Tivozanib

Tivozanib ist ein hochselektiver oraler Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinasen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Die hohe Selektivität für VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3 — mit zusätzlicher Aktivität gegen c-KIT und PDGFRβ — unterscheidet die Substanz von weniger selektiven TKI und verringert Off-Target-Effekte.

Wirkmechanismus

Der Signalweg VHL-Mutation → HIF-Hochregulation → VEGF-Transkription ist der wichtigste Antrieb des Nierenzellkarzinoms. Tivozanib hemmt die Phosphorylierung von VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3 und blockiert damit die VEGF-vermittelte Tumorangiogenese und Gefäßpermeabilität. Es hemmt zudem c-KIT und PDGFRβ, die an der Stroma-Signalgebung des Tumors beteiligt sind.

Wichtige pharmakodynamische Effekte:

• Hemmung der Tumorangiogenese, des Tumorwachstums und der Gefäßpermeabilität in präklinischen Modellen.
• Reduktion des löslichen VEGFR2 (sVEGFR2) konzentrationsabhängig im Serum — sVEGFR2 dient in klinischen Studien als pharmakodynamischer Marker der VEGFR-Hemmung.
• Häufige Hypertonie (Klasseneffekt der VEGFR-Inhibitoren), die vor und während der Therapie kontrolliert werden muss.
• Mit moderater, klinisch nicht schwerwiegender QT-Verlängerung in kardialen Sicherheitsstudien assoziiert.

Pharmakokinetik

• Tmax: median 10 Stunden (3–24 Stunden) nach oraler Anwendung.
• Verteilungsvolumen: scheinbares Vd (V/F) ~123 l.
• Plasmaproteinbindung: ≥ 99 % an Albumin in vitro.
• Metabolismus: überwiegend CYP3A4; unveränderter Wirkstoff macht nach einer radioaktiv markierten oralen Dosis ~90 % des radioaktiven Materials im Serum aus — Hinweis auf einen begrenzten First-Pass-Metabolismus.
• Halbwertszeit: ~111 Stunden (~4,5 Tage) laut Fachinformation; nach klinischen Studien 4–5 Tage.
• Clearance: scheinbare CL/F ~0,75 l/h.
• Ausscheidung: vorwiegend fäkal — 79 % der Dosis werden in den Fäzes wiedergefunden (26 % als unverändert), 12 % im Urin (ausschließlich als Metaboliten).
• Steady State: bei wiederholter Anwendung etwa das 6- bis 7-Fache der Einzeldosis-Konzentration erreicht.

• TIVO-1 (Erstlinien-RCC): progressionsfreies Überleben 11,9 vs. 9,4 Monate (Placebo); Gesamtansprechrate 33 % vs. 6 %.
• TIVO-3 (refraktäres RCC): nicht unterlegenes PFS gegenüber Sorafenib (11,7 vs. 10,5 Monate) bei günstigerem Verträglichkeitsprofil.

• Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom als Erstlinientherapie oder nach Progression unter vorangegangenen systemischen Therapien.

• Überempfindlichkeit gegen Tivozanib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Unkontrollierte Hypertonie.
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Sehr häufig (> 10 %): Hypertonie (bis zu 84 %), Fatigue, Diarrhö, Übelkeit, verminderter Appetit, Erbrechen, Dysphonie (Heiserkeit), Bauchschmerzen, Obstipation, Hautausschlag.

Häufig (1–10 %): Veränderungen der Haarfarbe, Haarausfall, Gewichtsverlust, Kopfschmerzen, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom, Anämie, Thrombozytopenie, Asthenie.

Schwerwiegend (seltener):

• Hypertensive Krise (sofortige Behandlung erforderlich).
• Arterielle thromboembolische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt).
• Blutungen.
• Proteinurie; nephrotisches Syndrom.
• Schilddrüsenfunktionsstörungen.
• Hepatotoxizität.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin) — erhöhen die Tivozanib-Exposition; vermeiden oder mit Vorsicht anwenden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin) — senken die Tivozanib-Exposition; vermeiden.
• Grapefruitsaft: vermeiden — erhöht die Wirkstoffspiegel.

Standarddosis

1,34 mg oral einmal täglich über 21 Tage, gefolgt von 7 Tagen Pause (3-Wochen-Anwendung / 1-Woche-Pause). Die Zyklen werden bis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Einnahme mit oder ohne Mahlzeit möglich. Kapseln unzerkaut schlucken.

Dosismodifikationen

• Hypertonie Grad 2: antihypertensive Therapie optimieren; Tivozanib fortsetzen.
• Hypertonie Grad 3+: pausieren, bis Kontrolle bis Grad ≤ 1 erreicht ist; anschließend mit 1,34 mg oder reduziert auf 0,89 mg fortsetzen.
• Andere Toxizitäten: je nach Schweregrad pausieren oder auf 0,89 mg pro Zyklus reduzieren.

Blutdrucküberwachung (entscheidend)

Den Blutdruck zu Beginn beurteilen und während der Behandlung regelmäßig kontrollieren. Hypertonie konsequent — auch mit antihypertensiven Arzneimitteln — einstellen. Hypertensive Notfälle sofort behandeln.

Thromboembolisches Risiko

Auf Anzeichen arterieller Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, TIA) achten. Höheres Risiko bei vorausgegangener arterieller Erkrankung.

Hand-Fuß-Syndrom

Haut sauber und trocken halten; häufig pflegen; bequemes, atmungsaktives Schuhwerk tragen. Bei schwerer Ausprägung Dosisreduktion erwägen.

Veränderungen von Haaren und Stimme

Haardepigmentierung (Weißfärbung) und Dysphonie (Heiserkeit) sind nach Absetzen meist reversibel; selten therapieändernd.

Schwangerschaft

Tivozanib ist teratogen. Während der Behandlung und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis ist eine zuverlässige Empfängnisverhütung erforderlich. Stillen ist kontraindiziert.

Unter 30 °C in der Originalverpackung lagern. Das Trockenmittel im Behältnis nicht entfernen. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig. Üblicherweise im onkologischen Setting beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom verschrieben; erfordert regelmäßige Blutdruckkontrollen während der Behandlung.