Tivozanib

Le tivozanib est un inhibiteur oral hautement sélectif des tyrosine kinases du récepteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Sa forte sélectivité pour VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3 — avec une activité inhibitrice additionnelle sur c-KIT et PDGFRβ — le distingue des ITK moins sélectifs et réduit les effets hors cible.

Mécanisme d’action

L’axe mutation VHL — surexpression HIF — transcription VEGF est la voie principale du carcinome rénal. Le tivozanib inhibe la phosphorylation de VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3, bloquant l’angiogenèse tumorale médiée par le VEGF et la perméabilité vasculaire. Il inhibe également c-KIT et PDGFRβ, qui contribuent à la signalisation stromale tumorale.

Effets pharmacodynamiques clés :

• Inhibe l’angiogenèse tumorale, la croissance et la perméabilité vasculaire dans les modèles précliniques.
• Réduit le VEGFR2 soluble sérique (sVEGFR2) de manière concentration-dépendante — le sVEGFR2 sert de marqueur pharmacodynamique d’inhibition du VEGFR en clinique.
• Provoque fréquemment de l’hypertension (effet de classe des inhibiteurs du VEGFR), à contrôler avant et pendant le traitement.
• Associé à un allongement du QT modéré et non cliniquement grave dans les études de sécurité cardiaque.

Pharmacocinétique

• Tmax : médiane 10 heures (intervalle 3 à 24 heures) après administration orale.
• Volume de distribution : Vd apparent (V/F) ~ 123 L.
• Liaison aux protéines : ≥ 99 % à l’albumine in vitro.
• Métabolisme : principalement CYP3A4 ; le tivozanib inchangé représente ~ 90 % du médicament radioactif dans le sérum après dose orale radiomarquée — indiquant un effet de premier passage limité.
• Demi-vie : ~ 111 heures (~ 4,5 jours) selon les informations de prescription ; 4 à 5 jours selon les données d’essais cliniques.
• Clairance : CL/F apparente ~ 0,75 L/h.
• Excrétion : principalement fécale — 79 % de la dose retrouvée dans les fèces (26 % sous forme inchangée), 12 % dans les urines (uniquement sous forme de métabolites).
• État d’équilibre : atteint à des concentrations environ 6 à 7 fois supérieures à la dose unique avec administrations répétées.

• TIVO-1 (RCC en première ligne) : survie sans progression 11,9 vs 9,4 mois (placebo) ; taux de réponse globale 33 % vs 6 %.
• TIVO-3 (RCC réfractaire) : SSP non inférieure au sorafénib (11,7 vs 10,5 mois) avec un profil de tolérance plus favorable.

• Carcinome rénal avancé en première ligne ou après progression sous thérapies systémiques antérieures.

• Hypersensibilité au tivozanib ou à un excipient.
• Hypertension non contrôlée.
• Grossesse et allaitement.

Très fréquents (> 10 %) : hypertension (jusqu’à 84 %), fatigue, diarrhée, nausées, diminution de l’appétit, vomissements, dysphonie (enrouement), douleurs abdominales, constipation, éruption.

Fréquents (1–10 %) : changements de couleur des cheveux, chute de cheveux, perte de poids, céphalées, mucite, syndrome main-pied, anémie, thrombopénie, asthénie.

Graves (moins fréquents) :

• Crise hypertensive (traitement immédiat requis).
• Événements thromboemboliques artériels (AVC, IDM).
• Hémorragie.
• Protéinurie ; syndrome néphrotique.
• Dysfonction thyroïdienne.
• Hépatotoxicité.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, clarithromycine) — augmentent l’exposition ; à éviter ou utiliser avec prudence.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, phénytoïne) — diminuent l’exposition ; à éviter.
• Jus de pamplemousse : à éviter — augmente les concentrations.

Dose standard

1,34 mg par voie orale une fois par jour pendant 21 jours, suivis de 7 jours d’arrêt (cycle 3 semaines/1 semaine d’arrêt). Poursuivre les cycles jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. À prendre avec ou sans aliments. Les capsules s’avalent entières.

Modifications de dose

• Hypertension de grade 2 : optimiser le traitement antihypertenseur ; poursuivre le tivozanib.
• Hypertension de grade 3+ : suspendre jusqu’au contrôle (grade ≤ 1), puis reprendre à 1,34 mg ou réduire à 0,89 mg.
• Autres toxicités : suspendre ou réduire à 0,89 mg par cycle selon la sévérité.

Surveillance de la pression artérielle (critique)

Évaluer la pression artérielle au départ et la surveiller régulièrement. Contrôler agressivement l’hypertension, y compris par antihypertenseurs. Traiter immédiatement les urgences hypertensives.

Risque thromboembolique

Surveiller les signes et symptômes d’événements artériels (AVC, IDM, AIT). Risque plus élevé en cas d’antécédent artériel.

Syndrome main-pied

Maintenir la peau propre et sèche ; hydrater fréquemment ; porter des chaussures confortables et respirantes. Envisager une réduction de dose si sévère.

Modifications des cheveux et de la voix

La dépigmentation des cheveux (blanchiment) et la dysphonie (enrouement) sont généralement réversibles à l’arrêt ; nécessitent rarement un changement de traitement.

Grossesse

Le tivozanib est tératogène. Contraception efficace pendant le traitement et au moins 1 mois après la dernière dose. Allaitement contre-indiqué.

À conserver en dessous de 30 °C dans l’emballage d’origine. Ne pas retirer le dessicant du flacon. Tenir hors de portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale. Typiquement prescrit en oncologie pour le carcinome rénal avancé ; nécessite une surveillance régulière de la pression artérielle pendant le traitement.