Tivozanib

Tivozanib è un inibitore orale altamente selettivo delle tirosin-chinasi dei recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). La sua elevata selettività per VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3 — con attività inibitoria aggiuntiva su c-KIT e PDGFRβ — lo distingue dai TKI meno selettivi e riduce gli effetti off-target.

Meccanismo d’azione

L’asse mutazione VHL–upregolazione HIF–trascrizione di VEGF è la principale via che guida il carcinoma renale. Tivozanib inibisce la fosforilazione di VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3, bloccando l’angiogenesi tumorale mediata da VEGF e la permeabilità vascolare. Inibisce anche c-KIT e PDGFRβ, che contribuiscono alla segnalazione dello stroma tumorale.

Effetti farmacodinamici principali:

• Inibisce l’angiogenesi tumorale, la crescita del tumore e la permeabilità vascolare nei modelli preclinici.
• Riduce il VEGFR2 solubile sierico (sVEGFR2) in modo concentrazione-dipendente — il sVEGFR2 serve come marcatore farmacodinamico dell’inibizione di VEGFR negli studi clinici.
• Causa frequentemente ipertensione (effetto di classe degli inibitori del VEGFR), che deve essere controllata prima e durante la terapia.
• Associato a modesto prolungamento del QT, non clinicamente grave, negli studi di sicurezza cardiaca.

Farmacocinetica

• Tmax: mediana 10 ore (intervallo 3–24 ore) dopo somministrazione orale.
• Volume di distribuzione: Vd apparente (V/F) ~123 L.
• Legame proteico: ≥99% legato all’albumina in vitro.
• Metabolismo: principalmente CYP3A4; tivozanib immodificato rappresenta ~90% del farmaco radioattivo nel siero dopo dose orale radiomarcata — indicativo di limitato metabolismo di primo passaggio.
• Emivita: ~111 ore (~4,5 giorni) secondo informazioni di prescrizione; 4–5 giorni secondo dati di studi clinici.
• Clearance: CL/F apparente ~0,75 L/h.
• Escrezione: principalmente fecale — 79% della dose recuperato nelle feci (26% come farmaco immodificato), 12% nelle urine (solo come metaboliti).
• Stato stazionario: raggiunto a concentrazioni circa 6–7 volte il livello di dose singola con somministrazione ripetuta.

• TIVO-1 (RCC in prima linea): sopravvivenza libera da progressione 11,9 vs 9,4 mesi (placebo); tasso di risposta complessivo 33% vs 6%.
• TIVO-3 (RCC refrattario): PFS non inferiore a sorafenib (11,7 vs 10,5 mesi) con un profilo di tollerabilità più favorevole.

• Carcinoma renale avanzato come trattamento di prima linea, o dopo progressione su precedenti terapie sistemiche.

• Ipersensibilità a tivozanib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipertensione non controllata.
• Gravidanza e allattamento.

Molto comuni (>10%): ipertensione (fino all’84%), affaticamento, diarrea, nausea, riduzione dell’appetito, vomito, disfonia (raucedine), dolore addominale, stipsi, eruzione cutanea.

Comuni (1–10%): cambiamenti del colore dei capelli, caduta dei capelli, calo ponderale, mal di testa, mucosite, reazione cutanea mano-piede, anemia, trombocitopenia, astenia.

Gravi (meno comuni):

• Crisi ipertensiva (richiede trattamento immediato).
• Eventi tromboembolici arteriosi (ictus, IM).
• Emorragia.
• Proteinuria; sindrome nefrosica.
• Disfunzione tiroidea.
• Epatotossicità.

• Forti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, claritromicina) — aumentano l’esposizione a tivozanib; evitare o utilizzare con cautela.
• Forti induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina) — riducono l’esposizione a tivozanib; evitare.
• Succo di pompelmo: evitare — aumenta i livelli del farmaco.

Dose standard

1,34 mg per via orale una volta al giorno per 21 giorni, seguiti da 7 giorni di sospensione (ciclo 3 settimane on / 1 settimana off). Continuare i cicli fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. Può essere assunto con o senza cibo. Le capsule devono essere deglutite intere.

Modifiche di dose

• Ipertensione di Grado 2: ottimizzare la gestione antipertensiva; continuare tivozanib.
• Ipertensione di Grado 3+: sospendere fino al controllo a Grado ≤1, poi riprendere a 1,34 mg o ridurre a 0,89 mg.
• Altre tossicità: sospendere o ridurre la dose a 0,89 mg per ciclo in base alla gravità.

Monitoraggio della pressione arteriosa (critico)

Valutare la pressione arteriosa al basale e monitorare regolarmente durante il trattamento. Controllare aggressivamente l’ipertensione, anche con farmaci antipertensivi. Trattare immediatamente le emergenze ipertensive.

Rischio tromboembolico

Monitorare segni e sintomi di eventi arteriosi (ictus, IM, TIA). Il rischio è maggiore nei pazienti con preesistente malattia arteriosa.

Reazione cutanea mano-piede

Mantenere la pelle pulita e asciutta; idratare frequentemente; indossare calzature comode e traspiranti. Considerare riduzione di dose se grave.

Cambiamenti dei capelli e della voce

La depigmentazione dei capelli (incanutimento) e la disfonia (raucedine) sono di solito reversibili dopo la sospensione; raramente richiedono cambiamenti terapeutici.

Gravidanza

Tivozanib è teratogeno. È richiesta una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose. L’allattamento è controindicato.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C nella confezione originale. Non rimuovere l’essiccante dal flacone. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica. Tipicamente prescritto in ambito oncologico per il carcinoma renale avanzato; richiede monitoraggio regolare della pressione arteriosa durante il trattamento.