Topotecan

Topotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin, einem pflanzlichen Alkaloid, und hemmt das Zellkernenzym Topoisomerase I. In Lösung öffnet sich sein Lactonring reversibel und pH-abhängig; die Lactonform ist die pharmakologisch aktive Form, das ringgeöffnete Carboxylat ist inaktiv.

Wirkmechanismus

• Hemmung der Topoisomerase I: das Enzym baut die Torsionsspannung ab, die sich vor der fortschreitenden Replikationsgabel aufbaut, indem es reversible Einzelstrangbrüche in der DNA erzeugt. Topotecan stabilisiert den kovalenten Komplex des Enzyms mit dem durchtrennten DNA-Strang, sodass der Strang nicht wieder verbunden werden kann.
• DNA-Schädigung: die stabilisierten Komplexe verursachen proteinassoziierte DNA-Einzelstrangbrüche. Trifft die Replikationsgabel auf sie, kommt die Replikation zum Stillstand, und es entstehen letale Doppelstrangbrüche, die Säugetierzellen nicht effizient reparieren können, was zur Apoptose führt. Die Wirkung ist in der S-Phase am größten.
• Bindung: man nimmt an, dass Topotecan ein DNA-Basenpaar nachahmt und an der Spaltstelle bindet und dabei als unkompetitiver Inhibitor des Enzym-DNA-Komplexes wirkt.

Pharmakokinetik

• Verteilung: nach 30-minütigen Infusionen von 0,5–1,5 mg/m² täglich über fünf Tage war die Plasma-Clearance hoch (62 l/h, etwa zwei Drittel des Leberblutflusses) und das Verteilungsvolumen groß (etwa 132 l), bei einer kurzen Halbwertszeit von 2–3 Stunden. Die Pharmakokinetik änderte sich über die fünf Tage nicht, die Exposition stieg annähernd proportional zur Dosis, und es kam kaum oder gar nicht zu einer Akkumulation. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35 %), und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma ist ziemlich gleichmäßig.
• Metabolismus: der wichtigste Eliminationsweg ist die Hydrolyse des Lactonrings zum ringgeöffneten Carboxylat. Der Metabolismus macht weniger als 10 % der Elimination aus; im Urin wurden ein N-Desmethyl-Metabolit mit ähnlicher oder geringerer Aktivität und O-Glucuronide gefunden. In vitro hemmte Topotecan weder die wichtigsten menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme noch die Xanthinoxidase.
• Elimination: 71–76 % einer intravenösen Dosis wurden nach fünf Tagesdosen wiedergefunden. Etwa 51 % erschienen als Gesamt-Topotecan und 3 % als N-Desmethyl-Topotecan im Urin; die fäkale Elimination von Gesamt-Topotecan betrug 18 % und die des N-Desmethyl-Metaboliten 1,7 %.
• Besondere Patientengruppen: bei Leberfunktionsstörung (Serumbilirubin 1,5–10 mg/dl) sank die Plasma-Clearance auf etwa 67 % der Kontrollwerte, und die Halbwertszeit stieg um etwa 30 %. Bei Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von 41–60 ml/min sank die Clearance auf etwa 67 % der Kontrollwerte; bei mäßiger Nierenfunktionsstörung sank sie auf 34 % der Kontrollwerte, und die mittlere Halbwertszeit stieg von 1,9 auf 4,9 Stunden. Alter, Körpergewicht und Aszites hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance. Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene zeigten keine erkennbaren Unterschiede, die Datenlage ist aber begrenzt.
• Kapseln: die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Daten zur oralen Pharmakokinetik stehen in der Fachinformation der Kapseln (Abschnitt 5.2).

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

• Ovarialkarzinom (Monotherapie): Patientinnen mit metastasiertem Ovarialkarzinom nach Versagen einer Erstlinien- oder Folgetherapie.
• Kleinzelliges Lungenkarzinom (Monotherapie): Patienten mit rezidiviertem SCLC, bei denen eine erneute Behandlung mit dem Erstlinienschema nicht als geeignet angesehen wird.
• Zervixkarzinom (mit Cisplatin): Patientinnen mit nach einer Strahlentherapie rezidiviertem Zervixkarzinom sowie Patientinnen mit Erkrankung im Stadium IVB. Patientinnen, die zuvor Cisplatin erhalten haben, benötigen ein anhaltendes behandlungsfreies Intervall, um die Kombination zu rechtfertigen.

