Тивозаніб

Tivozanib — високоселективний пероральний інгібітор тирозинкіназ рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGF). Висока селективність до VEGFR-1, VEGFR-2 та VEGFR-3 — з додатковою інгібіторною активністю проти c-KIT і PDGFRβ — відрізняє його від менш селективних TKI та знижує позацільові ефекти.

Механізм дії

Вісь мутації VHL — підвищеної регуляції HIF — транскрипції VEGF є основним шляхом, що зумовлює нирково-клітинний рак. Tivozanib інгібує фосфорилювання VEGFR-1, VEGFR-2 та VEGFR-3, блокуючи VEGF-опосередкований пухлинний ангіогенез і судинну проникність. Він також інгібує c-KIT і PDGFRβ, які сприяють пухлинній стромальній сигналізації.

Ключові фармакодинамічні ефекти:

• Інгібує пухлинний ангіогенез, ріст пухлини та судинну проникність у доклінічних моделях.
• Знижує сироватковий розчинний VEGFR2 (sVEGFR2) у концентраційно-залежний спосіб — sVEGFR2 слугує фармакодинамічним маркером інгібування VEGFR у клінічних дослідженнях.
• Часто спричиняє артеріальну гіпертензію (класовий ефект інгібіторів VEGFR), яку необхідно контролювати до та під час терапії.
• Асоціюється з помірним, клінічно несерйозним подовженням QT у дослідженнях серцевої безпеки.

Фармакокінетика

• Tmax: медіана 10 годин (діапазон 3–24 години) після перорального введення.
• Об’єм розподілу: уявний Vd (V/F) ~123 л.
• Зв’язування з білками: ≥ 99 % з альбуміном in vitro.
• Метаболізм: переважно CYP3A4; незмінений tivozanib становить ~90 % радіоактивного препарату в сироватці після радіомічної пероральної дози — що свідчить про обмежений метаболізм першого проходження.
• Період напіввиведення: ~111 годин (~4,5 дня) за інформацією про призначення; 4–5 днів за даними клінічних досліджень.
• Кліренс: уявний CL/F ~0,75 л/год.
• Виведення: переважно з калом — 79 % дози виявляється в калі (26 % у вигляді незміненого препарату), 12 % у сечі (лише як метаболіти).
• Рівноважний стан: досягається при концентраціях приблизно у 6–7 разів вищих за рівень одноразової дози при повторному дозуванні.

• TIVO-1 (перша лінія РКР): виживаність без прогресування 11,9 проти 9,4 місяців (плацебо); загальна частота відповіді 33 % проти 6 %.
• TIVO-3 (рефрактерний РКР): непогірша PFS порівняно з sorafenib (11,7 проти 10,5 місяців) зі сприятливішим профілем переносимості.

• Поширений нирково-клітинний рак як перша лінія терапії або після прогресування на попередніх системних терапіях.

• Гіперчутливість до tivozanib або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія.
• Вагітність і грудне вигодовування.

Дуже часті (> 10 %): артеріальна гіпертензія (до 84 %), втома, діарея, нудота, зниження апетиту, блювання, дисфонія (охриплість голосу), біль у животі, запор, висип.

Часті (1–10 %): зміни кольору волосся, випадіння волосся, втрата ваги, головний біль, мукозит, долонно-підошовний шкірний синдром, анемія, тромбоцитопенія, астенія.

Серйозні (рідше):

• Гіпертензивний криз (потребує негайного лікування).
• Артеріальні тромбоемболічні події (інсульт, інфаркт міокарда).
• Кровотеча.
• Протеїнурія; нефротичний синдром.
• Дисфункція щитоподібної залози.
• Гепатотоксичність.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ketoconazole, clarithromycin) — підвищують експозицію tivozanib; уникати або застосовувати з обережністю.
• Сильні індуктори CYP3A4 (наприклад, rifampin, phenytoin) — знижують експозицію tivozanib; уникати.
• Грейпфрутовий сік: уникати — підвищує рівні препарату.

Стандартна доза

1,34 мг перорально один раз на добу протягом 21 дня з наступною 7-денною перервою (цикл 3 тижні з лікуванням / 1 тиждень без). Продовжувати цикли до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Можна приймати з їжею або без неї. Капсули ковтати цілими.

Корекції дози

• Артеріальна гіпертензія ступеня 2: оптимізувати антигіпертензивну терапію; продовжувати tivozanib.
• Артеріальна гіпертензія ступеня 3+: призупинити до контролю до ступеня ≤ 1, потім відновити в дозі 1,34 мг або зменшити до 0,89 мг.
• Інші токсичності: призупинити або зменшити дозу до 0,89 мг за цикл залежно від тяжкості.

Контроль артеріального тиску (критично)

Оцінити артеріальний тиск на вихідному рівні та регулярно контролювати під час лікування. Агресивно контролювати артеріальну гіпертензію, у тому числі антигіпертензивними препаратами. Негайно лікувати гіпертензивні невідкладні стани.

Тромбоемболічний ризик

Контролювати ознаки та симптоми артеріальних подій (інсульт, інфаркт міокарда, ТІА). Ризик вищий у пацієнтів з попереднім артеріальним захворюванням.

Долонно-підошовний шкірний синдром

Тримати шкіру чистою та сухою; часто зволожувати; носити зручне взуття, що дихає. Розглянути зниження дози при тяжкій формі.

Зміни волосся та голосу

Депігментація волосся (посивіння) та дисфонія (охриплість) зазвичай оборотні після припинення; рідко потребують змін лікування.

Вагітність

Tivozanib тератогенний. Необхідна ефективна контрацепція під час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози. Грудне вигодовування протипоказано.

Зберігати при температурі нижче 30 °C в оригінальній упаковці. Не виймати осушувач із флакона. Тримати поза досяжністю дітей.

3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом. Зазвичай призначається в онкологічних установах при поширеному нирково-клітинному раку; під час лікування потрібен регулярний контроль артеріального тиску.