Топотекан

Топотекан — напівсинтетичне похідне камптотецину, рослинного алкалоїду, він інгібує ядерний фермент топоізомеразу I. У розчині відбувається оборотне, залежне від pH розкриття його лактонного кільця; лактонна форма є фармакологічно активною, а карбоксилат із розкритим кільцем — неактивним.

Механізм дії

• Інгібування топоізомерази I: фермент знімає торсійну напругу, що виникає попереду реплікаційної вилки, яка рухається, створюючи оборотні одноланцюгові розриви в ДНК. Топотекан стабілізує ковалентний комплекс ферменту з розрізаним ланцюгом ДНК, унаслідок чого ланцюг не може бути знову з’єднаний.
• Ушкодження ДНК: стабілізовані комплекси спричиняють білок-асоційовані одноланцюгові розриви ДНК. Коли реплікаційна вилка зустрічає їх, реплікація зупиняється й утворюються летальні дволанцюгові розриви, які клітини ссавців не здатні ефективно репарувати, що призводить до апоптозу. Ефект максимальний у S-фазі.
• Зв’язування: вважають, що топотекан імітує пару основ ДНК і зв’язується в місці розрізу, діючи як неконкурентний інгібітор комплексу фермент–ДНК.

Фармакокінетика

• Розподіл: після 30-хвилинних інфузій 0,5–1,5 мг/м² на добу протягом п’яти днів плазмовий кліренс був високим (62 л/год, приблизно дві третини печінкового кровотоку), а об’єм розподілу великим (близько 132 л), за короткого періоду напіввиведення 2–3 години. Фармакокінетика не змінювалася протягом п’яти днів, експозиція зростала приблизно пропорційно дозі, кумуляція була незначною або відсутньою. Зв’язування з білками плазми низьке (35 %), а розподіл між клітинами крові та плазмою досить рівномірний.
• Метаболізм: основний шлях кліренсу — гідроліз лактонного кільця до карбоксилату з розкритим кільцем. На метаболізм припадає менш як 10 % елімінації; у сечі виявлено N-деметильований метаболіт зі схожою або нижчою активністю та O-глюкуроніди. In vitro топотекан не інгібував основні ферменти цитохрому P450 людини та ксантиноксидазу.
• Виведення: 71–76 % внутрішньовенної дози було виявлено після п’яти щоденних доз. Близько 51 % з’явилося в сечі у вигляді загального топотекану і 3 % — у вигляді N-деметилтопотекану; виведення загального топотекану з калом становило 18 %, а N-деметильованого метаболіту — 1,7 %.
• Особливі групи пацієнтів: за печінкової недостатності (білірубін сироватки 1,5–10 мг/дл) плазмовий кліренс знизився приблизно до 67 % від контрольного, а період напіввиведення збільшився приблизно на 30 %. За ниркової недостатності з кліренсом креатиніну 41–60 мл/хв кліренс знизився приблизно до 67 % від контрольного; за помірної ниркової недостатності він знизився до 34 % від контрольного, а середній період напіввиведення збільшився з 1,9 до 4,9 години. Вік, маса тіла та асцит не мали значущого впливу на кліренс. У дітей, підлітків і молодих дорослих явних відмінностей не виявлено, але дані обмежені.
• Капсули: капсули можна приймати незалежно від прийому їжі. Дані щодо пероральної фармакокінетики наведено в SmPC капсул (розділ 5.2).

Порошок для концентрату для розчину для інфузій

• Рак яєчників (монотерапія): пацієнтки з метастатичним раком яєчників після неефективності терапії першої лінії або наступних ліній.
• Дрібноклітинний рак легені (монотерапія): пацієнти з рецидивним ДРЛ, у яких повторне лікування за схемою першої лінії не вважається доцільним.
• Рак шийки матки (з цисплатином): пацієнтки з раком шийки матки, рецидивним після променевої терапії, та пацієнтки із захворюванням IVB стадії. Пацієнткам, які раніше отримували цисплатин, для обґрунтування комбінації потрібен тривалий безлікарський інтервал.