Hartkapseln

• Kleinzelliges Lungenkarzinom (Monotherapie): erwachsene Patienten mit rezidiviertem SCLC, bei denen eine erneute Behandlung mit dem Erstlinienschema nicht als geeignet angesehen wird.

Ein weiteres in der EU zugelassenes Topotecan-Produkt, ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, hat dieselben Anwendungsgebiete für die Infusion.

Für die Infusion und die Kapseln gelten dieselben Gegenanzeigen.

• Schwere Überempfindlichkeit gegen Topotecan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.
• Schwere Knochenmarkdepression vor dem ersten Zyklus, erkennbar an Ausgangswerten der Neutrophilen unter 1,5 × 10⁹/l und/oder der Thrombozyten unter 100 × 10⁹/l.

In Dosisfindungsstudien mit 523 Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom und 631 Patienten mit rezidiviertem kleinzelligem Lungenkarzinom war die dosislimitierende Toxizität der Topotecan-Monotherapie hämatologisch; sie war vorhersehbar und reversibel, ohne Anzeichen einer kumulativen hämatologischen oder sonstigen Toxizität. Mit Cisplatin beim Zervixkarzinom stimmt das Profil mit dem der Monotherapie überein; die Blutbildtoxizität insgesamt ist geringer als unter Topotecan allein, aber höher als unter Cisplatin allein, und die zusätzlichen Reaktionen sind die von Cisplatin (siehe dessen Fachinformation). Die nachstehenden Listen gelten für die Infusion.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion; febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie; Anorexie (kann schwer sein); Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö (jeweils möglicherweise schwer), Obstipation, Bauchschmerzen, Mukositis; Alopezie; Fieber, Asthenie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis; Panzytopenie; Überempfindlichkeitsreaktion einschließlich Hautausschlag; Hyperbilirubinämie; Juckreiz; Unwohlsein.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria; interstitielle Lungenerkrankung (einige Fälle mit tödlichem Ausgang).

Sehr selten (<1/10.000): Extravasation (die Reaktionen waren leicht und erforderten in der Regel keine spezifische Behandlung).

Nicht bekannt: schwere Blutungen in Verbindung mit Thrombozytopenie; gastrointestinale Perforation; Schleimhautentzündung.

Todesfälle durch Sepsis wurden berichtet, und eine neutropenische Kolitis, auch mit tödlichem Verlauf, kann eine durch Topotecan verursachte Neutropenie komplizieren.

Kapseln: die Fachinformation der Kapseln führt ähnliche Reaktionen mit einigen Unterschieden in der Häufigkeit auf. Obstipation, Bauchschmerzen und Mukositis sind häufig statt sehr häufig, Dyspepsie wird ebenfalls als häufig aufgeführt, Asthenie, Fieber und Unwohlsein sind häufig, und Fatigue ist sehr häufig. Bei 682 Patienten mit rezidiviertem Lungenkrebs, die 2.536 Zyklen orales Topotecan erhielten, trat eine Neutropenie Grad 4 bei 32 % der Patienten (13 % der Zyklen) auf, eine Thrombozytopenie Grad 4 bei 6 % und eine mäßige bis schwere Anämie (Hämoglobin unter 8,0 g/dl) bei 25 %; ein sepsisbedingter Tod trat bei 1 % auf. Die häufigsten nicht hämatologischen Reaktionen, unabhängig von der Ursache, waren Übelkeit (37 %), Diarrhö (29 %), Fatigue (26 %), Erbrechen (24 %), Alopezie (21 %) und Anorexie (18 %). Arzneimittelbedingte Diarrhö trat bei 22 % auf (4 % Grad 3, 0,4 % Grad 4) und war bei über 65-Jährigen häufiger (28 %) als bei unter 65-Jährigen (19 %); die mediane Zeit bis zu einer Diarrhö Grad 2 oder schlimmer betrug neun Tage.

