Tivozanib

O tivozanib é um inibidor oral altamente seletivo das tirosinas-cinases dos recetores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). A elevada seletividade pelos VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 — com atividade inibitória adicional sobre o c-KIT e o PDGFRβ — distingue-o dos TKI menos seletivos e reduz os efeitos fora do alvo.

Mecanismo de ação

O eixo mutação VHL–regulação positiva do HIF–transcrição de VEGF é a principal via que conduz o carcinoma de células renais. O tivozanib inibe a fosforilação dos VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3, bloqueando a angiogénese tumoral e a permeabilidade vascular mediadas pelo VEGF. Inibe também o c-KIT e o PDGFRβ, que contribuem para a sinalização do estroma tumoral.

Principais efeitos farmacodinâmicos:

• Inibe a angiogénese tumoral, o crescimento tumoral e a permeabilidade vascular em modelos pré-clínicos.
• Reduz o VEGFR2 solúvel sérico (sVEGFR2) de forma dependente da concentração — o sVEGFR2 serve de marcador farmacodinâmico da inibição do VEGFR em estudos clínicos.
• Causa frequentemente hipertensão (efeito de classe dos inibidores do VEGFR), que tem de ser controlada antes e durante a terapêutica.
• Associado a prolongamento do QT modesto, sem gravidade clínica, em estudos de segurança cardíaca.

Farmacocinética

• Tmáx: mediana de 10 horas (intervalo 3–24 horas) após administração oral.
• Volume de distribuição: Vd aparente (V/F) ~ 123 L.
• Ligação proteica: ≥ 99 % à albumina in vitro.
• Metabolismo: predominantemente pela CYP3A4; o tivozanib inalterado representa ~ 90 % do fármaco radioativo no soro após uma dose oral radiomarcada — indicando metabolismo de primeira passagem limitado.
• Semivida: ~ 111 horas (~ 4,5 dias) na informação aprovada; 4–5 dias nos dados de estudos clínicos.
• Depuração (clearance): CL/F aparente ~ 0,75 L/h.
• Excreção: predominantemente fecal — 79 % da dose recuperada nas fezes (26 % como fármaco inalterado), 12 % na urina (apenas como metabolitos).
• Estado estacionário: alcançado a concentrações cerca de 6–7 vezes a dose única, com administração repetida.

• TIVO-1 (CCR em primeira linha): sobrevivência sem progressão 11,9 vs. 9,4 meses (placebo); taxa de resposta global 33 % vs. 6 %.
• TIVO-3 (CCR refratário): SLP não inferior ao sorafenib (11,7 vs. 10,5 meses), com perfil de tolerabilidade mais favorável.

• Carcinoma de células renais avançado como terapêutica de primeira linha ou após progressão sob terapêuticas sistémicas prévias.

• Hipersensibilidade ao tivozanib ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipertensão não controlada.
• Gravidez e aleitamento.

Muito frequentes (> 10 %): hipertensão (até 84 %), fadiga, diarreia, náuseas, diminuição do apetite, vómitos, disfonia (rouquidão), dor abdominal, obstipação, exantema.

Frequentes (1–10 %): alterações da cor do cabelo, queda de cabelo, perda ponderal, cefaleia, mucosite, reação cutânea mão-pé, anemia, trombocitopenia, astenia.

Graves (menos frequentes):

• Crise hipertensiva (exige tratamento imediato).
• Eventos tromboembólicos arteriais (AVC, EM).
• Hemorragia.
• Proteinúria; síndrome nefrótica.
• Disfunção tiroideia.
• Hepatotoxicidade.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, claritromicina) — aumentam a exposição ao tivozanib; evitar ou utilizar com precaução.
• Indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína) — diminuem a exposição ao tivozanib; evitar.
• Sumo de toranja: evitar — aumenta os níveis do fármaco.

Dose padrão

1,34 mg por via oral uma vez por dia, durante 21 dias, seguidos de 7 dias de pausa (ciclo de 3 semanas com tratamento e 1 semana sem). Manter os ciclos até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pode ser tomado com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

Modificações posológicas

• Hipertensão de grau 2: otimizar a terapêutica anti-hipertensora; manter o tivozanib.
• Hipertensão de grau 3 ou superior: suspender até controlo a grau ≤ 1, depois retomar com 1,34 mg ou reduzir para 0,89 mg.
• Outras toxicidades: suspender ou reduzir para 0,89 mg por ciclo, em função da gravidade.

Monitorização da pressão arterial (essencial)

Avaliar a pressão arterial na linha basal e monitorizar regularmente durante o tratamento. Controlar a hipertensão de forma agressiva, incluindo com fármacos anti-hipertensores. Tratar as emergências hipertensivas de imediato.

Risco tromboembólico

Monitorizar para sinais e sintomas de eventos arteriais (AVC, EM, AIT). O risco é maior em doentes com doença arterial prévia.

Reação cutânea mão-pé

Manter a pele limpa e seca; hidratar com frequência; usar calçado confortável e arejado. Ponderar redução posológica em caso de gravidade.

Alterações do cabelo e da voz

A despigmentação do cabelo (esbranquiçamento) e a disfonia (rouquidão) são, regra geral, reversíveis após a interrupção; raramente exigem alterações terapêuticas.

Gravidez

O tivozanib é teratogénico. É necessária contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 mês após a última dose. O aleitamento está contraindicado.

Conservar a temperatura inferior a 30 °C, na embalagem de origem. Não retirar o exsicante do frasco. Manter fora do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica. Habitualmente prescrito em contexto oncológico no carcinoma de células renais avançado; exige monitorização regular da pressão arterial durante o tratamento.