Tivozanib

El tivozanib es un inhibidor oral altamente selectivo de las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Su alta selectividad por VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 — con actividad inhibidora adicional sobre c-KIT y PDGFRβ — lo distingue de los TKI menos selectivos y reduce los efectos fuera de la diana.

Mecanismo de acción

El eje mutación de VHL–regulación al alza de HIF–transcripción de VEGF es la vía principal que impulsa el carcinoma de células renales. El tivozanib inhibe la fosforilación de VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, bloqueando la angiogénesis tumoral y la permeabilidad vascular mediadas por VEGF. También inhibe c-KIT y PDGFRβ, que contribuyen a la señalización del estroma tumoral.

Principales efectos farmacodinámicos:

• Inhibe la angiogénesis tumoral, el crecimiento tumoral y la permeabilidad vascular en modelos preclínicos.
• Reduce el VEGFR2 soluble en suero (sVEGFR2) de forma dependiente de la concentración — el sVEGFR2 sirve como marcador farmacodinámico de la inhibición de VEGFR en los estudios clínicos.
• Provoca con frecuencia hipertensión (efecto de clase de los inhibidores de VEGFR), que debe controlarse antes del tratamiento y durante el mismo.
• Asociado a una prolongación modesta, no clínicamente grave, del intervalo QT en estudios de seguridad cardíaca.

Farmacocinética

• Tmax: mediana de 10 horas (rango de 3 a 24 horas) tras la administración oral.
• Volumen de distribución: Vd aparente (V/F) ~ 123 L.
• Unión a proteínas: ≥ 99 % a la albúmina in vitro.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4; el tivozanib inalterado representa aproximadamente el 90 % del fármaco radiactivo en suero tras una dosis oral radiomarcada, lo que indica un metabolismo de primer paso limitado.
• Semivida: ~ 111 horas (~ 4,5 días) según la ficha técnica; de 4 a 5 días según los datos de los estudios clínicos.
• Aclaramiento: CL/F aparente ~ 0,75 L/h.
• Excreción: principalmente fecal — 79 % de la dosis recuperada en heces (26 % como fármaco inalterado), 12 % en orina (solo como metabolitos).
• Estado estacionario: alcanzado con concentraciones aproximadamente de 6 a 7 veces las de dosis única tras la administración repetida.

• TIVO-1 (CCR de primera línea): supervivencia libre de progresión 11,9 frente a 9,4 meses (placebo); tasa de respuesta global 33 % frente a 6 %.
• TIVO-3 (CCR refractario): SLP no inferior a sorafenib (11,7 frente a 10,5 meses) con un perfil de tolerabilidad más favorable.

• Carcinoma de células renales avanzado como tratamiento de primera línea, o tras progresión con tratamientos sistémicos previos.

• Hipersensibilidad al tivozanib o a cualquiera de los excipientes.
• Hipertensión no controlada.
• Embarazo y lactancia.

Muy frecuentes (> 10 %): hipertensión (hasta el 84 %), fatiga, diarrea, náuseas, disminución del apetito, vómitos, disfonía (ronquera), dolor abdominal, estreñimiento, erupción cutánea.

Frecuentes (1–10 %): cambios en el color del cabello, alopecia, pérdida de peso, cefalea, mucositis, reacción cutánea mano-pie, anemia, trombocitopenia, astenia.

Graves (menos frecuentes):

• Crisis hipertensiva (requiere tratamiento inmediato).
• Eventos tromboembólicos arteriales (ictus, infarto de miocardio).
• Hemorragia.
• Proteinuria; síndrome nefrótico.
• Disfunción tiroidea.
• Hepatotoxicidad.

• Inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, claritromicina) — aumentan la exposición al tivozanib; evitar o utilizar con precaución.
• Inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína) — disminuyen la exposición al tivozanib; evitar.
• Zumo de pomelo: evitar — aumenta las concentraciones del fármaco.

Posología estándar

1,34 mg por vía oral una vez al día durante 21 días, seguidos de 7 días de descanso (ciclo de 3 semanas con tratamiento / 1 semana de descanso). Continuar los ciclos hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Puede tomarse con o sin alimentos. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Modificaciones posológicas

• Hipertensión de grado 2: optimizar el tratamiento antihipertensivo; continuar el tivozanib.
• Hipertensión de grado 3 o superior: suspender hasta el control a grado ≤ 1, después reanudar a 1,34 mg o reducir a 0,89 mg.
• Otras toxicidades: suspender o reducir la dosis a 0,89 mg por ciclo según la gravedad.

Monitorización de la presión arterial (crítica)

Evaluar la presión arterial al inicio y monitorizarla regularmente durante el tratamiento. Controlar la hipertensión de forma intensiva, incluyendo el uso de antihipertensivos. Tratar inmediatamente las emergencias hipertensivas.

Riesgo tromboembólico

Vigilar los signos y síntomas de eventos arteriales (ictus, infarto de miocardio, AIT). El riesgo es mayor en pacientes con enfermedad arterial previa.

Reacción cutánea mano-pie

Mantener la piel limpia y seca; hidratar con frecuencia; usar calzado cómodo y transpirable. Considerar reducción de dosis si es grave.

Cambios en el cabello y la voz

La despigmentación del cabello (encanecimiento) y la disfonía (ronquera) suelen ser reversibles tras la interrupción y rara vez requieren cambios en el tratamiento.

Embarazo

El tivozanib es teratogénico. Se requiere anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis. La lactancia está contraindicada.

Conservar por debajo de 30 °C en el envase original. No retirar el desecante del frasco. Mantener fuera del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica. Habitualmente se prescribe en el ámbito oncológico para el carcinoma renal avanzado; requiere monitorización regular de la presión arterial durante el tratamiento.