• Allgemein: es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien am Menschen in vivo durchgeführt. Topotecan hemmt keine menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme. In einer Populationsstudie zu intravenös gegebenem Topotecan schienen gleichzeitig gegebenes Granisetron, Ondansetron, Morphin und Kortikosteroide die Pharmakokinetik von Gesamt-Topotecan nicht zu beeinflussen.
• Andere Chemotherapie: wenn Topotecan mit anderer Chemotherapie kombiniert wird, muss die Dosis jedes Arzneimittels möglicherweise gesenkt werden, um die Verträglichkeit zu verbessern.
• Platinverbindungen (Cisplatin, Carboplatin): es besteht eine ausgeprägte sequenzabhängige Wechselwirkung. Wird die Platinverbindung an Tag 1 des Topotecan-Zyklus gegeben, muss von jedem Arzneimittel eine niedrigere Dosis verwendet werden, als wenn die Platinverbindung an Tag 5 gegeben wird. Bei 13 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Topotecan 0,75 mg/m² über 5 Tage mit Cisplatin 60 mg/m² an Tag 1 erhielten, stieg die Exposition an Tag 5 leicht an (AUC 12 %, Cmax 23 %), was klinisch wahrscheinlich nicht relevant ist.
• Wachstumsfaktoren: eine Neutropenie kann durch die Gabe von G-CSF zusammen mit Topotecan oder durch Dosisreduktion behandelt werden; koloniestimulierende Faktoren gehören zu den für die interstitielle Lungenerkrankung aufgeführten Risikofaktoren.
• Nahrung: die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Topotecan-Infusion sollte auf Einrichtungen beschränkt sein, die auf die Gabe zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und unter Aufsicht eines in der Chemotherapie erfahrenen Arztes gegeben werden. Die Kapseln sollten nur von einem in der Chemotherapie erfahrenen Arzt verschrieben und die Behandlung von ihm überwacht werden. Vor dem ersten Zyklus benötigen die Patienten eine Neutrophilenzahl von mindestens 1,5 × 10⁹/l, Thrombozyten von mindestens 100 × 10⁹/l und Hämoglobin von mindestens 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion). Wird Topotecan zusammen mit Cisplatin angewendet, ist zusätzlich die vollständige Verschreibungsinformation zu Cisplatin zu beachten.

Infusion: Ovarialkarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom

• Anfangsdosis: 1,5 mg/m² Körperoberfläche pro Tag als intravenöse Infusion über 30 Minuten, täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, mit einem Abstand von drei Wochen zwischen den Zyklusbeginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Behandlung bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt werden.
• Weitere Zyklen: nicht wiederholen, außer die Neutrophilen betragen mindestens 1 × 10⁹/l, die Thrombozyten mindestens 100 × 10⁹/l und das Hämoglobin mindestens 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
• Dosisreduktion: eine Neutropenie kann durch die Gabe von G-CSF oder durch Dosisreduktion behandelt werden. Bei Neutrophilen unter 0,5 × 10⁹/l über sieben Tage oder länger, schwerer Neutropenie mit Fieber oder Infektion oder einer Verzögerung der Behandlung wegen Neutropenie um 0,25 mg/m² pro Tag auf 1,25 mg/m² reduzieren und dann gegebenenfalls auf 1,0 mg/m². Ebenso reduzieren, wenn die Thrombozyten unter 25 × 10⁹/l fallen. In den Studien wurde die Behandlung abgebrochen, wenn bei 1,0 mg/m² eine weitere Reduktion erforderlich war.

Infusion: Zervixkarzinom mit Cisplatin

• Anfangsdosis: Topotecan 0,75 mg/m² pro Tag als 30-minütige Infusion an den Tagen 1, 2 und 3; Cisplatin 50 mg/m² an Tag 1, nach der Topotecan-Dosis. Das Schema wird alle 21 Tage über sechs Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression wiederholt.
• Weitere Zyklen: nicht wiederholen, außer die Neutrophilen betragen mindestens 1,5 × 10⁹/l, die Thrombozyten mindestens 100 × 10⁹/l und das Hämoglobin mindestens 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
• Dosisreduktion: bei den oben genannten Neutropenie-Kriterien für spätere Zyklen um 20 % auf 0,60 mg/m² pro Tag reduzieren und dann gegebenenfalls auf 0,45 mg/m². Ebenso reduzieren, wenn die Thrombozyten unter 25 × 10⁹/l fallen.
• Die Infusion muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden (Fachinformation, Abschnitt 6.6).

