Tiwozanib

Tiwozanib jest wysoce selektywnym doustnym inhibitorem kinaz tyrozynowych receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Jego wysoka selektywność wobec VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3 — z dodatkową aktywnością hamującą wobec c-KIT i PDGFRβ — odróżnia go od mniej selektywnych TKI i zmniejsza efekty poza celem.

Mechanizm działania

Oś mutacji VHL–nadekspresji HIF–transkrypcji VEGF jest głównym szlakiem napędzającym raka nerkowokomórkowego. Tiwozanib hamuje fosforylację VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3, blokując angiogenezę nowotworową i przepuszczalność naczyniową zależne od VEGF. Hamuje również c-KIT i PDGFRβ, które przyczyniają się do sygnalizacji zrębu nowotworu.

Kluczowe efekty farmakodynamiczne:

• Hamuje angiogenezę nowotworową, wzrost guza i przepuszczalność naczyniową w modelach przedklinicznych.
• Zmniejsza poziom rozpuszczalnego VEGFR2 (sVEGFR2) w surowicy w sposób zależny od stężenia — sVEGFR2 służy jako marker farmakodynamiczny hamowania VEGFR w badaniach klinicznych.
• Często powoduje nadciśnienie (efekt klasy inhibitorów VEGFR), które musi być kontrolowane przed i podczas terapii.
• Związany z umiarkowanym, nieistotnym klinicznie wydłużeniem QT w badaniach bezpieczeństwa sercowego.

Farmakokinetyka

• Tmax: mediana 10 godzin (zakres 3–24 godziny) po podaniu doustnym.
• Objętość dystrybucji: pozorne Vd (V/F) ~123 L.
• Wiązanie z białkami: ≥99% związane z albuminą in vitro.
• Metabolizm: głównie CYP3A4; niezmieniony tiwozanib stanowi ~90% radioaktywnego leku w surowicy po radioznakowanej dawce doustnej — wskazując na ograniczony metabolizm pierwszego przejścia.
• Okres półtrwania: ~111 godzin (~4,5 dnia) zgodnie z informacjami o przepisywaniu; 4–5 dni zgodnie z danymi z badań klinicznych.
• Klirens: pozorny CL/F ~0,75 L/h.
• Wydalanie: głównie z kałem — 79% dawki odzyskane w kale (26% jako lek niezmieniony), 12% w moczu (tylko jako metabolity).
• Stan stacjonarny: osiągany przy stężeniach około 6–7 razy wyższych niż po pojedynczej dawce przy powtarzanym dawkowaniu.

• TIVO-1 (RCC pierwszej linii): przeżycie wolne od progresji 11,9 vs 9,4 miesiąca (placebo); wskaźnik ogólnej odpowiedzi 33% vs 6%.
• TIVO-3 (RCC oporny): nie gorsze PFS w porównaniu z sorafenibem (11,7 vs 10,5 miesiąca) z korzystniejszym profilem tolerancji.

• Zaawansowany rak nerkowokomórkowy u dorosłych: w pierwszej linii lub po jednym wcześniejszym leczeniu cytokinami u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami VEGFR ani mTOR.

• Nadwrażliwość na tiwozanib lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
• Ciąża i karmienie piersią.

Bardzo częste (>10%): nadciśnienie (do 84%), zmęczenie, biegunka, nudności, zmniejszony apetyt, wymioty, dysfonia (chrypka), ból brzucha, zaparcia, wysypka.

Częste (1–10%): zmiany koloru włosów, wypadanie włosów, utrata masy ciała, ból głowy, zapalenie błon śluzowych, zespół ręka–stopa, niedokrwistość, trombocytopenia, osłabienie.

Poważne (mniej częste):

• Przełom nadciśnieniowy (wymaga natychmiastowego leczenia).
• Tętnicze zdarzenia zatorowo-zakrzepowe (udar, MI).
• Krwotok.
• Białkomocz; zespół nerczycowy.
• Zaburzenia czynności tarczycy.
• Hepatotoksyczność.

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna) — zwiększają ekspozycję na tiwozanib; unikać lub stosować ostrożnie.
• Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina) — zmniejszają ekspozycję na tiwozanib; unikać.
• Sok grejpfrutowy: unikać — zwiększa poziomy leku.

Standardowa dawka

1,34 mg doustnie raz dziennie przez 21 dni, a następnie 7 dni przerwy (cykl 3 tygodnie podawania / 1 tydzień przerwy). Kontynuować cykle do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Można przyjmować z posiłkiem lub bez. Kapsułki należy połykać w całości.

Modyfikacje dawki

• Nadciśnienie stopnia 2: zoptymalizować leczenie hipotensyjne; kontynuować tiwozanib.
• Nadciśnienie stopnia 3+: wstrzymać do uzyskania kontroli do stopnia ≤1, następnie wznowić w dawce 1,34 mg lub zmniejszyć do 0,89 mg.
• Inne toksyczności: wstrzymać lub zmniejszyć dawkę do 0,89 mg na cykl w zależności od nasilenia.

Monitorowanie ciśnienia tętniczego (krytyczne)

Ocenić ciśnienie tętnicze na początku leczenia i monitorować regularnie podczas terapii. Agresywnie kontrolować nadciśnienie, w tym za pomocą leków hipotensyjnych. Natychmiast leczyć stany nagłe nadciśnienia.

Ryzyko zatorowo-zakrzepowe

Monitorować pod kątem objawów zdarzeń tętniczych (udar, MI, TIA). Ryzyko jest wyższe u pacjentów z wcześniejszą chorobą tętnic.

Zespół ręka–stopa

Utrzymywać skórę czystą i suchą; często nawilżać; nosić wygodne, przewiewne obuwie. Rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku ciężkiej postaci.

Zmiany włosów i głosu

Depigmentacja włosów (siwienie) i dysfonia (chrypka) są zwykle odwracalne po odstawieniu; rzadko wymagają zmiany leczenia.

Ciąża

Tiwozanib jest teratogenny. Skuteczna antykoncepcja jest wymagana podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce. Karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C w oryginalnym opakowaniu. Nie usuwać środka osuszającego z butelki. Przechowywać poza zasięgiem dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta. Zwykle przepisywany w warunkach onkologicznych do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego; wymaga regularnego monitorowania ciśnienia tętniczego podczas terapii.