Tisotumab vedotina

Tisotumab vedotina é um conjugado anticorpo-fármaco dirigido contra o fator tecidular (TF), uma proteína da superfície celular que está presente em níveis mais elevados numa variedade de tumores sólidos do que no tecido normal. O anticorpo transporta o agente citotóxico MMAE até às células que expressam TF, de modo que a toxina é libertada principalmente no interior da célula tumoral.

Mecanismo de ação

• Ligação ao alvo: o anticorpo liga-se ao TF nas células tumorais, e o complexo conjugado–TF é captado pela célula.
• Libertação da carga: no interior da célula, o ligante é cortado pelas proteases e a MMAE é libertada. A MMAE perturba a rede de microtúbulos das células em divisão, o que provoca paragem do ciclo celular e morte celular apoptótica.
• Outros efeitos demonstrados in vitro: citotoxicidade de bystander em relação às células vizinhas, citotoxicidade celular dependente de anticorpos, fagocitose celular dependente de anticorpos e morte celular imunogénica.
• Imunogenicidade: foram detetados anticorpos anti-fármaco em 5 % dos doentes nos estudos clínicos. Não se observou qualquer efeito na farmacocinética, na eficácia ou na segurança, mas os dados são limitados.
• Eletrofisiologia cardíaca: com 2 mg/kg a cada 3 semanas (153 doentes avaliados), não houve qualquer efeito clinicamente significativo no intervalo QTc.

Farmacocinética

• Exposição: após uma dose intravenosa, o conjugado atinge o pico perto do final da perfusão e a MMAE não conjugada atinge o pico cerca de dois a três dias depois. Os níveis máximos do conjugado aumentam proporcionalmente à dose, não há acumulação e o estado estacionário é atingido após um ciclo de tratamento.
• Distribuição: o volume de distribuição central é de cerca de 3,10 l. A MMAE liga-se às proteínas plasmáticas humanas em 68–82 % in vitro.
• Metabolismo: espera-se que o conjugado seja degradado em péptidos pequenos, aminoácidos, MMAE não conjugada e catabolitos relacionados com a MMAE. A MMAE libertada é metabolizada principalmente pelo CYP3A4 in vitro, embora pareça que apenas uma pequena fração seja metabolizada in vivo.
• Eliminação: a semivida terminal mediana é de cerca de 4,04 dias para o conjugado e de cerca de 2,56 dias para a MMAE. A depuração linear do conjugado é de cerca de 1,42 l/dia, e cerca de 60 % de uma dose de 2 mg/kg é eliminada por depuração linear; a depuração da MMAE é de cerca de 42,8 l/dia. A eliminação da MMAE parece ser limitada pela sua taxa de libertação a partir do conjugado. A excreção não foi totalmente caracterizada; após uma dose de outro conjugado que contém MMAE, 17 % da MMAE foram recuperados nas fezes e 6 % na urina ao longo de uma semana, na maior parte inalterada.
• Populações especiais: a idade (21 a 81 anos) e o sexo não têm efeito clinicamente significativo. O compromisso renal ligeiro ou moderado não originou diferenças clinicamente significativas na exposição; o efeito do compromisso renal grave ou da doença renal terminal é desconhecido. Prevê-se que a exposição aumente no compromisso hepático ligeiro, e o produto não foi estudado no compromisso hepático moderado ou grave.

• Cancro do colo do útero: em monoterapia para o tratamento de doentes adultas com cancro do colo do útero recorrente ou metastático com progressão da doença durante ou após terapêutica sistémica.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (L-histidina, cloridrato de L-histidina mono-hidratado, sacarose, D-manitol).

As frequências provêm de 425 doentes que receberam pelo menos uma dose de 2 mg/kg durante uma mediana de 3,7 meses. As reações mais frequentes (25 % ou mais) foram neuropatia periférica (39 %), náuseas (37 %), epistaxe (33 %), conjuntivite (32 %), alopecia (31 %), anemia (27 %) e diarreia (25 %). As reações de intensidade grave (grau 3 ou superior) ocorreram em 56 % dos doentes; as mais frequentes foram anemia (10 %), neuropatia periférica (6 %), fadiga (5 %), dor abdominal (3 %) e neutropenia (3 %). As reações graves ocorreram em 37 % e as reações fatais em 2 %. As reações levaram à descontinuação permanente em 15 % dos doentes (principalmente neuropatia periférica 7 %, conjuntivite 2 % e queratite 2 %), à interrupção da dose em 37 % e à redução da dose em 25 %.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, diminuição do apetite, neuropatia periférica, conjuntivite, olho seco, queratite, epistaxe, náuseas, diarreia, obstipação, dor abdominal, vómitos, alopecia, erupção cutânea, prurido, fadiga, pirexia, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia; irritação ocular, blefarite, queratite punctata, queratite ulcerativa, prurido ocular, hiperemia ocular, úlcera da conjuntiva, entrópion, hiperemia da conjuntiva, episclerite, meibomite; eritema multiforme, dermatite bolhosa, síndrome de Stevens-Johnson.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril; outras reações da superfície ocular, incluindo erosão da córnea, cicatrização da conjuntiva, simbléfaro, opacidade, cicatrização ou adelgaçamento da córnea, triquíase, madarose, edema palpebral e conjuntivite não infeciosa.