Тверді капсули

• Дрібноклітинний рак легені (монотерапія): дорослі пацієнти з рецидивним ДРЛ, у яких повторне лікування за схемою першої лінії не вважається доцільним.

Інший препарат топотекану, схвалений у ЄС, — концентрат для розчину для інфузій — має ті самі показання для інфузійного застосування.

Ті самі протипоказання стосуються інфузії та капсул.

• Тяжка гіперчутливість до топотекану або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.
• Тяжке пригнічення кісткового мозку до першого курсу, про яке свідчать вихідна кількість нейтрофілів менш як 1,5 × 10⁹/л та/або тромбоцитів менш як 100 × 10⁹/л.

У дослідженнях із підбору дози за участю 523 пацієнток із рецидивним раком яєчників і 631 пацієнта з рецидивним дрібноклітинним раком легені дозообмежувальна токсичність монотерапії топотеканом була гематологічною; вона була передбачуваною та оборотною, без ознак кумулятивної гематологічної чи іншої токсичності. У разі застосування з цисплатином при раку шийки матки профіль відповідає профілю монотерапії; загальна гематологічна токсичність нижча, ніж при застосуванні самого топотекану, але вища, ніж при застосуванні самого цисплатину, а додаткові реакції — це реакції цисплатину (див. його SmPC). Наведені нижче переліки стосуються інфузії.

Дуже часті (≥1/10): інфекція; фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія; анорексія (може бути тяжкою); нудота, блювання та діарея (усі можуть бути тяжкими), запор, біль у животі, мукозит; алопеція; пірексія, астенія, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис; панцитопенія; реакція гіперчутливості, включно з висипом; гіпербілірубінемія; свербіж; нездужання.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк, кропив’янка; інтерстиціальне захворювання легень (деякі випадки з летальним наслідком).

Дуже рідкісні (<1/10 000): екстравазація (реакції були легкими й, як правило, не потребували специфічного лікування).

Частота невідома: тяжка кровотеча, пов’язана з тромбоцитопенією; перфорація шлунково-кишкового тракту; запалення слизових оболонок.

Повідомлялося про випадки смерті від сепсису, а нейтропенічний коліт, включно з випадками з летальним наслідком, може ускладнювати нейтропенію, спричинену топотеканом.

Капсули: у SmPC капсул перелічено подібні реакції з деякими відмінностями за частотою. Запор, біль у животі та мукозит є частими, а не дуже частими, диспепсія також зазначена як часта, астенія, пірексія й нездужання — часті, а втомлюваність — дуже часта. У 682 пацієнтів із рецидивним раком легені, які отримали 2 536 курсів перорального топотекану, нейтропенія 4-го ступеня розвинулася у 32 % пацієнтів (13 % курсів), тромбоцитопенія 4-го ступеня — у 6 %, а анемія середнього або тяжкого ступеня (гемоглобін менш як 8,0 г/дл) — у 25 %; смерть, пов’язана із сепсисом, настала в 1 %. Найчастішими негематологічними реакціями незалежно від причини були нудота (37 %), діарея (29 %), втомлюваність (26 %), блювання (24 %), алопеція (21 %) та анорексія (18 %). Діарея, пов’язана з препаратом, розвинулася у 22 % (4 % 3-го ступеня, 0,4 % 4-го ступеня) і була частішою в пацієнтів віком понад 65 років (28 %), ніж у пацієнтів віком до 65 років (19 %); медіана часу до діареї 2-го ступеня або вище становила дев’ять днів.

