Тивозаниб

Тивозаниб — высокоселективный пероральный ингибитор тирозинкиназ рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Высокая селективность к VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 — с дополнительной ингибиторной активностью в отношении c-KIT и PDGFRβ — отличает его от менее селективных TKI и снижает off-target эффекты.

Механизм действия

Ось мутации VHL — повышенной экспрессии HIF — транскрипции VEGF является основным путём, лежащим в основе почечно-клеточного рака. Тивозаниб ингибирует фосфорилирование VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, блокируя VEGF-опосредованный опухолевый ангиогенез и сосудистую проницаемость. Он также ингибирует c-KIT и PDGFRβ, способствующие стромальной сигнализации в опухоли.

Ключевые фармакодинамические эффекты:

• Ингибирует опухолевый ангиогенез, рост опухоли и сосудистую проницаемость в доклинических моделях.
• Снижает сывороточный растворимый VEGFR2 (sVEGFR2) концентрационно-зависимым образом — sVEGFR2 служит фармакодинамическим маркером ингибирования VEGFR в клинических исследованиях.
• Часто вызывает артериальную гипертензию (классовый эффект ингибиторов VEGFR), которую необходимо контролировать до и во время терапии.
• Ассоциирован с умеренным, клинически не серьёзным удлинением QT в исследованиях кардиобезопасности.

Фармакокинетика

• Tmax: медиана 10 часов (диапазон 3–24 часов) после перорального введения.
• Объём распределения: кажущийся Vd (V/F) ~ 123 л.
• Связывание с белками: ≥ 99 % связывается с альбумином in vitro.
• Метаболизм: преимущественно CYP3A4; неизменённый тивозаниб составляет ~ 90 % радиоактивного препарата в сыворотке после радиомеченой пероральной дозы — что указывает на ограниченный первый прохождение через печень.
• Период полувыведения: ~ 111 часов (~ 4,5 дня) согласно инструкции по применению; 4–5 дней по данным клинических исследований.
• Клиренс: кажущийся CL/F ~ 0,75 л/ч.
• Выведение: преимущественно с калом — 79 % дозы обнаруживается в кале (26 % в неизменённом виде), 12 % в моче (только в виде метаболитов).
• Равновесное состояние: достигается при концентрациях, примерно в 6–7 раз превышающих уровень после одной дозы, при повторных приёмах.

• TIVO-1 (ПКР первой линии): выживаемость без прогрессирования 11,9 против 9,4 месяцев (плацебо); общая частота ответа 33 % против 6 %.
• TIVO-3 (рефрактерный ПКР): не уступающий по ВБП сорафенибу (11,7 против 10,5 месяцев) с более благоприятным профилем переносимости.

• Распространённый почечно-клеточный рак в качестве терапии первой линии или после прогрессирования на предшествующих системных терапиях.

• Гиперчувствительность к тивозанибу или любому из вспомогательных веществ.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Беременность и грудное вскармливание.

Очень частые (> 10 %): артериальная гипертензия (до 84 %), утомляемость, диарея, тошнота, снижение аппетита, рвота, дисфония (охриплость голоса), боль в животе, запор, сыпь.

Частые (1–10 %): изменения цвета волос, выпадение волос, снижение массы тела, головная боль, мукозит, ладонно-подошвенный синдром, анемия, тромбоцитопения, астения.

Серьёзные (менее частые):

• Гипертонический криз (требует немедленного лечения).
• Артериальные тромбоэмболические события (инсульт, ИМ).
• Кровотечения.
• Протеинурия; нефротический синдром.
• Дисфункция щитовидной железы.
• Гепатотоксичность.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин) — увеличивают экспозицию тивозаниба; избегать или применять с осторожностью.
• Сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин) — снижают экспозицию тивозаниба; избегать.
• Грейпфрутовый сок: избегать — увеличивает уровень препарата.

Стандартная доза

1,34 мг перорально один раз в сутки в течение 21 дня с последующими 7 днями перерыва (цикл 3 недели приёма / 1 неделя перерыва). Циклы продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Можно принимать с пищей или без неё. Капсулы следует проглатывать целиком.

Коррекция дозы

• Гипертензия 2 степени: оптимизировать антигипертензивную терапию; продолжить тивозаниб.
• Гипертензия ≥ 3 степени: приостановить до контроля до ≤ 1 степени, затем возобновить в дозе 1,34 мг или снизить до 0,89 мг.
• Другие токсичности: приостановить или снизить дозу до 0,89 мг за цикл в зависимости от тяжести.

Контроль артериального давления (критически важно)

Оценить АД исходно и регулярно контролировать в ходе лечения. Активно контролировать гипертензию, в том числе антигипертензивными препаратами. Немедленно лечить гипертонические кризы.

Тромбоэмболический риск

Контролировать признаки и симптомы артериальных событий (инсульт, ИМ, ТИА). Риск выше у пациентов с предшествующим артериальным заболеванием.

Ладонно-подошвенный синдром

Кожу держать чистой и сухой; регулярно увлажнять; носить удобную, дышащую обувь. При тяжёлых проявлениях рассмотреть снижение дозы.

Изменения волос и голоса

Депигментация волос (поседение) и дисфония (охриплость) обычно обратимы после прекращения; редко требуют изменения терапии.

Беременность

Тивозаниб тератогенен. На время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы требуется эффективная контрацепция. Грудное вскармливание противопоказано.

Хранить при температуре ниже 30 °C в оригинальной упаковке. Не удалять осушитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту. Обычно назначается в условиях онкологической практики при распространённом почечно-клеточном раке; требует регулярного контроля артериального давления во время лечения.