No RCM, a neuropatia periférica engloba neuropatia sensitiva, motora e sensitivo-motora, parestesia, fraqueza muscular, nevralgia e sensação de queimadura. As reações graves importantes são a lesão da superfície ocular, a neuropatia periférica (incluindo acontecimentos de grau 3) e as reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson fatal ou com risco de vida.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com tisotumab vedotina; os pontos abaixo provêm de estudos com outro conjugado que contém MMAE.

• Inibidores fortes do CYP3A4: o cetoconazol aumentou a exposição à MMAE sem alterar a exposição ao conjugado, sendo provável um efeito semelhante com tisotumab vedotina. Utilizar com precaução e monitorizar de perto as reações adversas com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, boceprevir, claritromicina, cobicistato, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol).
• Indutores fortes do CYP3A4: a rifampicina diminuiu a exposição à MMAE sem alterar a exposição ao conjugado, sendo provável um efeito semelhante com tisotumab vedotina.
• Substratos do CYP3A4: um substrato sensível do CYP3A4 não foi afetado por outro conjugado que contém MMAE, e não se prevê que tisotumab vedotina altere a exposição a medicamentos metabolizados pelo CYP3A4.
• Transportadores: in vitro, a MMAE é um substrato da glicoproteína P, mas não um inibidor da mesma.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena. Antes da primeira perfusão, e conforme clinicamente indicado, um profissional de saúde ocular deve efetuar um exame oftalmológico que inclua acuidade visual e exame com lâmpada de fenda. A dose é administrada em perfusão intravenosa durante 30 minutos; não pode ser administrada em injeção intravenosa rápida ou em bólus. A reconstituição e a diluição estão descritas na secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

2 mg/kg (até um máximo de 200 mg para doentes com peso igual ou superior a 100 kg) a cada 3 semanas, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Reduções da dose

• Dose inicial: 2 mg/kg (máximo 200 mg).
• Primeira redução: 1,3 mg/kg (máximo 130 mg).
• Segunda redução: 0,9 mg/kg (máximo 90 mg).
• O tratamento é interrompido definitivamente nos doentes que não toleram 0,9 mg/kg.

Modificações da dose para reações adversas

Os graus seguem os NCI-CTCAE versão 5.0. Os doentes com sintomas oculares novos ou em agravamento devem ser encaminhados o mais rapidamente possível para um profissional de saúde ocular.

• Queratite: grau 1, suspender até estabilidade clínica e retomar com a mesma dose. Grau 2, primeira ou segunda ocorrência, suspender até ao grau 1 ou inferior e retomar com o nível de dose inferior seguinte; na segunda ocorrência, interromper definitivamente se não melhorar para o grau 1 ou inferior. Grau 2, terceira ocorrência, interromper definitivamente. Grau 3 ou 4, interromper definitivamente.
• Ulceração da conjuntiva: grau 1 ou 2, suspender até estabilidade clínica e retomar com o nível de dose inferior seguinte (numa segunda ocorrência ou posterior, interromper definitivamente se não houver estabilização ou melhoria). Grau 3 ou 4, interromper definitivamente.
• Cicatrização da conjuntiva ou da córnea ou simbléfaro: qualquer grau, interromper definitivamente.
• Conjuntivite e outras reações oculares: grau 1, suspender até estabilidade clínica e retomar com a mesma dose. Grau 2, primeira ocorrência, suspender até ao grau 1 ou inferior e retomar com a mesma dose; segunda ocorrência, suspender até ao grau 1 ou inferior e retomar com o nível de dose inferior seguinte, interrompendo definitivamente se não melhorar; terceira ocorrência, interromper definitivamente. Grau 3 ou 4, interromper definitivamente.
• Neuropatia periférica: grau 2 ou 3 (nova, ou agravamento de uma situação existente), suspender até ao grau 1 ou inferior e retomar com o nível de dose inferior seguinte. Grau 4, interromper definitivamente.
• Reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson: se suspeitadas em qualquer grau, suspender de imediato e consultar um especialista para confirmar o diagnóstico. Se for confirmado o grau 3 ou 4, interromper definitivamente.

Cuidados oculares

Para reduzir o risco de reações oculares, os doentes devem seguir estas medidas:

