Топотекан

Топотекан — полусинтетическое производное камптотецина, растительного алкалоида, он ингибирует ядерный фермент топоизомеразу I. В растворе происходит обратимое, зависящее от pH раскрытие его лактонного кольца; лактонная форма фармакологически активна, а карбоксилат с раскрытым кольцом неактивен.

Механизм действия

• Ингибирование топоизомеразы I: фермент снимает торсионное напряжение, возникающее впереди движущейся репликативной вилки, создавая обратимые однонитевые разрывы в ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента с разрезанной нитью ДНК, вследствие чего нить не может быть вновь соединена.
• Повреждение ДНК: стабилизированные комплексы вызывают белок-ассоциированные однонитевые разрывы ДНК. Когда репликативная вилка встречает их, репликация останавливается и образуются летальные двунитевые разрывы, которые клетки млекопитающих не способны эффективно репарировать, что ведёт к апоптозу. Эффект максимален в S-фазе.
• Связывание: предполагается, что топотекан имитирует пару оснований ДНК и связывается в месте разреза, действуя как неконкурентный ингибитор комплекса фермент–ДНК.

Фармакокинетика

• Распределение: после 30-минутных инфузий 0,5–1,5 мг/м² в сутки в течение пяти дней плазменный клиренс был высоким (62 л/ч, около двух третей печёночного кровотока), а объём распределения большим (около 132 л), при коротком периоде полувыведения 2–3 часа. Фармакокинетика не менялась в течение пяти дней, экспозиция возрастала примерно пропорционально дозе, кумуляция была незначительной или отсутствовала. Связывание с белками плазмы низкое (35 %), а распределение между клетками крови и плазмой довольно равномерное.
• Метаболизм: основной путь клиренса — гидролиз лактонного кольца до карбоксилата с раскрытым кольцом. На метаболизм приходится менее 10 % элиминации; в моче обнаружены N-деметилированный метаболит с подобной или более низкой активностью и O-глюкурониды. In vitro топотекан не ингибировал основные ферменты цитохрома P450 человека и ксантиноксидазу.
• Выведение: 71–76 % внутривенной дозы было обнаружено после пяти ежедневных доз. Около 51 % появилось в моче в виде общего топотекана и 3 % — в виде N-деметилтопотекана; выведение общего топотекана с калом составило 18 %, а N-деметилированного метаболита — 1,7 %.
• Особые группы пациентов: при печёночной недостаточности (билирубин сыворотки 1,5–10 мг/дл) плазменный клиренс снизился примерно до 67 % от контрольного, а период полувыведения увеличился примерно на 30 %. При почечной недостаточности с клиренсом креатинина 41–60 мл/мин клиренс снизился примерно до 67 % от контрольного; при умеренной почечной недостаточности он снизился до 34 % от контрольного, а средний период полувыведения увеличился с 1,9 до 4,9 часа. Возраст, масса тела и асцит не оказывали значимого влияния на клиренс. У детей, подростков и молодых взрослых явных различий не отмечено, но данные ограничены.
• Капсулы: капсулы можно принимать независимо от приёма пищи. Данные по пероральной фармакокинетике приведены в SmPC капсул (раздел 5.2).

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

• Рак яичников (монотерапия): пациентки с метастатическим раком яичников после неэффективности терапии первой линии или последующих линий.
• Мелкоклеточный рак лёгкого (монотерапия): пациенты с рецидивирующим МРЛ, у которых повторное лечение по схеме первой линии не считается подходящим.
• Рак шейки матки (с цисплатином): пациентки с раком шейки матки, рецидивирующим после лучевой терапии, и пациентки с заболеванием IVB стадии. Пациенткам, ранее получавшим цисплатин, для обоснования комбинации необходим длительный безлекарственный интервал.

Твёрдые капсулы

• Мелкоклеточный рак лёгкого (монотерапия): взрослые пациенты с рецидивирующим МРЛ, у которых повторное лечение по схеме первой линии не считается подходящим.

Другой препарат топотекана, одобренный в ЕС, — концентрат для приготовления раствора для инфузий — имеет те же показания для инфузионного применения.

Одни и те же противопоказания относятся к инфузии и к капсулам.

• Тяжёлая гиперчувствительность к топотекану или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.
• Тяжёлое угнетение костного мозга до первого курса, о котором свидетельствуют исходное число нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л.