Kapseln: rezidiviertes kleinzelliges Lungenkarzinom

• Anfangsdosis: 2,3 mg/m² Körperoberfläche pro Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, mit einem Abstand von drei Wochen zwischen den Zyklusbeginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Behandlung bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt werden. Die Kapseln werden im Ganzen geschluckt, nicht gekaut, zerdrückt oder geteilt, mit oder ohne Nahrung.
• Weitere Zyklen: dieselben Blutbildkriterien wie bei der Infusion bei Ovarial- und Lungenkrebs (Neutrophile mindestens 1 × 10⁹/l, Thrombozyten mindestens 100 × 10⁹/l, Hämoglobin mindestens 9 g/dl).
• Dosisreduktion: bei den oben genannten Neutropenie-Kriterien um 0,4 mg/m² pro Tag auf 1,9 mg/m² reduzieren und dann gegebenenfalls auf 1,5 mg/m²; ebenso reduzieren, wenn die Thrombozyten unter 25 × 10⁹/l fallen. In den Studien wurde die Behandlung abgebrochen, wenn die Dosis unter 1,5 mg/m² gesenkt werden musste. Bei Diarrhö Grad 3 oder 4 für spätere Zyklen um 0,4 mg/m² pro Tag reduzieren; bei Diarrhö Grad 2 kann dasselbe Vorgehen erforderlich sein.
• Diarrhö: eine proaktive Behandlung mit Antidiarrhoika ist wichtig. Schwere Fälle können orale oder intravenöse Elektrolyte und Flüssigkeit sowie eine Unterbrechung von Topotecan erfordern.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung, Infusion als Monotherapie: nicht empfohlen bei einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min (unzureichende Erfahrung). Bei einer Kreatinin-Clearance von 20–39 ml/min sprechen begrenzte Daten für 0,75 mg/m² pro Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen.
• Nierenfunktionsstörung, Kombination beim Zervixkarzinom: die Behandlung wurde nur begonnen, wenn das Serumkreatinin 1,5 mg/dl oder niedriger war. Steigt es über 1,5 mg/dl, sollte die Information zu Cisplatin zur Reduktion oder Fortsetzung von Cisplatin herangezogen werden. Wird Cisplatin abgesetzt, gibt es zu wenige Daten zur Fortsetzung von Topotecan allein beim Zervixkarzinom.
• Nierenfunktionsstörung, Kapseln: bei einer Kreatinin-Clearance von 30–49 ml/min 1,9 mg/m² pro Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, was in späteren Zyklen bei guter Verträglichkeit auf 2,3 mg/m² erhöht werden kann. Begrenzte Daten bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min deuten darauf hin, dass eine noch niedrigere Dosis erforderlich sein könnte. Unter 30 ml/min gibt es zu wenige Daten.
• Leberfunktionsstörung: bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Serumbilirubin 1,5–10 mg/dl, die 1,5 mg/m² pro Tag erhielten, sank die Clearance, aber die Daten reichen für eine Dosisempfehlung nicht aus. Die Infusion wird bei stark eingeschränkter Leberfunktion infolge einer Zirrhose nicht empfohlen. Die Kapseln wurden bei Leberfunktionsstörung nicht gezielt untersucht.
• Ältere Patienten: mit den Kapseln war die Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahren und bei jüngeren Erwachsenen ähnlich, arzneimittelbedingte Diarrhö war jedoch bei über 65-Jährigen häufiger.
• Kinder und Jugendliche: die verfügbaren Daten sind in der Fachinformation beschrieben, eine Dosisempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Vergessene Dosis

Die Fachinformation enthält keine Regel für eine vergessene Kapseldosis; der behandelnde Arzt entscheidet.