• Загальні відомості: досліджень фармакокінетичних взаємодій in vivo в людини не проводили. Топотекан не інгібує ферменти цитохрому P450 людини. У популяційному дослідженні внутрішньовенного топотекану одночасне застосування гранісетрону, ондансетрону, морфіну та кортикостероїдів, імовірно, не впливало на фармакокінетику загального топотекану.
• Інша хіміотерапія: у разі поєднання топотекану з іншою хіміотерапією може знадобитися зниження дози кожного препарату для покращення переносимості.
• Препарати платини (цисплатин, карбоплатин): існує чітка взаємодія, що залежить від послідовності введення. Якщо препарат платини вводять у 1-й день курсу топотекану, необхідно застосовувати нижчу дозу кожного препарату, ніж за введення препарату платини на 5-й день. У 13 пацієнток із раком яєчників, які отримували топотекан 0,75 мг/м² протягом 5 днів із цисплатином 60 мг/м² у 1-й день, експозиція на 5-й день дещо зросла (AUC 12 %, Cmax 23 %), що навряд чи має клінічне значення.
• Фактори росту: нейтропенію можна контролювати введенням Г-КСФ разом із топотеканом або зниженням дози; колонієстимулювальні фактори належать до факторів ризику інтерстиціального захворювання легень.
• Їжа: капсули можна приймати незалежно від прийому їжі.

Інфузію топотекану слід проводити лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, і під наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії. Капсули повинен призначати, а лікування контролювати лише лікар, який має досвід хіміотерапії. Перед першим курсом у пацієнтів має бути кількість нейтрофілів щонайменше 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитів щонайменше 100 × 10⁹/л і гемоглобіну щонайменше 9 г/дл (за потреби після трансфузії). Якщо топотекан застосовують із цисплатином, необхідно також ознайомитися з повною інформацією про призначення цисплатину.

Інфузія: рак яєчників і дрібноклітинний рак легені

• Початкова доза: 1,5 мг/м² площі поверхні тіла на добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин щодня впродовж п’яти послідовних днів із тритижневим інтервалом між початками курсів. За хорошої переносимості лікування можна продовжувати до прогресування захворювання.
• Наступні курси: не повторювати, доки кількість нейтрофілів не становитиме щонайменше 1 × 10⁹/л, тромбоцитів — щонайменше 100 × 10⁹/л, а гемоглобіну — щонайменше 9 г/дл (за потреби після трансфузії).
• Зниження дози: нейтропенію можна контролювати введенням Г-КСФ або зниженням дози. За кількості нейтрофілів менш як 0,5 × 10⁹/л протягом семи днів і довше, тяжкої нейтропенії з лихоманкою або інфекцією чи затримки лікування через нейтропенію слід знизити дозу на 0,25 мг/м² на добу до 1,25 мг/м², а потім за потреби до 1,0 мг/м². Так само знижувати дозу, якщо кількість тромбоцитів падає нижче 25 × 10⁹/л. У дослідженнях лікування припиняли, якщо за дози 1,0 мг/м² потрібно було подальше зниження.

Інфузія: рак шийки матки з цисплатином

• Початкова доза: топотекан 0,75 мг/м² на добу у вигляді 30-хвилинної інфузії в 1-й, 2-й і 3-й дні; цисплатин 50 мг/м² у 1-й день після введення топотекану. Схему повторюють кожні 21 день протягом шести курсів або до прогресування захворювання.
• Наступні курси: не повторювати, доки кількість нейтрофілів не становитиме щонайменше 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитів — щонайменше 100 × 10⁹/л, а гемоглобіну — щонайменше 9 г/дл (за потреби після трансфузії).
• Зниження дози: за наведених вище критеріїв нейтропенії знизити дозу на 20 % до 0,60 мг/м² на добу для наступних курсів, а потім за потреби до 0,45 мг/м². Так само знижувати дозу, якщо кількість тромбоцитів падає нижче 25 × 10⁹/л.
• Інфузійний препарат необхідно перед застосуванням відновити та розвести (SmPC, розділ 6.6).