В исследованиях по подбору дозы с участием 523 пациенток с рецидивирующим раком яичников и 631 пациента с рецидивирующим мелкоклеточным раком лёгкого дозолимитирующая токсичность монотерапии топотеканом была гематологической; она была предсказуемой и обратимой, без признаков кумулятивной гематологической или иной токсичности. При применении с цисплатином при раке шейки матки профиль соответствует профилю монотерапии; общая гематологическая токсичность ниже, чем при применении одного топотекана, но выше, чем при применении одного цисплатина, а дополнительные реакции — это реакции цисплатина (см. его SmPC). Приведённые ниже списки относятся к инфузии.

Очень частые (≥1/10): инфекция; фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; анорексия (может быть тяжёлой); тошнота, рвота и диарея (все могут быть тяжёлыми), запор, боль в животе, мукозит; алопеция; пирексия, астения, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис; панцитопения; реакция гиперчувствительности, включая сыпь; гипербилирубинемия; зуд; недомогание.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, крапивница; интерстициальное заболевание лёгких (некоторые случаи с летальным исходом).

Очень редкие (<1/10 000): экстравазация (реакции были лёгкими и, как правило, не требовали специального лечения).

Частота неизвестна: тяжёлое кровотечение, связанное с тромбоцитопенией; перфорация желудочно-кишечного тракта; воспаление слизистых оболочек.

Сообщалось о случаях смерти от сепсиса, а нейтропенический колит, включая случаи с летальным исходом, может осложнять нейтропению, вызванную топотеканом.

Капсулы: в SmPC капсул перечислены сходные реакции с некоторыми различиями по частоте. Запор, боль в животе и мукозит относятся к частым, а не к очень частым, диспепсия также указана как частая, астения, пирексия и недомогание — частые, а утомляемость — очень частая. У 682 пациентов с рецидивирующим раком лёгкого, получивших 2 536 курсов перорального топотекана, нейтропения 4-й степени развилась у 32 % пациентов (13 % курсов), тромбоцитопения 4-й степени — у 6 %, а анемия средней или тяжёлой степени (гемоглобин менее 8,0 г/дл) — у 25 %; смерть, связанная с сепсисом, наступила у 1 %. Наиболее частыми негематологическими реакциями независимо от причины были тошнота (37 %), диарея (29 %), утомляемость (26 %), рвота (24 %), алопеция (21 %) и анорексия (18 %). Диарея, связанная с препаратом, развилась у 22 % (4 % 3-й степени, 0,4 % 4-й степени) и была более частой у пациентов старше 65 лет (28 %), чем у пациентов моложе 65 лет (19 %); медиана времени до диареи 2-й степени или выше составила девять дней.

• Общие сведения: исследований фармакокинетических взаимодействий in vivo у человека не проводилось. Топотекан не ингибирует ферменты цитохрома P450 человека. В популяционном исследовании внутривенного топотекана одновременное применение гранисетрона, ондансетрона, морфина и кортикостероидов, по-видимому, не влияло на фармакокинетику общего топотекана.
• Другая химиотерапия: при сочетании топотекана с другой химиотерапией может потребоваться снижение дозы каждого препарата для улучшения переносимости.
• Препараты платины (цисплатин, карбоплатин): существует отчётливое взаимодействие, зависящее от последовательности введения. Если препарат платины вводят в 1-й день курса топотекана, необходимо использовать меньшую дозу каждого препарата, чем при введении препарата платины на 5-й день. У 13 пациенток с раком яичников, получавших топотекан 0,75 мг/м² в течение 5 дней с цисплатином 60 мг/м² в 1-й день, экспозиция на 5-й день несколько возросла (AUC 12 %, Cmax 23 %), что вряд ли имеет клиническое значение.
• Факторы роста: нейтропению можно купировать введением Г-КСФ вместе с топотеканом или снижением дозы; колониестимулирующие факторы входят в число факторов риска интерстициального заболевания лёгких.
• Пища: капсулы можно принимать независимо от приёма пищи.

Инфузию топотекана следует проводить только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, и под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Капсулы должен назначать, а лечение контролировать только врач, имеющий опыт химиотерапии. Перед первым курсом у пациентов должно быть число нейтрофилов не менее 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитов не менее 100 × 10⁹/л и гемоглобина не менее 9 г/дл (при необходимости после трансфузии). Если топотекан применяют с цисплатином, необходимо также ознакомиться с полной информацией о назначении цисплатина.

