Tivozanib

Tivozanib is een hoogselectieve orale remmer van de tyrosinekinasen voor de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-receptoren. De hoge selectiviteit voor VEGFR-1, VEGFR-2 en VEGFR-3 — met aanvullende remmende werking op c-KIT en PDGFRβ — onderscheidt het van minder selectieve TKI’s en vermindert off-target-effecten.

Werkingsmechanisme

De as VHL-mutatie–HIF-upregulatie–VEGF-transcriptie is de belangrijkste route die niercelcarcinoom aandrijft. Tivozanib remt de fosforylering van VEGFR-1, VEGFR-2 en VEGFR-3 en blokkeert daarmee de door VEGF gemedieerde tumorangiogenese en vasculaire permeabiliteit. Het remt ook c-KIT en PDGFRβ, die bijdragen aan de signalering van het tumorstroma.

Belangrijke farmacodynamische effecten:

• Remt tumorangiogenese, tumorgroei en vasculaire permeabiliteit in preklinische modellen.
• Vermindert de serumconcentratie van oplosbare VEGFR2 (sVEGFR2) op een concentratie-afhankelijke wijze — sVEGFR2 dient in klinische onderzoeken als farmacodynamische marker van VEGFR-remming.
• Veroorzaakt vaak hypertensie (een klasse-effect van VEGFR-remmers), die vóór en tijdens de therapie onder controle moet worden gehouden.
• Geassocieerd met bescheiden, niet-klinisch ernstige QT-verlenging in cardiale veiligheidsonderzoeken.

Farmacokinetiek

• Tmax: mediaan 10 uur (bereik 3–24 uur) na orale toediening.
• Verdelingsvolume: schijnbaar Vd (V/F) ~123 L.
• Eiwitbinding: ≥99% gebonden aan albumine in vitro.
• Metabolisme: voornamelijk CYP3A4; onveranderd tivozanib is goed voor ~90% van het radioactieve geneesmiddel in serum na een radioactief gemerkte orale dosis — wat duidt op beperkt first-pass metabolisme.
• Halfwaardetijd: ~111 uur (~4,5 dagen) volgens de productinformatie; 4–5 dagen volgens gegevens uit klinische onderzoeken.
• Klaring: schijnbare CL/F ~0,75 L/u.
• Uitscheiding: voornamelijk via de feces — 79% van de dosis teruggevonden in de feces (26% als onveranderd geneesmiddel), 12% in de urine (uitsluitend als metabolieten).
• Steady state: bereikt bij concentraties die ongeveer 6–7 keer hoger zijn dan de eenmalige dosis bij herhaalde dosering.

• TIVO-1 (eerstelijns RCC): progressievrije overleving 11,9 versus 9,4 maanden (placebo); algeheel responspercentage 33% versus 6%.
• TIVO-3 (refractair RCC): niet-inferieure PFS ten opzichte van sorafenib (11,7 versus 10,5 maanden) met een gunstiger verdraagbaarheidsprofiel.

• Gevorderd niercelcarcinoom als eerstelijnsbehandeling of na progressie op eerdere systemische therapieën.

• Overgevoeligheid voor tivozanib of voor een van de hulpstoffen.
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Zwangerschap en borstvoeding.

Zeer vaak (>10%): hypertensie (tot 84%), vermoeidheid, diarree, misselijkheid, verminderde eetlust, braken, dysfonie (heesheid), buikpijn, constipatie, huiduitslag.

Vaak (1–10%): veranderingen in haarkleur, haaruitval, gewichtsverlies, hoofdpijn, mucositis, hand-voetsyndroom, anemie, trombocytopenie, asthenie.

Ernstig (minder vaak):

• Hypertensieve crisis (vereist onmiddellijke behandeling).
• Arteriële trombo-embolische voorvallen (beroerte, MI).
• Hemorragie.
• Proteïnurie; nefrotisch syndroom.
• Schildklierdisfunctie.
• Hepatotoxiciteit.

• Sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, claritromycine) — verhogen de tivozanib-blootstelling; vermijden of met voorzichtigheid gebruiken.
• Sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne) — verminderen de tivozanib-blootstelling; vermijden.
• Pompelmoessap: vermijden — verhoogt de geneesmiddelspiegels.

Standaarddosis

1,34 mg oraal eenmaal daags gedurende 21 dagen, gevolgd door 7 dagen pauze (cyclus van 3 weken op / 1 week af). Cycli voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Capsules dienen heel te worden doorgeslikt.

Dosisaanpassingen

• Graad 2 hypertensie: optimaliseer de antihypertensieve behandeling; ga door met tivozanib.
• Graad 3+ hypertensie: onderbreek totdat de hypertensie onder controle is op graad ≤1; hervat dan met 1,34 mg of verlaag tot 0,89 mg.
• Andere toxiciteiten: onderbreek of verlaag de dosis tot 0,89 mg per cyclus op basis van de ernst.

Controle van de bloeddruk (cruciaal)

Beoordeel de bloeddruk bij baseline en controleer regelmatig tijdens de behandeling. Behandel hypertensie agressief, ook met antihypertensiva. Behandel hypertensieve noodsituaties onmiddellijk.

Trombo-embolisch risico

Controleer op tekenen en symptomen van arteriële gebeurtenissen (beroerte, MI, TIA). Het risico is hoger bij patiënten met een voorgeschiedenis van arteriële ziekte.

Hand-voetsyndroom

Houd de huid schoon en droog; bevochtig vaak; draag comfortabel, ademend schoeisel. Overweeg dosisverlaging bij ernstige verschijnselen.

Veranderingen in haar en stem

Haardepigmentatie (verbleking) en dysfonie (heesheid) zijn meestal reversibel na staken; vereisen zelden aanpassing van de behandeling.

Zwangerschap

Tivozanib is teratogeen. Effectieve anticonceptie is vereist tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis. Borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Bewaren beneden 30 °C in de oorspronkelijke verpakking. Verwijder het droogmiddel niet uit de fles. Buiten het bereik van kinderen bewaren.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist. Doorgaans voorgeschreven in een oncologische setting voor gevorderd niercelcarcinoom; regelmatige bloeddrukcontrole tijdens de behandeling is vereist.