mg/m² ; réduire de la même façon si les plaquettes tombent en dessous de 25 × 10⁹/l. Dans les études, le traitement a été arrêté si la dose devait descendre en dessous de 1,5 mg/m². En cas de diarrhée de grade 3 ou 4, réduire de 0,4 mg/m² par jour pour les cycles suivants ; une diarrhée de grade 2 peut nécessiter la même approche.
• Diarrhée : un traitement proactif par des médicaments antidiarrhéiques est important. Les cas sévères peuvent nécessiter des électrolytes et des liquides par voie orale ou intraveineuse, et l’interruption du topotécan.

Populations particulières

• Insuffisance rénale, perfusion en monothérapie : déconseillée si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (expérience insuffisante). Avec une clairance de la créatinine de 20–39 ml/min, des données limitées indiquent 0,75 mg/m² par jour pendant cinq jours consécutifs.
• Insuffisance rénale, association dans le cancer du col de l’utérus : le traitement n’a été commencé que si la créatinine sérique était inférieure ou égale à 1,5 mg/dl. Si elle dépasse 1,5 mg/dl, les informations sur le cisplatine doivent être consultées pour savoir s’il faut réduire ou poursuivre le cisplatine. Si le cisplatine est arrêté, les données sont insuffisantes sur la poursuite du topotécan seul dans le cancer du col de l’utérus.
• Insuffisance rénale, gélules : avec une clairance de la créatinine de 30–49 ml/min, 1,9 mg/m² par jour pendant cinq jours consécutifs, pouvant être augmentée à 2,3 mg/m² lors des cycles suivants en cas de bonne tolérance. Des données limitées chez des patients coréens ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min suggèrent qu’une dose encore plus faible pourrait être nécessaire. Les données sont insuffisantes en dessous de 30 ml/min.
• Insuffisance hépatique : chez un petit nombre de patients ayant une bilirubine sérique de 1,5–10 mg/dl recevant 1,5 mg/m² par jour, la clairance a diminué, mais les données sont insuffisantes pour une recommandation posologique. La perfusion est déconseillée en cas de fonction hépatique sévèrement altérée due à une cirrhose. Les gélules n’ont pas été étudiées spécifiquement en cas d’insuffisance hépatique.
• Sujets âgés : avec les gélules, l’efficacité était similaire chez les patients de plus de 65 ans et chez les adultes plus jeunes, mais la diarrhée liée au médicament était plus fréquente après 65 ans.
• Enfants et adolescents : les données disponibles sont décrites dans le RCP, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Dose oubliée

Le RCP ne donne aucune règle pour une dose oubliée de gélules ; le médecin traitant décide.

Numérations sanguines, sepsis et colite neutropénique

• La toxicité sanguine est dose-dépendante et des numérations sanguines complètes, plaquettes comprises, sont nécessaires régulièrement. Le topotécan peut provoquer une myélosuppression sévère, et des sepsis et des décès par sepsis ont été rapportés.
• La neutropénie peut conduire à une colite neutropénique, avec des décès dans les études cliniques. Elle doit être envisagée chez un patient présentant de la fièvre, une neutropénie et un tableau compatible de douleur abdominale.
• Une thrombocytopénie cliniquement significative est fréquente, ce qui compte lorsqu’on envisage le traitement de patients exposés à un risque accru de saignement tumoral.
• Les patients dont l’état général est altéré (indice de performance supérieur à 1) répondent moins souvent et présentent davantage de complications telles que fièvre, infection et sepsis. L’indice de performance doit être évalué avec précision lors de l’administration du traitement, afin de s’assurer que le patient ne s’est pas aggravé jusqu’à l’indice 3.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés. Les facteurs de risque sont une pneumopathie interstitielle antérieure, une fibrose pulmonaire, un cancer du poumon, une irradiation thoracique et l’utilisation de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de stimulation des colonies. Il faut surveiller l’apparition de toux, de fièvre, d’essoufflement ou d’hypoxie, et arrêter le topotécan si un nouveau diagnostic est confirmé.

Fonction rénale et hépatique

L’expérience est insuffisante en cas de fonction rénale sévèrement altérée (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min) ou de fonction hépatique sévèrement altérée due à une cirrhose, et le topotécan n’est pas recommandé chez ces patients.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : le topotécan a provoqué une létalité embryo-fœtale et des malformations dans les études précliniques et peut entraîner des lésions fœtales. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant le traitement. S’il est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse, elle doit être informée du risque éventuel pour le fœtus.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant son arrêt. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant son arrêt.
• Allaitement : contre-indiqué. Bien que l’on ne sache pas si le topotécan passe dans le lait maternel, l’allaitement doit être arrêté au début du traitement.
• Fertilité : aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé chez le rat, mais le topotécan est génotoxique, de sorte que des effets sur la fertilité, y compris masculine, ne peuvent être exclus.

Sodium et éthanol

La perfusion contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium ; la dose de sodium est plus élevée si une solution de chlorure de sodium à 0,9 % est utilisée pour la dilution. L’encre de la bande de scellage de la gélule contient de l’éthanol anhydre ; voir la notice.

Effet sur la conduite

Aucune étude sur la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines n’a été réalisée. Il convient d’être prudent lors de la conduite ou de l’utilisation de machines si la fatigue et l’asthénie persistent.

• Poudre pour perfusion (Hycamtin 1 mg et 4 mg) : conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Le RCP ne fixe aucune limite de température.
• Gélules (0,25 mg et 1 mg) : conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, ne pas congeler, et conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Cela impose une manutention en chaîne du froid pendant la livraison et le stockage.
• Autre solution à diluer de topotécan pour perfusion : la solution à diluer pour perfusion d’un autre titulaire de l’autorisation de mise sur le marché se conserve au réfrigérateur à 2–8 °C, sans congélation, avec le flacon conservé dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Il faut vérifier le RCP du produit effectivement fourni.
• Le stockage après reconstitution et dilution est décrit sous Durée de conservation.

• Flacons de poudre et gélules : 3 ans.
• Solutions de perfusion reconstituées et diluées : à utiliser immédiatement après la reconstitution, car le produit ne contient pas de conservateur antibactérien. Si la reconstitution et la dilution sont réalisées dans des conditions d’asepsie strictes (par exemple sous une hotte à flux laminaire), la perfusion doit être terminée dans les 12 heures à température ambiante ou dans les 24 heures si elle est conservée à 2–8 °C après la première ponction du flacon.
• Autre solution à diluer de topotécan pour perfusion : flacon non ouvert 3 ans ; après la première ouverture, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C à la lumière normale et à 2–8 °C à l’abri de la lumière.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le topotécan doit être utilisé sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie. La perfusion est administrée dans un service spécialisé dans la chimiothérapie cytotoxique ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les gélules sont prises par le patient lui-même ; elles sont donc fournies, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.