Инфузия: рак яичников и мелкоклеточный рак лёгкого

• Начальная доза: 1,5 мг/м² площади поверхности тела в сутки внутривенной инфузией в течение 30 минут ежедневно в течение пяти последовательных дней с трёхнедельным интервалом между началами курсов. При хорошей переносимости лечение можно продолжать до прогрессирования заболевания.
• Последующие курсы: не повторять до тех пор, пока число нейтрофилов не составит не менее 1 × 10⁹/л, тромбоцитов — не менее 100 × 10⁹/л, а гемоглобина — не менее 9 г/дл (при необходимости после трансфузии).
• Снижение дозы: нейтропению можно купировать введением Г-КСФ или снижением дозы. При числе нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л в течение семи дней и более, тяжёлой нейтропении с лихорадкой или инфекцией либо задержке лечения из-за нейтропении следует снизить дозу на 0,25 мг/м² в сутки до 1,25 мг/м², а затем при необходимости до 1,0 мг/м². Аналогично снижать дозу, если число тромбоцитов падает ниже 25 × 10⁹/л. В исследованиях лечение прекращали, если при дозе 1,0 мг/м² требовалось дальнейшее снижение.

Инфузия: рак шейки матки с цисплатином

• Начальная доза: топотекан 0,75 мг/м² в сутки в виде 30-минутной инфузии в 1-й, 2-й и 3-й дни; цисплатин 50 мг/м² в 1-й день после введения топотекана. Схему повторяют каждые 21 день в течение шести курсов или до прогрессирования заболевания.
• Последующие курсы: не повторять до тех пор, пока число нейтрофилов не составит не менее 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитов — не менее 100 × 10⁹/л, а гемоглобина — не менее 9 г/дл (при необходимости после трансфузии).
• Снижение дозы: при указанных выше критериях нейтропении снизить дозу на 20 % до 0,60 мг/м² в сутки для последующих курсов, а затем при необходимости до 0,45 мг/м². Аналогично снижать дозу, если число тромбоцитов падает ниже 25 × 10⁹/л.
• Инфузионный препарат необходимо перед применением восстановить и развести (SmPC, раздел 6.6).

Капсулы: рецидивирующий мелкоклеточный рак лёгкого

• Начальная доза: 2,3 мг/м² площади поверхности тела в сутки в течение пяти последовательных дней с трёхнедельным интервалом между началами курсов. При хорошей переносимости лечение можно продолжать до прогрессирования заболевания. Капсулы проглатывают целиком, не разжёвывая, не измельчая и не разделяя, независимо от приёма пищи.
• Последующие курсы: те же критерии показателей крови, что и для инфузии при раке яичников и раке лёгкого (нейтрофилы не менее 1 × 10⁹/л, тромбоциты не менее 100 × 10⁹/л, гемоглобин не менее 9 г/дл).
• Снижение дозы: при указанных выше критериях нейтропении снизить дозу на 0,4 мг/м² в сутки до 1,9 мг/м², а затем при необходимости до 1,5 мг/м²; аналогично снижать дозу, если число тромбоцитов падает ниже 25 × 10⁹/л. В исследованиях лечение прекращали, если дозу требовалось снизить менее 1,5 мг/м². При диарее 3-й или 4-й степени снизить дозу на 0,4 мг/м² в сутки для последующих курсов; при диарее 2-й степени может потребоваться такой же подход.
• Диарея: важно проактивное лечение противодиарейными препаратами. В тяжёлых случаях могут потребоваться электролиты и жидкости перорально или внутривенно, а также прерывание приёма топотекана.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность, инфузионная монотерапия: не рекомендуется при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин (недостаточный опыт). При клиренсе креатинина 20–39 мл/мин ограниченные данные указывают на дозу 0,75 мг/м² в сутки в течение пяти последовательных дней.
• Почечная недостаточность, комбинация при раке шейки матки: лечение начинали, только если креатинин сыворотки был 1,5 мг/дл или ниже. Если он повышается выше 1,5 мг/дл, следует обратиться к информации о цисплатине по вопросу снижения дозы или продолжения цисплатина. Если цисплатин отменён, данных о продолжении одного топотекана при раке шейки матки слишком мало.
• Почечная недостаточность, капсулы: при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин — 1,9 мг/м² в сутки в течение пяти последовательных дней; в последующих циклах при хорошей переносимости дозу можно повысить до 2,3 мг/м². Ограниченные данные у корейских пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин позволяют предположить, что может потребоваться ещё более низкая доза. Данных при клиренсе менее 30 мл/мин слишком мало.
• Печёночная недостаточность: у небольшого числа пациентов с билирубином сыворотки 1,5–10 мг/дл, получавших 1,5 мг/м² в сутки, клиренс снижался, но данных слишком мало для рекомендации по дозе. Инфузия не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции печени вследствие цирроза. Капсулы специально не изучали при печёночной недостаточности.
• Пожилые пациенты: при применении капсул эффективность у пациентов старше 65 лет была сходной с эффективностью у более молодых взрослых, но диарея, связанная с препаратом, была чаще у пациентов старше 65 лет.
• Дети и подростки: имеющиеся данные описаны в SmPC, но рекомендацию по дозе дать нельзя.