• Exame em cada perfusão: antes de cada perfusão, o profissional de saúde que trata o doente inspeciona os olhos, incluindo o movimento ocular normal, e pergunta por quaisquer sinais ou sintomas oculares; qualquer sinal ou sintoma deste tipo conduz ao encaminhamento para um profissional de saúde ocular.
• Colírio de corticosteroide (sem conservantes; por exemplo, dexametasona a 0,1 % três vezes por dia, ou o equivalente conforme prescrito): uma gota em cada olho três vezes por dia, começando 1 dia antes de cada perfusão e continuando conforme prescrito durante 3 dias após cada perfusão.
• Colírio vasoconstritor ocular (sem conservantes; por exemplo, tartarato de brimonidina a 0,2 %, 3 gotas por olho, ou o equivalente conforme prescrito): administrado em cada olho imediatamente antes de cada perfusão.
• Compressas frias: após os colírios, aplicam-se almofadas oculares refrigerantes antes do início da perfusão, que são utilizadas durante a perfusão e durante 30 minutos depois.
• Colírio lubrificante (sem conservantes): utilizado várias vezes por dia durante todo o tratamento e durante 30 dias após a última dose.
• Lentes de contacto: evitar usá-las durante todo o tratamento, a menos que o profissional de saúde ocular aconselhe o contrário.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose a partir dos 65 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina superior a 60 até 90 ml/min) ou moderado (30–60 ml/min). Não foi estudado no compromisso grave (15 a menos de 30 ml/min) nem na doença renal terminal (menos de 15 ml/min).
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total superior a 1 até 1,5 vezes o limite superior do normal com qualquer AST, ou bilirrubina até ao limite superior com AST acima deste, segundo os critérios do NCI), mas prevê-se que a exposição aumente, pelo que se aconselha precaução. Não foi estudado no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose omitida

Se uma dose planeada for omitida, deve ser administrada o mais rapidamente possível e o calendário ajustado para manter o intervalo adequado entre as doses.

Reações adversas oculares

As mais frequentes são conjuntivite, olho seco, queratite e blefarite. É necessário um exame ocular completo (acuidade visual e lâmpada de fenda) antes da primeira perfusão e conforme clinicamente indicado, e os olhos são inspecionados antes de cada perfusão. Os doentes devem comunicar prontamente quaisquer sinais ou sintomas oculares novos ou em agravamento. Tivdak é suspenso, reduzido ou interrompido consoante a gravidade, e devem ser seguidas as medidas de cuidados oculares acima referidas.

Neuropatia periférica

Ocorre neuropatia periférica, incluindo acontecimentos de grau 3. Monitorizar o aparecimento de parestesia, formigueiro ou sensação de queimadura, dor neuropática, fraqueza muscular e disestesia. A neuropatia nova ou em agravamento pode exigir a interrupção da dose, a redução ou a descontinuação permanente.

Reações cutâneas graves

Podem ocorrer reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson fatal ou com risco de vida. Estar atento a lesões em alvo, agravamento das reações cutâneas, formação de bolhas ou descamação da pele, feridas dolorosas na boca, no nariz, na garganta ou na zona genital, febre ou sintomas semelhantes aos da gripe e gânglios linfáticos inchados. Se ocorrerem, suspender Tivdak de imediato até ser conhecida a causa, procurar precocemente aconselhamento especializado e interromper definitivamente nas reações confirmadas de grau 3 ou 4.

Toxicidade embriofetal

Tisotumab vedotina pode causar lesões fetais, incluindo toxicidade embriofetal e malformações estruturais. O estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar deve ser verificado antes de iniciar o tratamento.

Doentes excluídos dos estudos clínicos

Os estudos excluíram doentes com doença ativa da superfície ocular clinicamente significativa, qualquer conjuntivite cicatricial anterior ou síndrome de Stevens-Johnson ocular, neuropatia periférica de grau 2 ou superior, problemas ou riscos hemorrágicos clinicamente significativos, ou riscos cardiovasculares. Nestes doentes, utilizá-lo com precaução após ponderar individualmente o benefício e o risco.

Rastreabilidade

Por se tratar de um medicamento biológico, o nome e o número do lote de cada dose administrada devem ser claramente registados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 2 meses após a sua interrupção. Os homens com parceiras com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento.
• Amamentação: desconhece-se se tisotumab vedotina passa para o leite humano, e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 3 semanas após a última dose.
• Fertilidade: os estudos em animais sugerem que pode afetar a fertilidade masculina e feminina.

Efeitos sobre a condução

Tisotumab vedotina tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido às possíveis reações oculares e à neuropatia periférica, os doentes devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas até terem a certeza de que Tivdak não os afeta de forma adversa.

Conservar os frascos para injetáveis num frigorífico a 2–8 °C e não congelar. Como Tivdak é um produto refrigerado, deve ser transportado e mantido numa cadeia de frio até ser preparado. O frasco para injetáveis é um frasco de vidro do tipo I de 10 ml, um frasco para injetáveis por embalagem. A conservação após reconstituição e diluição está descrita em «Prazo de validade».

• Frasco para injetáveis não aberto: 5 anos.
• Solução reconstituída no frasco para injetáveis: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante até 24 horas a 2–8 °C ou até 8 horas a 9–25 °C.
• Solução diluída no saco de perfusão, incluindo o tempo de perfusão, a 2–8 °C: até 18 horas em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9 %), até 24 horas em solução injetável de glucose 50 mg/ml (5 %) e até 12 horas em solução injetável de lactato de Ringer.
• Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de reconstituição ou diluição exclua o risco de contaminação, as soluções devem ser utilizadas imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de utilização são da responsabilidade do utilizador.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena, e a perfusão é administrada no hospital juntamente com o programa de cuidados oculares acima descrito. Por conseguinte, Tivdak é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.