Капсули: рецидивний дрібноклітинний рак легені

• Початкова доза: 2,3 мг/м² площі поверхні тіла на добу протягом п’яти послідовних днів із тритижневим інтервалом між початками курсів. За хорошої переносимості лікування можна продовжувати до прогресування захворювання. Капсули ковтають цілими, не розжовуючи, не подрібнюючи й не розділяючи, незалежно від прийому їжі.
• Наступні курси: ті самі критерії показників крові, що й для інфузії при раку яєчників і раку легені (нейтрофіли щонайменше 1 × 10⁹/л, тромбоцити щонайменше 100 × 10⁹/л, гемоглобін щонайменше 9 г/дл).
• Зниження дози: за наведених вище критеріїв нейтропенії знизити дозу на 0,4 мг/м² на добу до 1,9 мг/м², а потім за потреби до 1,5 мг/м²; так само знижувати дозу, якщо кількість тромбоцитів падає нижче 25 × 10⁹/л. У дослідженнях лікування припиняли, якщо дозу потрібно було знизити менш як до 1,5 мг/м². За діареї 3-го або 4-го ступеня знизити дозу на 0,4 мг/м² на добу для наступних курсів; за діареї 2-го ступеня може знадобитися такий самий підхід.
• Діарея: важливе проактивне лікування протидіарейними препаратами. У тяжких випадках можуть знадобитися електроліти та рідини перорально або внутрішньовенно, а також переривання прийому топотекану.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність, інфузійна монотерапія: не рекомендується за кліренсу креатиніну менш як 20 мл/хв (недостатній досвід). За кліренсу креатиніну 20–39 мл/хв обмежені дані вказують на дозу 0,75 мг/м² на добу протягом п’яти послідовних днів.
• Ниркова недостатність, комбінація при раку шийки матки: лікування розпочинали лише тоді, коли креатинін сироватки становив 1,5 мг/дл або менше. Якщо він підвищується вище 1,5 мг/дл, слід звернутися до інформації про цисплатин щодо зниження дози або продовження цисплатину. Якщо цисплатин скасовано, даних щодо продовження одного топотекану при раку шийки матки замало.
• Ниркова недостатність, капсули: за кліренсу креатиніну 30–49 мл/хв — 1,9 мг/м² на добу протягом п’яти послідовних днів, яку в наступних циклах за хорошої переносимості можна підвищити до 2,3 мг/м². Обмежені дані в корейських пацієнтів із кліренсом креатиніну менш як 50 мл/хв дають змогу припустити, що може знадобитися ще нижча доза. Даних за кліренсу менш як 30 мл/хв замало.
• Печінкова недостатність: у невеликої кількості пацієнтів із білірубіном сироватки 1,5–10 мг/дл, які отримували 1,5 мг/м² на добу, кліренс знижувався, але даних замало для рекомендації щодо дози. Інфузія не рекомендується за тяжкого порушення функції печінки внаслідок цирозу. Капсули спеціально не вивчали за печінкової недостатності.
• Особи літнього віку: при застосуванні капсул ефективність у пацієнтів віком понад 65 років була подібною до ефективності в молодших дорослих, але діарея, пов’язана з препаратом, була частішою в пацієнтів віком понад 65 років.
• Діти та підлітки: наявні дані описано в SmPC, але рекомендації щодо дози надати не можна.

Пропущена доза

У SmPC немає правила на випадок пропуску дози капсул; рішення ухвалює лікар, який проводить лікування.

Показники крові, сепсис і нейтропенічний коліт

• Гематологічна токсичність залежить від дози, тому необхідно регулярно виконувати повний аналіз крові, включно з тромбоцитами. Топотекан може спричиняти тяжку мієлосупресію; повідомлялося про сепсис і смерті від сепсису.
• Нейтропенія може призводити до нейтропенічного коліту, із летальними наслідками в клінічних дослідженнях. Його слід враховувати в пацієнта з лихоманкою, нейтропенією та відповідною картиною болю в животі.
• Клінічно значуща тромбоцитопенія трапляється часто, що важливо під час розгляду лікування пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі з пухлини.
• Пацієнти з поганим функціональним статусом (вище 1) рідше відповідають на лікування, і в них частіше виникають такі ускладнення, як лихоманка, інфекція та сепсис. Функціональний статус необхідно точно оцінювати під час проведення терапії, щоб переконатися, що стан пацієнта не погіршився до статусу 3.