Blutbild, Sepsis und neutropenische Kolitis

• Die Blutbildtoxizität ist dosisabhängig, und es sind regelmäßig vollständige Blutbilder einschließlich Thrombozyten erforderlich. Topotecan kann eine schwere Myelosuppression verursachen, und über Sepsis und Todesfälle durch Sepsis wurde berichtet.
• Eine Neutropenie kann zu einer neutropenischen Kolitis führen, mit Todesfällen in klinischen Studien. Sie ist bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und einem passenden Muster von Bauchschmerzen in Betracht zu ziehen.
• Eine klinisch relevante Thrombozytopenie ist häufig, was von Bedeutung ist, wenn Patienten mit höherem Blutungsrisiko durch den Tumor für eine Behandlung erwogen werden.
• Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand (Performance-Status über 1) sprechen seltener an und haben mehr Komplikationen wie Fieber, Infektion und Sepsis. Der Performance-Status muss bei der Therapiegabe genau beurteilt werden, um sicherzustellen, dass sich der Patient nicht auf Status 3 verschlechtert hat.

Interstitielle Lungenerkrankung

Über eine interstitielle Lungenerkrankung, teils mit tödlichem Verlauf, wurde berichtet. Risikofaktoren sind eine frühere interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, Lungenkrebs, eine Strahlentherapie des Brustkorbs sowie die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel und/oder koloniestimulierender Faktoren. Die Patienten sind auf Husten, Fieber, Atemnot oder niedrigen Sauerstoffgehalt zu überwachen, und Topotecan ist abzusetzen, wenn eine neue Diagnose bestätigt wird.

Nieren- und Leberfunktion

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min) oder stark eingeschränkter Leberfunktion infolge einer Zirrhose ist die Erfahrung zu gering, und Topotecan wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Topotecan verursachte in präklinischen Studien embryo-fetale Letalität und Fehlbildungen und kann den Fetus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden. Wird es in der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin schwanger, muss sie auf das mögliche Risiko für den Fetus hingewiesen werden.
• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer sollten während der Behandlung und für 3 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und kein Kind zeugen.
• Stillzeit: kontraindiziert. Obwohl nicht bekannt ist, ob Topotecan in die Muttermilch übergeht, sollte das Stillen bei Beginn der Behandlung abgebrochen werden.
• Fertilität: bei Ratten wurde keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet, Topotecan ist jedoch genotoxisch, sodass Auswirkungen auf die Fertilität, auch die männliche, nicht ausgeschlossen werden können.

Natrium und Ethanol

Die Infusion enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei; die Natriumdosis ist höher, wenn 0,9%ige Natriumchloridlösung zur Verdünnung verwendet wird. Die Tinte auf dem Siegelband der Kapsel enthält wasserfreies Ethanol; siehe Packungsbeilage.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei anhaltender Fatigue und Asthenie ist beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

• Pulver für die Infusion (Hycamtin 1 mg und 4 mg): die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahren. Die Fachinformation sieht keine Temperaturbegrenzung vor.
• Hartkapseln (0,25 mg und 1 mg): im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern, nicht einfrieren, und den Blister zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahren. Dies erfordert eine Handhabung in der Kühlkette bei Lieferung und Lagerung.
• Anderes Topotecan-Konzentrat für die Infusion: das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung eines anderen Zulassungsinhabers wird im Kühlschrank bei 2–8 °C gelagert, nicht eingefroren, wobei die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahrt wird. Die Fachinformation des tatsächlich gelieferten Produkts ist zu prüfen.
• Die Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung ist unter Haltbarkeit beschrieben.

• Pulver-Durchstechflaschen und Hartkapseln: 3 Jahre.
• Rekonstituierte und verdünnte Infusionslösungen: unmittelbar nach der Rekonstitution verwenden, da das Produkt kein antibakterielles Konservierungsmittel enthält. Erfolgen Rekonstitution und Verdünnung unter strengen aseptischen Bedingungen (zum Beispiel an einer Laminar-Flow-Werkbank), sollte die Infusion bei Raumtemperatur innerhalb von 12 Stunden oder bei Lagerung bei 2–8 °C innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Durchstechen der Durchstechflasche abgeschlossen sein.
• Anderes Topotecan-Konzentrat für die Infusion: ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre; nach dem ersten Öffnen wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für 24 Stunden bei 25 °C unter normalem Licht und bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, nachgewiesen.

Nur auf Verschreibung (Rx). Topotecan muss unter Aufsicht eines in der Chemotherapie erfahrenen Arztes angewendet werden. Die Infusion wird in einer auf zytotoxische Chemotherapie spezialisierten Einrichtung gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Die Hartkapseln nimmt der Patient selbst ein, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert, mit Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C.