Пропущенная доза

В SmPC нет правила на случай пропуска дозы капсул; решение принимает лечащий врач.

Показатели крови, сепсис и нейтропенический колит

• Гематологическая токсичность зависит от дозы, поэтому необходимо регулярно выполнять полный анализ крови, включая тромбоциты. Топотекан может вызывать тяжёлую миелосупрессию; сообщалось о сепсисе и смертях от сепсиса.
• Нейтропения может приводить к нейтропеническому колиту, с летальными исходами в клинических исследованиях. Его следует учитывать у пациента с лихорадкой, нейтропенией и соответствующей картиной боли в животе.
• Клинически значимая тромбоцитопения встречается часто, что важно при рассмотрении лечения пациентов с повышенным риском кровотечения из опухоли.
• Пациенты с плохим функциональным статусом (выше 1) реже отвечают на лечение, и у них чаще возникают такие осложнения, как лихорадка, инфекция и сепсис. Функциональный статус необходимо точно оценивать при проведении терапии, чтобы убедиться, что состояние пациента не ухудшилось до статуса 3.

Интерстициальное заболевание лёгких

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких, в части случаев с летальным исходом. Факторы риска: ранее перенесённое интерстициальное заболевание лёгких, лёгочный фиброз, рак лёгкого, облучение грудной клетки, применение пневмотоксичных препаратов и/или колониестимулирующих факторов. Следует наблюдать за появлением кашля, лихорадки, одышки или гипоксии и прекратить применение топотекана в случае подтверждения нового диагноза.

Функция почек и печени

Опыт применения при тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) или тяжёлом нарушении функции печени вследствие цирроза слишком мал, и топотекан этим пациентам не рекомендуется.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: в доклинических исследованиях топотекан вызывал эмбриофетальную летальность и пороки развития и может причинять вред плоду. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения. Если препарат применяют при беременности или пациентка забеременела, её необходимо предупредить о возможном риске для плода.
• Контрацепция: женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчины должны использовать эффективную контрацепцию и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Хотя неизвестно, проникает ли топотекан в грудное молоко, грудное вскармливание следует прекратить в начале лечения.
• Фертильность: у крыс влияния на мужскую или женскую фертильность не отмечено, но топотекан обладает генотоксичностью, поэтому влияние на фертильность, включая мужскую, исключить нельзя.

Натрий и этанол

Инфузионный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по существу не содержит натрия; доза натрия выше, если для разведения используют 0,9 % раствор натрия хлорида. Чернила на запечатывающей ленте капсулы содержат безводный этанол; см. листок-вкладыш.

Влияние на вождение

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами, если сохраняются утомляемость и астения.

• Порошок для инфузий (Hycamtin 1 мг и 4 мг): хранить флакон в наружной картонной упаковке для защиты от света. В SmPC ограничений по температуре не указано.
• Твёрдые капсулы (0,25 мг и 1 мг): хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, не замораживать, блистер хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света. Это требует соблюдения холодовой цепи при доставке и хранении.
• Другой концентрат топотекана для инфузий: концентрат для приготовления раствора для инфузий другого держателя регистрационного удостоверения хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C, не замораживая, флакон держат в наружной картонной упаковке для защиты от света. Необходимо проверять SmPC фактически поставляемого препарата.
• Хранение после восстановления и разведения описано в разделе Срок годности.

• Флаконы с порошком и твёрдые капсулы: 3 года.
• Восстановленные и разведённые растворы для инфузий: использовать немедленно после восстановления, поскольку препарат не содержит антибактериального консерванта. Если восстановление и разведение проводят в строго асептических условиях (например, в ламинарном боксе), инфузию необходимо завершить в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C после первого прокола флакона.
• Другой концентрат топотекана для инфузий: невскрытый флакон — 3 года; после первого вскрытия химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при 25 °C при обычном освещении и при 2–8 °C с защитой от света.

Только по рецепту (Rx). Топотекан должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Инфузию проводят в отделении, специализирующемся на цитотоксической химиотерапии, поэтому её поставляют в больницу или клинику, которая её вводит. Твёрдые капсулы пациент принимает сам, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту, с доставкой с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.