Інтерстиціальне захворювання легень

Повідомлялося про інтерстиціальне захворювання легень, у частини випадків із летальним наслідком. Фактори ризику: раніше перенесене інтерстиціальне захворювання легень, легеневий фіброз, рак легені, опромінення грудної клітки, застосування пневмотоксичних препаратів та/або колонієстимулювальних факторів. Слід спостерігати за появою кашлю, лихоманки, задишки або гіпоксії та припинити застосування топотекану в разі підтвердження нового діагнозу.

Функція нирок і печінки

Досвід застосування за тяжкого порушення функції нирок (кліренс креатиніну менш як 20 мл/хв) або тяжкого порушення функції печінки внаслідок цирозу замалий, і топотекан цим пацієнтам не рекомендується.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: у доклінічних дослідженнях топотекан спричиняв ембріофетальну летальність і вади розвитку та може завдати шкоди плоду. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати настання вагітності під час лікування. Якщо препарат застосовують під час вагітності або пацієнтка завагітніла, її необхідно попередити про можливий ризик для плода.
• Контрацепція: жінки дітородного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його завершення. Чоловіки повинні використовувати ефективну контрацепцію і не зачинати дитину під час лікування та протягом 3 місяців після його завершення.
• Годування груддю: протипоказане. Хоча невідомо, чи проникає топотекан у грудне молоко, годування груддю слід припинити на початку лікування.
• Фертильність: у щурів впливу на чоловічу чи жіночу фертильність не виявлено, але топотекан є генотоксичним, тому вплив на фертильність, зокрема чоловічу, виключити не можна.

Натрій та етанол

Інфузійний препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто по суті не містить натрію; доза натрію вища, якщо для розведення використовують 0,9 % розчин натрію хлориду. Чорнило на запечатувальній стрічці капсули містить безводний етанол; див. листок-вкладку.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень щодо керування транспортними засобами та роботи з механізмами не проводили. Слід бути обережним під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами, якщо зберігаються втомлюваність і астенія.

• Порошок для інфузій (Hycamtin 1 мг і 4 мг): зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. У SmPC обмежень щодо температури не встановлено.
• Тверді капсули (0,25 мг і 1 мг): зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C, не заморожувати, блістер зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Це вимагає дотримання холодового ланцюга під час доставки та зберігання.
• Інший концентрат топотекану для інфузій: концентрат для розчину для інфузій іншого власника реєстраційного посвідчення зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C, не заморожуючи, флакон тримають у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Необхідно перевіряти SmPC фактично поставленого препарату.
• Зберігання після відновлення та розведення описано в розділі Термін придатності.

• Флакони з порошком і тверді капсули: 3 роки.
• Відновлені та розведені розчини для інфузій: використати негайно після відновлення, оскільки препарат не містить антибактеріального консерванту. Якщо відновлення та розведення проводять за суворих асептичних умов (наприклад, у ламінарному боксі), інфузію необхідно завершити протягом 12 годин за кімнатної температури або протягом 24 годин у разі зберігання за температури 2–8 °C після першого проколу флакона.
• Інший концентрат топотекану для інфузій: нерозкритий флакон — 3 роки; після першого розкриття хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин за 25 °C за звичайного освітлення та за 2–8 °C із захистом від світла.

Лише за рецептом (Rx). Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії. Інфузію проводять у відділенні, що спеціалізується на цитотоксичній хіміотерапії, тому її постачають до лікарні або клініки, яка її вводить. Тверді капсули пацієнт приймає сам, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом, із доставкою з дотриманням холодового ланцюга за 2–8 °C.